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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

【レビュー】SIRS(全身性炎症反応症候群)と免疫系~敗血症再定義によりSIRSは消えるのか?~

2011年10月18日投稿
2012年11月17日改訂
2016年3月8日改訂

Summary
・SIRSは炎症性サイトカインなどのメディエーターの過剰状態を反映しており,体温,脈拍,呼吸数,白血球数から規定され,その病態は感染症,外傷,手術,急性膵炎,広範囲熱傷,心機能低下,虚血再灌流障害,Bacterial Translocation(BT)などが挙げられる.
・SIRSは多臓器不全MOF/MODSの原因となる.
・2016年2月の敗血症の定義改訂に伴いSIRS基準はなくなったが,新基準の方がより敗血症診断精度が優れているかについては明らかではない.
・SIRSと相反する免疫抑制病態CARSも敗血症の重症化に寄与しており,二次感染の原因となる.
■SIRSの概念は敗血症とともに広まったが,Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012ではその姿は消え,2016年2月の敗血症の定義改訂でもSIRSは完全に姿を消した.ではSIRSははたしてその役目を終えたのか?について.

1.SIRS基準とは?

■SIRS(Systemic Inflammatory Rseponse Syndrome:全身性炎症反応症候群)は以下の4項目のうち2項目以上該当すれば診断される[1]
(1) 体温 >38℃ or <36℃
(2) 脈拍 >90 回/分
(3) 呼吸数 >20 回/分 or PaCO2<32mmHg
(4) 白血球数 >12000/mm^3 or <4000/mm^3 or 桿状好中球 > 10%

■SIRSの病態は,以下のように3段階で進行し,本来は有益であるはずの炎症反応が過剰となった状態である.sepsisは感染症によって生じたSIRSとされる[2]
Stage I
侵襲に対して,局所でサイトカインが産生され,炎症反応を惹起し,創治癒と網状内皮系の活性化を促す.
Stage II
局所で産生されたサイトカインは,循環内へ放出され,これによってgrowth factor が刺激され,マクロファージと血小板が産生される.この急性期の反応は,炎症を惹起する因子と内因性の拮抗因子によってコントロールされ,恒常性が維持されている.
Stage III
炎症反応のコントロールが破綻し,炎症が局所に留まらず全身へ波及した場合,サイトカインは生体の保護因子ではなく,むしろ破壊因子として働き,多数のカスケードと網状内皮系が活性化され,循環動態が破綻するため,臓器不全が生じる.

■SIRSをきたす病態は感染症,外傷,手術,急性膵炎,広範囲熱傷,心機能低下,虚血再灌流障害, Bacterial Translocation(BT)などが挙げられる.そのシンプルな診断基準ゆえに特異度は低いが感度が非常に高く,sepsisにおいては早期診断治療が可能となるメリットがある.
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■炎症性サイトカインは,主要臓器局所の濃度上昇(血中の1000-10000倍)による近傍作用(パラクライン作用)に加え,この極度に高められたサイトカインが血管内に流入することにより血中濃度上昇をきたし,遠隔臓器作用(エンドクライン作用)を示す.これによりSIRSが多臓器不全を導く.

■SIRSが発表された後,これに対しさまざまな異論が述べられた.Vincent[3]は,SIRS基準では,①感度が高過ぎ,ICU患者の2/3がSIRSに該当し,また特異性にも欠け,患者がSIRSであると呼ぶことは“critically ill”患者であるというのに近く,患者群が不均一となり,炎症反応のモデュレーション治療などの有効性が隠蔽されてしまう,②SIRSは病態生理の理解に役立たない,③病態の変化を反映しない,等の問題点を挙げ,最後に,④SIRSには意味がなく,役立たないばかりかしばしば背後に潜む感染源を探ろうという意欲を削ぐ結果に繋がることが懸念されると結論づけている.

■このVincent意見に対し,Dellinger,Boneは,本来SIRSは,臨床的に感染病巣が明らかでない場合でも,全身性の炎症反応を呈する患者をもれなく包含する目的を達成するものであり,この観点では,SIRS基準は全身性炎症反応の最低限レベル(閾値レベル)を捉えており妥当であると反論している[4].また、本来,感染,熱傷,膵炎,外傷といった患者の臨床像を全く考慮せずにSIRSの判定を行うべきものではなく,一方,判定では簡単かつ客観的な生理学的指標を用いるため,多施設研究に適している点もあらためて指摘している.そもそもACCP/SCCM合同カンファレンスの論文[1,5]にもその有効性を示すデータのほか,その限界も併記されており,改善の余地を残すものであることも明言されている.

■SIRSにおける体温上昇は,脳血液関門(BBB)がない視床下部に炎症性メディエータ受容体が発現しており,SIRS状態では誘導型シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の転写段階からの産生亢進によるプロスタグランディンE2(PGE2)の産生により発熱反応が誘導される[6].一方,敗血症初期には種々の血管拡張性物質が産生され,血管が強く拡張される.これに対して意識下では交感神経緊張により血漿カテコラミン濃度が上昇し,体血管抵抗をを保つことで血圧を維持しようとするが,このような代償機構を保ちにくい高齢者などでは,拡張した末梢血管より熱放散が高まり,体温が低下する.敗血症での低体温が死亡リスクを高めることは既に報告があり[7-10],高体温よりも死亡率は高い.

