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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

敗血症とSynbiotics(probiotics and prebiotics)

Summary
・重症病態において腸管蠕動不良,抗菌薬投与,腸管虚血・浮腫に伴う腸管免疫力低下などの要因による腸内細菌叢の破綻が生じており,予後悪化の原因となりえる.probiotics / prebioticsはこの腸内細菌叢破綻の予防もしくは治療目的で投与されうる製剤である.
・重症患者におけるprebiotics / probioticsの死亡率,感染症合併に対する改善効果については明らかではないが,特に腹部手術,外傷では感染合併症を減少させる可能性がある.
・probiotics / probioticsは重症患者の下痢を予防しうる.特に抗菌薬関連下痢症を予防しうる可能性が高い.
・腸管虚血が疑われる場合は,probiotics / prebiotics の使用は予後悪化しうる可能性があり,投与を慎重とすべきである
・腸管虚血・腸管蠕動不全がなく,常在細菌叢破綻リスクが高い患者,感染症合併リスクが高い患者への適応が望ましい.
・常在細菌叢破綻リスクについては,便グラム染色による多様性維持の有無によって判断することも考慮する.
・現時点でいずれのprobiotics製剤が最も有用であるかについては知見が得られていない.
・本邦における過去の報告では,Bifidobacterium breve Yakult(ミルミルS®)とL. casei Shirota(ビオクラチス®)の組み合わせが望ましいが,ミルミルS®は医薬品使用はできない.
・耐性乳酸菌ではレベニン®が術後患者でのエビデンスを有する.ビオフェルミンR®の重症患者・術後患者への有用性は明らかではない.

1.敗血症患者に対するprobiotics / prebioticsの投与の目的は何か?
■probioticsは適正な量を摂取したときに宿主に有用な作用を示す菌である[1].一方,prebioticsは大腸の有用菌の増殖を選択的に促進し,宿主の健康を増進する難消化性食品のことである[2].synbiotics療法は,生菌のprobioticsだけでなく,増殖因子であるprebioticsを併用する療法のことで,より強力に腸内環境を整える治療のことである.

■健常人の腸管内には多彩な細菌群がバランスを保ち共存している.この腸内細菌叢と免疫,腸管細胞の3つは互いにcross-talk(相互連関)の関係にあり[3],生体の免疫防御システムの60-70%を有する腸管免疫にとって腸内細菌叢は極めて重要である.このうち最優勢菌はBacteroidesBifidobacteriumなどの偏性嫌気性菌であり,腸内細菌数では大腸菌の約1000倍を有する[4].これらの偏性嫌気性菌はcolonization resistanceと呼ばれる他の細菌増殖を抑える働きがあり,重症病態においては極めて重要な意味をもつ[5].この他にも,短鎖脂肪酸の産生,ビタミン・電解質などの代謝,大腸上皮細胞の増殖,免疫調節などが知られている[6]

■高度侵襲を生体が受けたとき,SIRS(全身性炎症反応症候群;systematic inflammatory response syndrome)や多臓器不全が患者に生じる.腸管蠕動不良,抗菌薬投与,腸管虚血・浮腫に伴う腸管免疫力低下などの要因による腸内細菌叢の破綻が生じる.Shimizuらは,SIRS患者と健常人の便から10種類の腸内細菌群の定量評価を行った[7].これによると,SIRS患者の便中の総偏性嫌気性菌数は健常人に比べて有意に減少しており,特にBifidobacteriumと通性嫌気性菌ではLactobacillusが健常人の1/100-1/1000程度に減少した一方,ブドウ球菌数は健常人の100倍程度に増加していた.便中の短鎖脂肪酸(酢酸,プロピオン酸,酪酸)は著しく減少していた.また,この便中の腸内細菌の中で生命予後と最も関連するのは総偏性嫌気性菌数であり,続いて総通性嫌気性菌数と年齢が検出された[8].これらより,大腸菌,Klebsiellaなどの総通性嫌気性菌数が多いことだけが予後を左右するのではなく,正常の腸内細菌叢が減少することが死亡転帰と最も強く関連することを示している.

