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EARLの医学ノート

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マイコプラズマ肺炎(2)「検査,診断,治療」

マイコプラズマ肺炎(1)「病原体,症状,疫学」についてはこちらをクリック
マイコプラズマ肺炎(3)「マクロライド耐性マイコプラズマ」についてはこちらをクリック
Summary
・日本呼吸器学会成人市中肺炎診療ガイドラインの非定型肺炎鑑別指標はマイコプラズマ肺炎において有用である.ただし,結核も含まれてしまうことに注意が必要である.
・経口第3世代セフェム薬が無効であることはマイコプラズマ肺炎を疑う根拠にはならない.
・PA法(IgG)はペア血清で4倍以上,単一血清で640倍以上(もしくは320倍以上)で,寒冷凝集素価は単一血清で256倍以上,ペア血清で4倍以上で陽性と判定される.
・迅速IgMキット(イムノカード®)は精度が悪く,偽陽性・偽陰性が多いため,使用は推奨されない.
・遺伝子学的検査法ではLAMP法がPCR法に替わって期待されている.
・マイコプラズマ肺炎を胸部単純X線写真で鑑別することは困難である.一方で胸部CTでは気管支壁およびその周囲に(広義の)肺間質の炎症が起こり,気管支と併走している肺動脈周囲間質の肥厚像所見がみられる.
・気管支喘息発作が先行したマイコプラズマ肺炎ではTh2型免疫が誘導されるため,通常のマイコプラズマ肺炎像とは異なる陰影となることが多い.
・咽頭炎・気管支炎レベルのマイコプラズマ感染症では抗菌薬は不要であることが多い.
・マイコプラズマ肺炎ではマクロライド耐性株であってもマクロライド系抗菌薬が第一選択である.
・クラリスロマイシン400mg経口分2,アジスロマイシン500mg経口分1が無効であることをもってマクロライド耐性マイコプラズマを疑う根拠は乏しい.

1.マイコプラズマ肺炎の検査と診断
■細菌性肺炎とMp(Mycoplasma pneumoniae;マイコプラズマ),Chlamydophila(クラミドフィラ;旧クラミジア)などの非定型肺炎(NTP;Non-Typical Pneumonia,もしくはATP:Atypical pneumonia)との鑑別には,日本呼吸器学会,成人市中肺炎診療ガイドラインが最も有用である.これは,マイコプラズマ肺炎群と細菌性肺炎群の鑑別項目の多変量解析を行ったものであり,以下の①~⑤の5項目中,3項目以上合致した場合,または①~⑥の6項目中4項目以上合致した場合に非定型肺炎疑いとする[1,2].Mp肺炎ではともに感度85%以上を超えており,有用な指標である.
 ① 年齢60歳未満
 ② 基礎疾患がない,あるいは軽微
 ③ 頑固な咳がある
 ④ 胸部聴診上所見が乏しい
 ⑤ 痰がない,あるいは迅速診断法で原因菌がない
 ⑥ 末梢血白血球数が10000/mL未満
なお,この鑑別方法はクラミジア肺炎の診断には問題を残しており,さらなる改良が必要とされている[3].また,この指標では結核を除外できないことに注意が必要であり,咳嗽においては常に結核を鑑別に置く必要がある.
※現在,非定型肺炎にレジオネラ(Legionella spp.)は含まれていない.

■「βラクタム薬が無効」「家族内感染」は診断項目から削除されたが,それなりに有用ではある.ただし,βラクタム薬を1日だけ1回投与されただけなのに効果がない患者を非定型肺炎とする根拠は非常に乏しい.また,経口第3世代セフェム薬(フロモックス®,メイアクト®,トミロン®,バナン®,セフマゾン®)は生体内利用率や投与量の関係から,細菌学的に有効な菌種であっても臨床では非常に効果が乏しいとされ,これらの経口第3世代セフェムが無効であることは非定型肺炎を疑う根拠にはならない

■Mp肺炎ではAST,ALTの上昇を伴っていることも多い.

■喀痰からのMpの培養(PPLO寒天培地),PCRも可能であるが(約3割で陽性),施行可能な施設は限られており,臨床上行う意義も乏しい.このため,確定診断は血清診断が用いられることが多い.日本で汎用され,かつ信頼されているのはゼラチン粒子凝集法(PA法;particle agglitomation法)であり,ペア血清で4倍以上の上昇,単一血清では640倍以上(320倍以上でもよいとする報告もあり)で診断される.補体結合反応(coplement fixation reaction:CF)では,主にIgG抗体を測定するため上昇が遅く,早期診断にはあまり役に立たないが,ペア血清の診断には問題はない.ペア血清で4倍以上,単一血清で64倍以上で診断される.