■敗血症では頻脈が惹起されるが,これは①内因性カテコラミン,②心房筋でのオータコイド産生(プロスタグランディンやヒスタミン),③相対的循環血液量低下による反射性頻脈,④アドレナリン作動性β2受容体の増加,の主に4つの要因が関与する[11].とりわけ敗血症性ショックにおいては,心拍数上昇が予後悪化と関連することが報告されている[12-17]

■SIRSや敗血症初期では呼吸数が増加するが,これは①乳酸アシドーシスに対する呼吸代償,②組織酸素需要量増大に伴う低酸素応答,③交感神経緊張,の3つの要因が関与しており,最も早くに現れる異常である.SIRS基準からqSOFAに変わってもなお呼吸数はスクリーニングツールに入っており,早期認知の重要な指標であり続けている.

■SIRSにおいては転写因子NF-κBによってG-CSFやM-CSFの産生が転写段階より調節されることで白血球数が上昇する.また,sepsis病態の骨髄細胞ではToll-like受容体(TLR)の細胞内シグナルとしてInterferon Regulatory Factor(IRF)が活性化し,感染症における白血球系細胞の分化を多様化している[18,19].これらの骨髄産生系の加速に比較して,末梢での白血球浸潤が強い場合,末梢血採血の白血球は見かけ上減少する.このような場合においても,末梢血に幼弱球が検出できる.

■Asayamaらの報告[20]によると,救急車で来院する全患者を診療する慶應義塾大学附属病院ERでの検討では,傷病ごとのSIRS発症率は,感染症73%,肝胆膵疾患44%,呼吸器疾患42%,代謝性疾患31%,消化管疾患22%,循環器疾患20%であり,細菌感染症がSIRSを発症しやすいことが分かる.来院時に15%の患者が,病院滞在期間中のいずれかの時点で18%がそれぞれSIRS基準を満たしている.また,SIRS患者と非SIRS患者の比較では,入院率は56.0%vs15.4%,死亡率は12.3%vs1.4%でいずれもSIRS患者が有意に高かった.SIRS該当項目数で見ても,入院率,死亡率は項目数が増えるごとに有意に増加した.この傾向は海外の報告[21]でも同様である.

2.敗血症の新定義によりSIRSは消えるのか?

■Intensivist誌の2014年7月号の特集「Severe Sepsis & Septic Shock」は志馬先生の「さよならSIRS」から始まる.確かにSIRSは前述の通り感度が高く特異度が低いがゆえの問題点をはらんでいる.ANZICSからの大規模観察研究[22]ではSIRS基準では重症敗血症の8人に1人を見逃すとしている(感度87.9%).しかし,この精度ははたしてそれほどよくないと言えるだろうか?感染+SIRS+臓器障害で9割近くの感度はむしろ優れたスクリーニングツールとも言えないこともない.後ろ向きにデータベースを見れば当然ながらSIRS基準からの漏れは見つかるし,それをもって不完全と言うのはたやすいが,実臨床では完璧なスクリーニングツールなど存在しない.また,後ろ向きで見ているとはいえ,敗血症には絶対基準が存在しない以上,この数字はいかようにも変わる.

■となれば,2016年2月の敗血症の新しい診断基準[23]もまた,正確に敗血症という病態を診断する完璧なものではない.そしてその検証研究は後ろ向きのデータベースを28日死亡とICU在室日数をアウトカムとした精度(AUROC)で評価しており[24],このアウトカムでもともと広いスクリーニングツールを想定しているSIRSより優れているとするのは違和感がある.SIRS+臓器障害のくくりと新定義がはたしてどちらがより病態を的確にとらえているのかは今後の検証しだいとなるだろう.

■もっとも,qSOFAはSIRS基準よりもよりさらに簡便かつシンプルになっており,特にSIRSにはあった白血球の項目がなくなったことで採血が不要になるため,ベッドサイドで完結できるスクリーニングツールとなる.

■SIRSからの脱却は,敗血症の診断・治療において炎症を重視しすぎてきたという事情がある.しかしながら,敗血症という病態において炎症が働くことは動かざる事実であり,同時に,免疫抑制状態のCARS,さらにはSIRSとCARSの混合病態であるMARSも既に提唱されており,敗血症病態の解明を目的として,概念としてのSIRSは今後も残っていくと思われる.

3.免疫系におけるSIRSとCARS

■SIRSはCARS(compensatory anti-inflammatory response syndrome:代償性抗炎症反応症候群)とセットで理解する必要がある.通常は炎症が高まっている状態で更なる感染症が生じることは考えにくい.しかし,敗血症ではその臨床経過中に更なる感染症を発症して重症化する病態が知られている[25,26].これは,炎症性サイトカインの産生により惹起された炎症反応を沈静化しようとして引き起こされる抗炎症性サイトカインの過剰産生により発症する免疫抑制が深く関わっていることが知られており,immunoparalysisと呼称されている[27,28].これは熱傷,膵炎等でも同様である.

