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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

転写因子NF-κB,AP-1

■sepsis病態で出現する炎症性分子は,炎症性受容体を介した転写因子活性に伴う産生物質としてまとめることができる.転写因子は以下のものが挙げられる[1].これらのうち,NF-κBとAP-1の活性化機構は特に解明されている.
NF-κB:nuclear factor-κB
AP-1:activator protein-1
CREB/ATF:cyclic AMP response element binding protein/activating transcription factor
IRF:interferon regulatory factor
STAT:signal transducer and activator of transcription
HIF:hypoxia inducible transcription factor

■NF-κB活性化によって増加する炎症性物質
・炎症性サイトカイン
 TNF-α,IL-1β,IL-2,IL-6,G-CSF,M-CSF
・ケモカイン
 IL-8,MIP-1a,MCP-1,Eotaxin,Gro-α,β,γ,ENA-78
・凝固因子
 TF,PAI-1,vWF
・炎症性エンザイム
 iNOS,inducible COX-2,cytosolic phospholipase A2,5-lipoxygenase
・接着因子
 intracellular adhesion molecule1,vascular cell adhesion molecule1,E-secletin

■Alert CellにおいてTLR,IL-1R,TNF-R1などの受容体から炎症性シグナルが誘導され,転写因子NF-κBの核内移行を高める[1].これにより産生されたTNF-αやIL-1βが,それらの受容体を介してNF-κB活性をさらに高めることで増幅されていき,これがサイトカイン過剰となるSIRSの原因のひとつとなる.このように,炎症性物質産生の根源に,NF-κB活性が関与することは,血管内皮細胞炎症を理解する上でも重要である.

■一方,炎症性シグナル誘導においてNF-κB活性化経路にあるtumor growth factor-β activated kinase1(TAK1)を介する経路でAP-1の活性が高まる[1].AP-1遺伝子群は,Jun,Fos,activating transcription factor(ATF),musculoaponeurotic fibrosarcoma(MAF)の4つのファミリーで構成される.Jun/ATF複合体はCREに結合し,COX-2,接着分子などの炎症性マーカー,matrix metalloproteinase(MMP-1,MMP-3,MMP-9)などのプロテアーゼや,アクチンフィラメント伸展に関与するCapG,Ezrin,Krp-1,Mts-1などを転写段階で増加させる[2]

■このようなNF-κB,AP-1の活性化はAlert Cellに観察できる.この活性化はsepsis初期には肺と心房筋と消化管で強く,時系列とともに尿細管群で高まる.

■TNF-R1は,TLRやIL-1Rと異なるシグナルとしてFas-associated death domain(FADD)を介してDeathシグナルを活性化させ,Alert Cellのアポトーシスを誘導する[3,4].TNF-R1がNF-κB,アポトーシスのいずれを活性化させるかはFADDの発現レベルとNF-κBの活性化レベルが関与する.NF-κB活性はAlert CellにおいてBcl-2やFLIPなどの抗アポトーシス因子の産生を介してアポトーシスを制御しており,NF-κB活性が高く,炎症性分子の産生が高い時期にはアポトーシスが抑制されている.Alert CellのNF-κB活性が低下すると,AP-1活性が高くなり,FADDを介した外因性アポトーシス[5]が誘導され,Alert Cellの死が早まる.
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■NF-κB活性を血管内皮細胞選択的に抑制すると,白血球浸潤が抑制され,血管内皮細胞炎症や多臓器機能障害が抑制されるが,菌のクリアランスには影響を与えないことが報告されている[6]

[1] 松田直之. 生体侵襲のメディエーターと転写因子. 救急・集中治療 2008; 20: 1192-206
[2] Shaulian E, Karin M. AP-1 as a regulator of cell life and death. Nat Cell Biol 2002; 4: E131-6
[3] Matsuda N, et al. Silencing of fas-associated death domain Protects mice from septic lung inflammation and apotosis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 806-15 Full Free Text
[4] Matsuda N, et al. Silencing of caspase-8 and caspase 3 by RNA interference prevents vascular endotherial cell injury in mice with endotoxic shock. Cardiovasc Res 2007; 76: 132-40 Full Free Text
[5] 松田直之. アポトーシスとDeath受容体ファミリー. 救急・集中治療 2008; 20: 1259-63
[6] Ye X, et al. Divergent roles of endothelial NF-kappaB in multiple organ injury and bacterial clearance in mouse models of sepsis. J Exp Med 2008; 205: 1303-15 Free PMC Article
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by DrMagicianEARL | 2011-10-21 11:14 | 敗血症 | Comments(0)

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