■LAMP法は2011年に保険収載された新しいMpの遺伝子学的検査法である.PCR法と比べて複雑な機器をしようせず,手技も簡便であるため,院内検査として導入しやすい.感度,特異度ともに良好であるため,今後のMp感染症検査への期待が高い[4]

■早期診断用に開発された迅速キットであるイムノカードマイコプラズマは,酵素免疫測定法(enzyme immune-sorbent assay:EIA法)により主にMycoplasma特異的IgM抗体を測定するが,成人の場合再感染が多くIgMが上昇しない例[5]や偽陽性もある.また,小児領域で既感染時の抗体が6ヶ月以上もイムノカード陽性を示している場合があり[6],1年まで継続するとも言われている.これらのことから,イムノカードを用いた単一血清でのMp確定診断は困難と推察される.
※当院呼吸器内科でもイムノカードを採用したが,非常に精度が悪く,使用するに値しないと判断し,2011年以降は使用をやめている.本検査を上手に活用する方法を御存知の方がいらっしゃったら御教授下さい.

■近年,ドイツMedac社のELISA抗体測定キットでIgM,IgG,IgAを測定した検討では,成人Mp感染症の初期診断において,IgMとIgA抗体の同時測定でどちらかの上昇で陽性とする方がイムノカードよりも診断特異度が高いことが報告されている[7].これらの問題を解決するため,Mp特異的な脂質抗原(GGL-type)に対する血中特異的抗体をELISA法で測定する系が確率され,そのIgM抗体は発症後3日目から上昇するというものであり,PA法で40倍未満の倦怠でも陽性となると公表されており,早期診断が可能となるかもしれない.

■CA(cold agglutinins;寒冷凝集素)は主に赤血球表面の多糖体抗原であるI/i抗原に対するIgM抗体でり,ABO式とは無関係に,低温域で自己赤血球またはO型赤血球を凝集させる.単一血清で256倍以上,ペア血清で4倍以上の上昇を認めた場合,陽性と判定される.Mp肺炎を代表とするいくつかの感染性疾患の際に,この寒冷凝集素が上昇することが知られており[8],特にMp肺炎のときには抗I抗体が,EBV(Epstein-Barr virus)感染症などの伝染性単核球症のときには抗i抗体が上昇するとされている.一般的に,寒冷凝集素反応はMp肺炎の診断において,感度・特異度ともに低いとされている.一方で,市中肺炎診療において64倍以上の寒冷凝集素反応をみたら,原因微生物はMpの可能性が高いとも言われる.Cunhaら[8]は以下のように工夫してして寒冷凝集素をMp肺炎にしようする有用性をみいだすことができるとしている.
(1) 寒冷凝集素はMp肺炎の初期に上昇するため,病初期に1日おきに3回検査し,上昇傾向が見られればMp肺炎の可能性は高い.
(2) Mp脳炎など,重症感染症の場合には512倍または1024倍以上の高値を示す.
(3) 寒冷凝集素が64倍以上の場合,血液を冷水中に入れると凝集が肉眼で見える.この血液を再度室温に戻すと,凝集は再度溶解する.しかし,再度冷水中に入れたときに,Mpによる場合は再度凝集がみられるが,ウイルス感染による場合は凝集しない.これをagglutination-dissociation bedside testと呼ぶ.
※当院呼吸器内科では(1)をMpの早期診断に利用している.特にマクロライド耐性Mpを疑ったケースでは非常に有用であり,抗菌薬変更の根拠の一助となる.

■Mp肺炎の胸部X線所見はスリガラス陰影,浸潤陰影,気管支壁の肥厚像,粒状陰影が複数の肺葉に存在するなど非常に様々であり,細菌性肺炎との鑑別は困難である[9].注意深く観察すると,Mp肺炎の胸部X線写真では,一見病変のないところで気管支壁の肥厚像が認められることがある.また,陰影が派手なわりに患者の全身状態が良好など,症状と組み合わせることで鑑別の補助となりえる.