■以上より,probiotics / prebioticsは正常細菌叢を保つこと,それによる免疫力賦活などの効果を目的として使用される.特に期待される効果は感染症予防,下痢予防などである.

2.敗血症患者に対するprobiotics / prebioticsは予後,感染症合併,下痢を改善するか?
■敗血症患者に特定したprobiotics / prebioticsのRCTは報告されていない.緑膿菌肺炎モデルの無菌マウスを用いた基礎研究では,腸内の内因性細菌は局所的炎症促進反応を調整することで肺炎からの敗血症による死亡率を減少させることが報告されている[9]

■prebiotics / probioticsについてはCanadian Critical Care Nutrition Practice Guidelinesが2010年に11編の無作為化比較試験のメタ解析を報告している.このメタ解析では有意な死亡率改善はみられなかった(RR=0.89, 95%CO 0.68-1.17, p=0.52).この解析に含まれた報告のうち最も患者数が多いBesselinkらの報告であるPROPRATRIA study[10]では,296人の重症急性膵炎に4種類の生菌製剤(Ecologic 641)を使用したところ,感染合併率に有意差はなかったが,死亡率がprobiotics投与群で有意に高かった(投与群16% vs 非投与群6%,p=0.01)と報告されており,他の研究では死亡率に有意差なし,もしくは死亡率を有意に改善と報告されており,Besselinkらの報告の影響が解析結果に影響を与えた可能性がある.

■ICU死亡率を報告した4編[11-14]について解析を行うと,probiotics / prebioticsは有意ではないものの死亡率減少の傾向がみられた(RR 0.74, 95%CI 0.50-1.09, p=0.12).Besselinkらの報告[10]では,投与したprobioticsによる菌血症は認められていないが,死亡の一因として,投与群において腸管虚血が合併症として多く認められたことが述べられている.

■感染症合併に対しての効果についてのメタ解析では有意な結果は得られていない(RR 0.89,95%CI 0.68-1.17, p=0.40).Kotzampassiらの報告[12]では65人の多発外傷患者を対象にsynbioticsを使用し,投与群の感染合併率が有意に低下(投与群49% vs 非投与群77%,p<0.05,相対リスクは47%減少)しており,TNF-α,IL-6などの炎症マーカーも低下している.

■ICU滞在期間については,Kotzampassiらの報告[12]で有意な短縮を認め,Besselinkらの報告[10]でも有意ではないが短縮傾向を認めた.他の6編の報告[11,14-18]では効果は認められなかった.

■人工呼吸器装着期間については,Kotzampassiらの報告[12]で有意な短縮を認めたが,他の報告では効果は認められなかった.
 Besselinkの研究[10]では,prebiotics / probioticsは外科的介入(p=0.05),臓器不全(p=0.02),腸管虚血(p=0.004)の発生に有意に関連していた.

■2編の研究は下痢の発生数を報告しており,Kotzampassiらの報告[12]は有意に下痢の減少を認めたが,もう1編のSaccharomyces boulardiiを使用したBleichnerらの報告[19]では有意な減少は認めていない.下痢を生じた総日数については,Saccharomyces boulardiiを用いた報告2編[19,20]のいずれでも有意な減少を認めていた.これら4編のメタ解析[12-14,19]では,prebiotics / probioticsは下痢の減少に関連していた(RR 0.67,95%CI 0.45-1.00, p=0.05).Jainらの報告[15]では,複数の微生物と潜在的に病原性バクテリアの胃への定着は,probiotics製剤の使用で有意に減少していた.
※Saccharomyces boulardiiは海外でprobioticsとして使用されている真菌である.

■なお,本邦ではprobioticsに関するRCTは非常に少ない.probiotics(Bifidobacterium breve Yakult+L. casei Shirota)とprebiotics(オリゴ糖)を併用した効果については,44人の胆道癌症例で検討したKanazawaらの報告[21],55人のSIRS患者で検討したShimizuらの報告[22],50人の生体肝移植患者で検討したEguchiらの報告[23]があり,いずれも感染症合併を有意に減少させる結果となっている.Nomuraらの報告[24]では,幽門輪温存膵頭十二指腸切除患者70名を対象に,E. faecalis T-110,C. butyricum TO-A,B. mesentericus TO-Aを術前から投与し,プラセボ群より有意に感染症合併を減少した.

