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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

抗菌薬投与の基本的考え方(2)

2012年3月19日作成
2014年6月17日改訂


原則⑧:PK/PD理論を考慮する

■PKはPharmacokinetics(薬物動態),すなわち,薬剤の吸収・分布・代謝・排泄などに関係するCmax,AUCなどのことを表す.PDはPharmacodynamics(薬力学),すなわち,体内に入った薬が細菌に対してどのような作用があるかなどに関係するMICなどのことを表す.この基本的考え方を知っておくだけでも抗菌薬の適切な投与方法を行うことができる.

■抗菌薬を投与すると,吸収されて血中濃度が上昇ピークに達し,そこから漸減されていく.濃度曲線で表すと,立ち上がりは比較的直線的であるが,最高濃度に達した後は下に凸の減少曲線パターンとなる(実際には指数関数曲線).

■MIC(minimal inhibitory concentration:最小発育濃度)より高い薬剤濃度であれば,菌の発育は阻止されるはずで,薬剤濃度がMICよりも高い時間(Time above MIC;TAM,T>MIC)が長ければ長いほど効果が得られる.このようなTAMに殺菌効果が平行するものを時間依存性抗菌薬という.このような薬剤は1日の投与総量が同じならば,小分けにして投与することでTAMを長くすることができる.一般的にはGPCがTAM≧40%,GNRではTAM≧60%であれば効果が期待できるとされている.時間依存性抗菌薬にはβラクタム系,CLDM,EM,CAM,VCM,LZDがある.
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■一方で,薬剤濃度がMICを下回っても菌の再増殖を抑える作用をpostantibiotic effect(PAE)と呼ぶ.このような薬剤は濃度のピーク値(Cmax)や濃度曲線の下の面積(area under curve:AUC)とMICとの関連で抗菌薬の作用が決まるので,濃度依存性抗菌薬といい,Cmax/MICやAUC/MICが治療効果に平行すると言われている.AUCは1回の投与総量で決まり,Cmaxは1日の投与総量が同じならば,分割回数を少なくすることで高くなる.濃度依存性の薬剤ではGPCではAUC/MIC≧30%,GNRではAUC/MIC≧100あるいはCmax/MIC≧8-10であれば最大の効果が得られるとされている.AUCを手で計算するのは大変なので,血中濃度用のソフトを使って推測することが多い.しかし,全部の薬でできるわけではないので,インタビューフォームの値などを参考にすることもある.濃度依存性抗菌薬のうち,Cmax/MICに依存する薬剤はキノロン系,アミノグリコシド系,DPT,MNZ,QPR/DPR.AUC/MICに依存する代表的な薬剤はAZM,キノロン系,テトラサイクリン系,VCM,LZD(VCM,LZDは時間・濃度両方)などがある.
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■抗菌薬がMICを超えると,菌の発育は阻止される.しかしながら,感染の原因となっている菌はモノクロナールではなく,その中には低感受性の変異株が混じっている可能性があり,MICを超える濃度で,他のsensitiveな株が死滅した後も生存し,antibiotics selective pressureの減少により耐性株として増殖する.一般に1010個の菌を完全に死滅させることができれば,その中に薬剤耐性をもつ変異株が含まれている可能性はほぼ0と考えられるので,1010個の菌を完全に死滅させることができる濃度をMPC(mutant prevention concentration)と呼ぶ.MICとMPCの間の部分をMSW(mutant selection window)と呼ぶ.抗菌薬濃度がこのMSW内で推移すると薬剤耐性株の増殖を許す可能性が高くなると予想されている.このMPCに関しては今後の研究課題であるが,抗菌薬の濃度がMPCを超えるように,あるいはMSWにある時間を短縮するような抗菌薬の投与設計が望ましいと考えられる.

■時間依存性の抗菌薬はPK/PD理論から,時間依存性抗菌薬の投与時間を延ばし,TAMを増やせば治療効果が増すのではないか,という仮説が生まれた.ここからさらに派生して,バッグに1日分の抗菌薬を詰めて,24時間持続点滴をする方がPK/PD的には理にかなっている,という発想も生まれた.抗菌薬の持続投与は,間欠的な投与に比べて少ない投与量で同等の血中濃度とTAMを獲得するため,理論上では持続点滴の方が間欠的投与に比べると有利である.

■ただし,抗菌薬のクリアランスには個人差があり,必ずしも個々の患者で期待されるような薬物動態を示すという保証はない.また,24時間容器に入れた抗菌薬の安全性も問題である.実際,PCGに関しては,特に高温環境下では失活しやすい特徴をもっており,通常よりも長時間点滴バッグの中に入れたままの抗菌薬が失活するおそれもある.