■CT像では,気管支壁およびその周囲に(広義の)肺間質の炎症が起こり,気管支と併走している肺動脈周囲間質の肥厚像所見がみられる.前述の通り,Mpは線毛を有する気管支に感染を起こすため,細気管支および細気管支内腔病変(COP様;Cryptogenic Organizing Pneumoniae様病変)となり,容積減少を伴いやすいのも特徴である.このため理論上は末梢胸壁に達しない中枢性優位の陰影をとりやすい.しかし,胸壁に達する所見もそれなりの頻度でみられ,成人でも胸水は25%に合併し,縦隔リンパ節も5mm以上の大きさのものは約半数に認められる[10]

■Mp肺炎でときに大葉性肺炎のような陰影をとることがある.Mp肺炎では前述の通り,通常はTh1(Ⅰ型ヘルパーT細胞)が誘導されるが,Th2免疫が誘導されるケースがあり,このような場合は大葉性肺炎に似た,通常のMp肺炎像とは異なる陰影を呈し,これには気管支喘息が関与しているとされる.すなわち,Mp感染が喘息発作に先行するとTh1免疫が誘導されるが,喘息発作がMp感染に先行するとTh2免疫が誘導され,CT画像は非常に派手なものとなる[11].このような例ではステロイドが奏功しやすい可能性がある.実際に,血清診断では気管支喘息発作入院の約18%にMp感染を合併しており[12],また,気管支肺胞洗浄(BAL)など,より高感度な手法では喘息安定期ですら約45%にMp感染が示された[13]

2.マイコプラズマ肺炎の治療
■基本的にMp気管支炎レベルまでは抗菌薬が不要なことも多く,肺炎に至っていなければ,昨今のマクロライド耐性菌出現の背景も考慮すると抗菌薬の安易な使用は避けるべきである.

マイコプラズマ肺炎に対する抗菌薬は,たとえ耐性株が増えても,マクロライド系抗菌薬が第一選択である(理由は「耐性株」の項目で後述).近年よく使用されるマクロライド系で言えば,CAM(クラリス®,クラリシッド®),AZM(ジスロマック®)ということになる.

■ここで注意すべきはマクロライド系抗菌薬の投与量である.CAMの投与量は200mg2錠分2が通常用量として用いられることがあるが,この用量がMpに有効であるかについては議論の余地がある.有効な代謝産物(active metabolite)を持たないマウスの実験系では少なくとも25mg/kg/day以上必要とされている[14].ヒトにおいては有効な代謝産物(14-OH CAM)があるが,CAM 10mg/kg/day程度の用量では感受性菌に対しても効果が不十分な場合があり,成人においてはCAM 200mg2錠分2が効いていない可能性がある.AZMは500mg経口分1が通常用量であるが,CAMに比較して肺への移行性がやや落ちることから,CAM 200mg2錠分2と同様に感受性株に奏功しない可能性がある.このため,CAM 200mg2錠分2やAZM 500mg経口分1で奏功しなかったケースをマクロライド耐性菌と判断してはならないマクロライド感受性Mpに対して確実に効果を得るためにはCAM 15mg/kg/dayで少なくとも4日間投与し,それでも効果が得られない場合に耐性株を疑うことが望ましいとされている.すなわち,CAM 600-800mg分2程度が必要である可能性が高く,また,AZM 500mg経口分1でも同様のことが考えられ,AZM SR2g製剤を使用するべきかもしれない.
※「AZMは肺への移行性が悪く,マクロライド耐性マイコプラズマが増加したのはAZMが発売されたことに起因する可能性があり,実際にAZM発売後から耐性株が増加しているデータがでている」との意見があるが,上述のCAMの用量を見れば,必ずしもAZM発売が耐性株増加の理由とは限らないことが分かる.実際にはCAM 200mg2錠分2の用量が耐性株を生み出した可能性も否定できない.

■2011年末よりAZMの注射製剤が本邦でも使用可能となったが,以下の理由によりAZM注射製剤を安易に外来で使用すべきではないと考える
(1) AZM注射製剤の本邦での安全性は確立されておらず,高濃度で推移するため,心血管系への影響は不明である.以前よりマクロライドによるQT延長作用が指摘されており[15],女性,QTc>0.5secだとQTc延長リスクが上昇し,Torsades de points(多源性心室頻拍)または心停止が生じることがあると報告されている[16].また,ベースの重症度によるlimitationはあるが,AZM 5日間投与で心血管系死亡率が有意に増加したとする報告がある[17].外来でAZM注射製剤が投与される際,心電図によるQT時間のスクリーニングや心電図モニタリングはまずなされておらず,リスク評価を行わずに投与するのは危険である.
(2) AZM注射製剤の点滴は2時間を要する.外来で投与されるとき,ほとんどの場合は原因菌が確定していないケースがほとんどであり,そのような患者を外来点滴で2時間院内にとどめる場合,感染対策上問題がある.特にインフルエンザ,結核の除外がなされていない状況では問題である.個室隔離が可能ならばまだしも,多くの場合はそのような対処はなされていない.非定型肺炎の診断基準では結核もあてはまってしまうという欠点がある.また,画像検査で結核は否定できない.肺結核において上肺野に病変を認めるのは,免疫正常者では68.1%であり,免疫不全者に至っては38.4%に過ぎない[18]

