転写因子NF-κB,AP-1
NF-κB:nuclear factor-κB
AP-1:activator protein-1
CREB/ATF:cyclic AMP response element binding protein/activating transcription factor
IRF:interferon regulatory factor
STAT:signal transducer and activator of transcription
HIF:hypoxia inducible transcription factor
■NF-κB活性化によって増加する炎症性物質
・炎症性サイトカイン
TNF-α,IL-1β,IL-2,IL-6,G-CSF,M-CSF
・ケモカイン
IL-8,MIP-1a,MCP-1,Eotaxin,Gro-α,β,γ,ENA-78
・凝固因子
TF,PAI-1,vWF
・炎症性エンザイム
iNOS,inducible COX-2,cytosolic phospholipase A2,5-lipoxygenase
・接着因子
intracellular adhesion molecule1,vascular cell adhesion molecule1,E-secletin
■Alert CellにおいてTLR,IL-1R,TNF-R1などの受容体から炎症性シグナルが誘導され,転写因子NF-κBの核内移行を高める[1].これにより産生されたTNF-αやIL-1βが,それらの受容体を介してNF-κB活性をさらに高めることで増幅されていき,これがサイトカイン過剰となるSIRSの原因のひとつとなる.このように,炎症性物質産生の根源に,NF-κB活性が関与することは,血管内皮細胞炎症を理解する上でも重要である.
■一方,炎症性シグナル誘導においてNF-κB活性化経路にあるtumor growth factor-β activated kinase1(TAK1)を介する経路でAP-1の活性が高まる[1].AP-1遺伝子群は,Jun,Fos,activating transcription factor(ATF),musculoaponeurotic fibrosarcoma(MAF)の4つのファミリーで構成される.Jun/ATF複合体はCREに結合し,COX-2,接着分子などの炎症性マーカー,matrix metalloproteinase(MMP-1,MMP-3,MMP-9)などのプロテアーゼや,アクチンフィラメント伸展に関与するCapG,Ezrin,Krp-1,Mts-1などを転写段階で増加させる[2].
■このようなNF-κB,AP-1の活性化はAlert Cellに観察できる.この活性化はsepsis初期には肺と心房筋と消化管で強く,時系列とともに尿細管群で高まる.
■TNF-R1は,TLRやIL-1Rと異なるシグナルとしてFas-associated death domain(FADD)を介してDeathシグナルを活性化させ,Alert Cellのアポトーシスを誘導する[3,4].TNF-R1がNF-κB,アポトーシスのいずれを活性化させるかはFADDの発現レベルとNF-κBの活性化レベルが関与する.NF-κB活性はAlert CellにおいてBcl-2やFLIPなどの抗アポトーシス因子の産生を介してアポトーシスを制御しており,NF-κB活性が高く,炎症性分子の産生が高い時期にはアポトーシスが抑制されている.Alert CellのNF-κB活性が低下すると,AP-1活性が高くなり,FADDを介した外因性アポトーシス[5]が誘導され,Alert Cellの死が早まる.
■NF-κB活性を血管内皮細胞選択的に抑制すると,白血球浸潤が抑制され,血管内皮細胞炎症や多臓器機能障害が抑制されるが,菌のクリアランスには影響を与えないことが報告されている[6].
[1] 松田直之. 生体侵襲のメディエーターと転写因子. 救急・集中治療 2008; 20: 1192-206
[2] Shaulian E, Karin M. AP-1 as a regulator of cell life and death. Nat Cell Biol 2002; 4: E131-6
[3] Matsuda N, et al. Silencing of fas-associated death domain Protects mice from septic lung inflammation and apotosis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 806-15 Full Free Text
[4] Matsuda N, et al. Silencing of caspase-8 and caspase 3 by RNA interference prevents vascular endotherial cell injury in mice with endotoxic shock. Cardiovasc Res 2007; 76: 132-40 Full Free Text
[5] 松田直之. アポトーシスとDeath受容体ファミリー. 救急・集中治療 2008; 20: 1259-63
[6] Ye X, et al. Divergent roles of endothelial NF-kappaB in multiple organ injury and bacterial clearance in mouse models of sepsis. J Exp Med 2008; 205: 1303-15 Free PMC Article