■臨床効果に関する研究では,近年βラクタム系抗菌薬を中心に多数の研究が報告されている[14].特に重症患者において有効性が示されており[15,16],臨床的奏功率,生存率を改善させている.なお,米国循環器科学会・米国心臓学会による最新のガイドラインでは感染性心内膜炎の治療にPCGの24時間持続点滴療法が推奨治療法として取り入れられている.

■なお,注射用抗菌薬をオーダーした際,点滴時間の指示を入れないことが多く,看護師判断で点滴を30分で終わらせてしまうことがあるが,これは抗菌効果を減弱させてしまう.少なくともどの抗菌薬も1時間以上は投与時間が必要である.また,投与回数が多いことに関してクレームを述べる患者や看護師もいるが,PK/PD理論を考慮すれば時間依存性抗菌薬は4回投与,ときには6回投与も必要なケースは多々ある.患者治療のためでもあり,重症患者では特に必要なため,理解をしてもらう必要がある.

■「今日の治療薬®」に掲載されている投与方法は半数近くが不適切な投与方法であり,奏功しなかったり,耐性菌を増やしてしまうだけである.PK/PD理論を正しく理解し,時間依存性・濃度依存性の概念に基づいた抗菌薬投与を行う必要がある.添付文書や「今日の治療薬」の用量設定は,治験のデザインがそのまま反映されていて,薬理学的に必ずしも正しくない(少なすぎるケースがほとんど).腎機能をみて投与量を減らすのは重要だが,かといって腎機能障害を恐れて用量や投与回数を必要以上に減らすと本来その抗生剤が有効な症例でも効果を示さなくなってしまう.例えば,ペニシリン系抗菌薬はGFR<10でない限りはほとんど用量調節が不要である.また,重症感染症や抗菌薬の移行が悪い部位(髄液,骨髄など)の感染症では高い薬物濃度が要求され,通常より多い投与量が必要となる.参考になるのは『Sunford Guide®』が便利である.

■PK/PD理論には問題点もあることが指摘されている[17].①血中濃度は蛋白に結合したものも含む全濃度を使用するのか遊離した薬剤濃度を使用するのか,②PKのパラメータは血中でのパラメータでよいのか,③PDパラメータとしてMICを用いているが,MBCやMPCとの関係はどうなのか,である.また,PK/PD理論に基づく投与法と有効性についての報告がされるようになっているが,副作用,耐性菌の出現との関連性についてはほとんどない.

■PK/PDに影響を与える因子を以下に挙げる.
(1) 分布容積Vd
 重症患者における感染症の病態は非常に複雑である.細菌や真菌が産生するエンドトキシンは様々な内因性メディエーターの産生を刺激する.メディエーターは血管内皮に作用し,血管が収縮または拡張する.すると,血流の分布異常,血管内皮障害,血管透過性亢進などの影響があらわれる.こうして毛細血管から水分が漏出する状態が生まれ,血管内水分が間質へと移動する.その結果,水溶性薬物の分布容積が増大し,血漿中の薬物濃度は低下する.人工呼吸,低アルブミン血症(毛細血管からの血漿漏出),体外循環(例;血漿交換,人工心肺),手術で留置されたドレーン,重症熱傷などでも分布容積が増加する.脂溶性薬物は脂肪組織に広がるので分泌容積が大きい.したがって,サードスペースが増えても脂溶性薬物の分布容積はさして増大しない.
 水溶性抗菌薬はβラクタム系,アミノグリコシド系,DPT,LZD,colistinなどがある.通常の薬物動態は,①分布容積が小さい,②主に腎クリアランス,③細胞透過性が低い,であり,重症患者では,①分布容積増大,②腎機能の変化によってクリアランスが変化する,が特徴である.
 脂溶性抗菌薬はキノロン系,マクロライド系などがある.通常の薬物動態は,①分布容積が大きい,②主に肝クリアランス,③細胞透過性が高い,であり,重症患者では,①分布容積はほとんど変化しない,②肝機能の変化によってクリアランスが変化する,が特徴である.

(2) 血清アルブミン値
 多くの抗菌薬では,分布容積およびクリアランスはタンパク結合率に影響される.低アルブミン血症では遊離抗菌薬濃度が上昇し,クリアランスは100%増,分布容積は90%増を示す.低アルブミン血症により薬物動態が変化する可能性のあるタンパク結合率の特に高い抗菌薬(>90%)にはCTRX,TEIC,GRNX,CLDM,DAP,ITCZ,キャンディン系抗菌薬がある[18].このように,低アルブミン血症患者では抗菌薬の効率が落ちることを知っておく必要がある.