■第二選択薬の位置づけにあるのはテトラサイクリン系であるMINO(ミノマイシン®),DOXY(ビブラマイシン®)である.従来MINOは静菌的薬剤であり,約30%の患者においては肺炎治癒後も最低2-3週間は菌の排出が持続しているとされてきたが[19,20],最近の研究では比較的速やかに菌が消失しているとする報告もある[21].8歳未満の小児においては歯牙黄染が生じるため,「他剤が無効の場合に限り使用できる」となっており,マクロライド耐性菌感染症で経口服薬が困難な場合,MINO注射製剤がこれに該当すると考えられる.ただし,できる限り短期間(4日間程度)とする必要がある.また,テトラサイクリン系では肝機能障害が比較的生じやすく注意が必要である.

■第3世代以前のレスピラトリーキノロン系であるTFLX(オゼックス®),LVFX(クラビット®)なども第二選択薬候補とされる.第4世代キノロンであるMFLX(アベロックス®),STFX(グレースビット®),GRNX(ジェニナック®)も奏功するが,過剰カバーであり,不要である.レスピラトリーキノロンもその機序から点突然変異[22]によりマイコプラズマに耐性を獲得させてしまう懸念があり,また,抗結核活性も有することから,肺炎に対する安易な使用は避けるべきで,抗結核活性を唯一有さないTFLX以外は第3選択とすべきかもしれない.なお,TFLXは小児にも適応がある.
⇒参照:『結核診断前のキノロン投与で死亡率リスクは1.8倍に増加する』

■小児ではマクロライドを内服できない小児(AZMなどは非常に苦いようである)においてはCLDM(ダラシン®)の点滴が有用である.用量としては7.5mg/kg DIV q8hなどなるべく多く用いる必要がある.なお,ribosomeにおける作用部位がマクロライドと同じであるため,マクロライド耐性菌はCLDMにも耐性であるため使用できない.

■マイコプラズマ肺炎においては,先述のTh2免疫誘導パターンの場合や,血清LDH値が480 IU/Lを超えた場合[23]はステロイドが有効である可能性が高いとされており,ステロイド適応を考慮すべきかもしれない.

[1] 日本呼吸器学会市中肺炎診療ガイドライン作成委員会:成人市中肺炎診療ガイドライン,日本呼吸器学会,東京.2007; p24-7
[2] Ishida T, et al. Clinical differentiation of atypical pneumonia using Japanese guidelines. Respirology 2007; 12: 104-10
[3] Miyashita N, Fukano H, Yoshida K, et al. Is it possible to distinguish between atypical pneumonia and bacterial pneumonia?: evaluation of the guidelines for community-acquired pneumonia in Japan. Respir Med 2004; 98: 952-60
[4] 吉野学,安中敏光,他.LAMP法によるMycoplasma pneumoniaeの高感度迅速検出.感染症学雑誌.2008; 82: 168-76
[5] 田中裕士.マイコプラズマ肺炎.感染と抗菌薬 2007; 10: 370-6
[6] 成田光生.マイコプラズマ感染症診断におけるIgM抗体迅速検出法の有用性と限界.感染症誌 2007; 81: 149-54
[7] Tanaka H, et al. Usefulness of specific IgA antibody in acute phase diagnosis of adult mycoplasma pneumoniae infection, American Thoracic Society International Conference, 2008 publication page : 2008; A683
[8] Cunha BA. The clinical diagnosis of Mycoplasma pneumoniae : the diagnostic importance of highly elevated serum cold agglutinins. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 28: 1017-9
[9] Tanaka N, et al. High resolution CT findings in community-acquired pneumonia. J Comput Assist Tomogr 1996; 20: 600-8
[10] 田中裕士,他.マイコプラズマ肺炎の画像診断:特にCT像について.日マイコプラズマ会誌 1997; 24: 85-7
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マイコプラズマ肺炎(1)「病原体,症状,疫学」
マイコプラズマ肺炎(3)「マクロライド耐性マイコプラズマ」
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by DrMagicianEARL | 2012-10-05 11:23 | 肺炎 | Comments(0)

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