■Immunoparalysisの発症は,免疫細胞のアポトーシスの増加,アネルギーやHLA-DRを発現している単球の割合の減少などで診断される.Immunoparalysisの発症にはさまざまな因子が関与しているが,抗炎症性サイトカインの過剰産生も重要な因子である[27].CARSは1996年にRoger Boneにより提唱された血清学的病態概念であり[29],CARSは炎症性サイトカイン産生の高まるSIRSに拮抗する病態として,自己免疫抑制状態と考えられている.

■抗炎症性サイトカインの代表的なものとしては,TGF-β(transforming growth factor-β) super family,IL-4,IL-6,IL-10,IL-11,IL-13やα-MSH(α-melanocyte stimulating hormone)などがある.抗炎症性サイトカインが活性化されるCARSの病態では,①皮膚アレルギー所見の出現,②単球やリンパ球の活性低下,③炎症性サイトカインの産生抑制,④TGF-βを介した組織線維化や組織増殖などが特徴となる.

■CARSで主に取り上げられるIL-10はSIRSの転写因子の主体であるNF-κBやAP-1,そしてカテコラミンによるcAMP response elementに依存して,転写が高まる.このため,炎症性サイトカインと同様の機序として,早い時期よりTh1細胞,B細胞,マクロファージや樹状細胞などでIL-10産生が上昇する.一方,このIL-10が作用するIL-10受容体は,血管内皮細胞,Ⅱ型肺胞上皮細胞,心房筋障害などの主要臓器細胞にはほとんど検出できない.IL-10受容体の発現は白血球系細胞に限られるので,IL-10を介したCARSは白血球機能の抑制にのみ作用する.これにより細菌,真菌を含めた異物の生体内侵入が容易となる.

■一方,CARSの別の主役であるIL-4やIL-13は転写因子NF-κBではなく,主に転写因子NFAT(nuclear factor of activated T-cell)で転写調節される.SIRSにおいて,NFATはNF-κBより遅れて活性を上昇させる傾向があるため,IL-4やIL-13は炎症性サイトカインより遅れて産生されてくる.これがSIRSとCARSが必ずしも並行ではない機序の一つである.IL-4,IL-13の受容体は白血球系の細胞に加えて,血管内皮細胞にも存在する.IL-4,IL-13は白血球系細胞では炎症性サイトカインの産生を抑制するが,血管内皮細胞では炎症性サイトカインの産生を高めるという逆作用をもつこと,血管内皮細胞にアポトーシスを誘導し,血管の線維化にも関与することが示唆されている.

■IL-6は,IL-1βにより刺激された単球/マクロファージ,血管内皮細胞,線維芽細胞,ケラチノサイトなどから産生され,これまで炎症性サイトカインと考えられてきたが,近年,抗炎症性サイトカインとしての役割も注目されている.IL-6受容体は,白血球系細胞以外にも,血管内皮細胞や主要臓器細胞にも存在し,NF-κB活性を下げ,炎症性サイトカインシグナルを負に調節している.すなわち,IL-6はCARSに関与しているサイトカインである.

■このように,CARSは白血球細胞の活性を低下させる一方で,血管内皮細胞などの炎症を独自に進行させ,SIRSにおける血管拡張病態を血管収縮状態にシフトさせるように作用する.CARSが持続している病態では,①白血球系細胞の機能低下により易感染性となること,②感染性2nd attackによりSIRS再燃の可能性があること,③血管内皮細胞障害進展の可能性があることに留意する.

■SIRSは症候学的定義により,評価しやすい病態である.しかし,CARSは症候学的定義がなく,あくまでも血清学的病態に過ぎず,抗炎症性サイトカインを測定しない限り明確に評価できない.実際の臨床では,SIRSとCARSがともに生じていると考え,MARS(mixed antagonistic response syndrome;混合性拮抗反応症候群)として対応している[30]

■近年,CARS病態では制御性T細胞(Treg)が注目されている.TregはCD4+で免疫を制御するT細胞として1995年にSakaguchiらの研究[31]で発見されており,その誘導は現在癌治療で注目されているPD-1/PD-Lシグナルが関与していることが分かっている.Tregの末梢での生存維持は,CD4+CD25-T細胞と比較して,IL-2への依存度が高いが[32],その一方でTreg自身はIL-2の産生を低下させてTh0の分化を抑制するnegative feedback作用を有する.敗血症患者の初期の末梢血においてはIL-2産生が高まるが,この後にTregが30-40%にまで上昇し[33],Th2優位な状態となり,CARSに至る.

■Hirakiらは,CLP敗血症マウスモデルにおいてTregの増加し,抗IL-10中和抗体,抗TGF-β中和抗体を投与することでTregを制御すると予後が改善したと報告している[34].また,Onoらは,腹腔感染症による敗血症患者32例において,PMX-DHPを施行することで,死亡例より生存例の方がTregが有意に減少していたと報告している[35].これらの報告からも敗血症病態においてはTregによるCARSがむしろ生体に不利に働く可能性がある.

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by DrMagicianEARL | 2016-03-08 15:08 | 敗血症 | Comments(0)

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