原則⑨:抗菌薬奏功度を評価する

■たとえ有効な抗菌薬でも投与した翌日に状態が改善するわけではなく,悪化することもある.効果判定を行うのは抗菌薬投与開始後72時間後以降(3-4日後)に行う.その際の評価項目としては臓器に特異的項目を評価すべきである(膨大な量になるため,各感染症での臓器特異的項目は割愛する).CRP,胸部X線所見,発熱は24時間ほど遅れた病勢を表すことが多く,特異度も低いため,効果判定の第一選択とはならない.培養検体再検での評価もときに有用である.

■感染症のエキスパート中には「CRPや白血球数は参考にすべきではない」と主張されている先生も多い.ただ,CRPや白血球数が奏功度評価にまったく無駄であるわけではなく,抗菌薬奏功度の参考にはなりえる(ただしそれ以上の有用性は乏しい).問題は,CRPや白血球数の評価一辺倒になると抗菌薬奏功度の評価が雑になってしまうことである.これはとりわけ重症患者や骨髄炎などの長期治療を要する患者の治療においてよくみられる.状態が改善してきていても経過の中でCRPや白血球数が多少増加することはしばしば経験され,増加がみられたからと広域抗菌薬に切り替えたりする医師も多い.このようなときにバイタルサインや患者の症状を同時に評価する癖を身につけていればこのような数値変動に惑わされることはない.CRPや白血球数がアテにならない状況を見破る必要がある.

原則⑩:起炎菌が判明したら有効かつ狭域の抗菌薬に変更する(de-escalation)

■原因微生物が同定されたときには原因限定治療(definitive therapy)を行う.具体的には,検査結果に照らし合わせて,その患者にとって最も効果的で安全,しかもできるだけ安価で,狭域スペクトラムな抗菌薬で治療する.

■培養結果等を見てエンピリック治療での広域抗生剤から原因限定治療の狭域抗生剤に変更することをde-escalationもしくはtop and approach therapyといい,耐性菌を出さない有効かつ安全な治療法でもある[19,20]

■広域抗菌薬を使用し続けることの弊害は,原因菌以外の菌も死滅させることである.これにより耐性菌選択圧が増大し,使用している抗菌薬が無効な菌が増殖し,ある一定の数以上になったときに病原性を発揮するようになる.これを菌交代現象という.こうなると起炎菌が変化し二次感染が生じ,長期絶食時は特にハイリスクとなる(菌交代減少+免疫力低下).こうなると予後が悪化し,検査を行い,抗菌薬の変更を余儀なくされ,医療コスト増大,患者入院日数延長につながる.手を拱いているうちにどこからともなくMRSAやカンジダがやってきて(三次感染),悪循環となってしまう.これを防ぐためにも,de-escalation,probiotics投与,早期経腸栄養などが重要となる.

■de-escalationの目的として,常在細菌叢の撹乱による副作用減少,薬剤耐性菌選択・誘導による耐性菌発生防止,治療コスト減少が挙げられる[21].しかしながら,これらの個人的・集団的・社会的有用性のいずれにおいても,実は支持する明確なエビデンスはないのが現状である.de-escalation療法は,多数のガイドラインで推奨されており,院内感染制御チーム(ICT)や抗菌薬適正使用に慣れている医師はde-escalationのロジックをよく理解して行ってはいるが,実際のde-escalationの有用性・安全性の質の高いエビデンスはまだほとんどないことは注意しておかなければならない.また,薬剤耐性菌を減少させるとする長期的アウトカムに至っては評価した研究がいまだに存在しない[22]

■de-escalationによって死亡率が増加した報告はなく,有意差なしか改善した報告のみである.当然ながら,起因菌が不明,あるいは耐性菌を検出した場合などが背景にあると,de-escalationは困難であり,死亡率が上昇することも予想されることから,RCTでの評価が必要となるが,現時点でRCTはまだ報告がない[23](現在1研究が進行中).

■de-escalationは初期抗菌薬の影響によって有用性が消失してしまう可能性もある.de-escalationを行うならば初期抗菌薬はいくらでも広域カバーしてもよいと考える医師もいるが,決してそうではない.耐性菌をカバーすべく複数の抗菌薬を併用して超広域カバーを行うと,あとでde-escalationを行ったにもかかわらず死亡率が増加することが示されており[24,25],初期の広域カバーは副作用や常在細菌叢の破綻により予後を悪化させる可能性があり,この場合,de-escalationは安全の保障とはならないかもしれない.よって,耐性菌リスクが高くかつ重症例では超広域は必要となるかもしれないが,少なくともルーチンで「あとでde-escalationを行うんだから最初はいくらでも広域でよい」というやり方は避けた方がよいだろう.

■de-escalation療法は全ての症例で受け入れ可能というわけではなく,必ず安全に行えることが前提であり,患者の総合的評価なしに一辺倒に行ってはならない.以下の条件を満たす場合に,de-escalationを考慮すべきである.
① 経験的治療開始前に良質な微生物学的検体の採取が行われている.
② 臨床的に臓器障害,重症度などの改善がある.
③ 同定された起炎菌が,より狭域の抗菌薬に感受性である.
④ 他の感染巣が否定できる.
⑤ 持続する好中球減少症(<1,000/mm3)などの重篤な免疫不全がない.
⑥ 選択する狭域抗菌薬が感染巣に移行しえる.

原則⑪:標準的治療期間も考慮し,抗菌薬を終了する

■患者の免疫状態,罹患臓器や起因菌によって,抗菌薬の投与期間は教科書的にある程度決まっている.しかし,投与期間を検討した無作為化比較試験(RCT)は少なく,多くはexpart opinionである.そのような中で,抗菌薬の標準的な投与期間としてすぐに利用できてよくまとまっているのが「Sanford Guide®」である.ただし,投与期間を検討した研究が少ないので,根拠やエビデンスレベルがあまり高くないものも含まれる.

■様々な因子により感染症の治療効果は異なるため,標準的治療期間はあくまでも参考データに過ぎないかもしれない.それでもこの標準的治療期間を考慮する理由は,それより長期間治療が必要な場合,本当に現在投与している抗菌薬が効果があるのか,ドレナージなどは不十分ではないか,膿瘍を形成しているのではないか,などを考えるきっかけにもなるからである.逆に,標準的治療期間より短く治療が終わることも越したことはないが,再発のリスクに気をつける必要がある.病勢把握をしながら終了することが原則であり,標準的治療期間を考慮する.また,標準的治療期間より短くなるケースもある.

■また,たとえ改善していなくても中止し,再評価することが重要であり,ときには抗菌薬なしで経過をみることもある.抗菌薬の投与失敗の原因を推測できることも重要である.
1.予想菌と抗菌薬選択の誤り
2.耐性菌
3.抗菌薬の移行不良
4.ドレナージ不良の感染巣
5.他部位での感染巣形成
6.抗菌薬の少ない投与回数,少ない投与量
7.疾患の回復パターンを知らないための不必要な抗菌薬投与
8.一般菌以外の起炎微生物
9.感染症以外の疾患

■近年,重症感染症(特に敗血症)においてプロカルシトニンを用いて抗菌薬投与期間を短縮したとする報告が増加しており,メタ解析も多い.これらの結果を見るに,プロカルシトニンガイドによる抗菌薬治療は,死亡率に影響を与えずに抗菌薬投与期間を2-3日間短縮する効果がある,ということが概観として分かる.ただしそのプロトコルは研究によって大きく異なるため,どのように診療に組み込むかについては各文献[26-30]をチェックしておく必要がある.また,これらの研究はプロカルシトニンを毎日測定しており,日常診療では通常行われない手法であることに注意が必要である.これについては測定機会を絞り込むなど何らかの工夫が必要であろう.
※プロカルシトニンガイド下抗菌薬治療についてはこちらhttp://drmagician.exblog.jp/20784711

■プロカルシトニンは重症敗血症・敗血症性ショックにおける抗菌薬奏功度の評価には比較的優れたマーカーである.Surviving Sepsis Campaign Guideline 2012[31]では,「敗血症と診断したが,その後感染の根拠が認められない患者においては,プロカルシトニンや同様のバイオマーカーが低値であることを経験的治療の中止するために使用してもよい(Grade 2C)」という推奨となっている.ただし,同時に限界と潜在的有害性の懸念が残るとしている.さらに,この抗菌薬中止戦略が耐性菌リスクやClostridium difficileによる抗菌薬関連下痢症のリスクを減じるとしたエビデンスはない.日本版敗血症診療ガイドラインに[32]おいても「抗菌薬中止にはプロカルシトニンを考慮してもよい(2A).」という推奨となっている.

抗菌薬投与の基本的考え方(1)はこちら
抗菌薬投与の基本的考え方(3)はこちら(作成中)

[14] MacVane SH, Kuti JL, Nicolau DP. Prolonging β-lactam infusion: a review of the rationale and evidence, and guidance for implementation. Int J Antimicrob Agents. 2014; 43: 105-13
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by DrMagicianEARL | 2014-06-17 11:49 | 抗菌薬 | Comments(1)
Commented by eri*a at 2014-01-13 11:05 x
とおーっても勉強になります。また、のぞかせてください。

by DrMagicianEARL