■以上から,probiotics / prebioticsの使用は死亡率や感染症合併に対する効果は明らかではないが,下痢の発生を減じる可能性が示唆される.また,2012年に報告された82研究のメタ解析では,probioticsの予防投与は抗菌薬関連下痢症を約半分減少させると報告されている[25]

■一方,Besselinkらの報告[10]を踏まえると,腸管虚血が疑われる患者においてはprobiotics / prebioticsの使用は予後を悪化しうる懸念があるため慎重とすべきである.腸管虚血の患者においては腸管蠕動不全によりprobioticsが本来生着すべき部位に到達できず,bacterial translocationの危険性も生じる.実際,乳酸菌などのprobiotics製剤による菌血症発症例が本邦でも報告されている.なお,Besseklinkらの報告が対象としている急性膵炎については,2011年にSharmaら[26]も報告している.この報告では,50名の急性膵炎患者にprobiotics投与効果を検討したプラセボ対照二重盲検RCTであり,probioticsは腸管透過性,エンドトキシン,プレアルブミン値,入院期間,死亡率に有意な影響を与えずと報告されている.

3.敗血症患者に対するprobiotics / prebioticsの適応と推奨製剤は?
■前述の通り,腸管虚血・腸管蠕動不全はリスクとなりうるため,本状態が強く疑われる状況ではprobiotics / prebioticsを投与すべきではない.一方,常在細菌叢破綻リスクの高い患者,感染症合併リスクが高い患者では推奨されうる.しかしながら,敗血症のみならず重症患者において現時点でいずれのprobiotics製剤が最も有用であるかについては知見が得られていない.

■Shimizuらは,SIRSや多臓器不全患者において,腸内細菌叢の便グラム染色パターンと重症度の関連性を示し,その多様性を保持することが死亡率を低下させることを報告している[27].この報告をもとに,Shimizuらは,下痢であっても多様性が保持されていれば,経腸栄養剤の種類やスピードを調節して経過観察を行い,多様性が維持されていなければ抗菌薬やprobiotics / prebioticsなど状況に応じた治療方針を選択することを提唱している[28].ただし,便と腸粘膜で細菌叢が必ずしも一致しないことがEckburgらの報告[29]で示されており,今後より大規模な追試による検討が必要であるが,重症患者の便グラム染色をベッドサイドでの簡便なスクリーニング検査として考慮してもよいと思われる.

■腸内細菌叢は食文化の影響を受けるため,人種差・地域差,さらには個人差もあり,これらの結果が本邦においても当てはまるものかについては明らかではない.また,本邦は他国と異なり,probiotics製剤が医薬品として使用されている状況にある.しかしながら,本邦での無作為化試験は限られており,製剤間の比較試験もなく,どのprobiotics / prebioticsが推奨されうるかについては結論がでていない.重症患者,術後患者でのこれまでの本邦の報告ではBifidobacterium breve YakultとL. casei Shirotaに加え,オリゴ糖併用で感染症合併予防の有用性が3編のRCT[22-24]で示されている.Bifidobacterium breve Yakultはヤクルト社が製造している飲料水ミルミル®(ミルミルS®はオリゴ糖入り)が該当するが,医薬品としての使用はできない.L. casei Shirotaはビオクラチス®(もしくはヤクルト®)が該当する.

■敗血症患者では抗菌薬投与が前提であるが,抗菌薬耐性のprobiotics製剤はビオフェルミンR®,レベニン®が該当する.ビオフェルミンR®はE. faecalisである.一方,レベニン®本剤はE. faecalisC. butyricumBacillus mesentericusを含有し,幽門輪温存膵頭十二指腸切除患者70名を対象とした研究で感染症合併を有意に減少させたNomuraらの報告[24]で使用したものと同一菌種である.

■各probiotics製剤の菌株を以下に示す.
ビオフェルミン®:Enterococcus faecalisBucillus subtilis
ラックビー®,ビフィダー®:Bifidobacterium spp
ビオスミン®:Enterococcus faecalisBifidobacterium bifidum
ミヤBM®:Clostridium butyricum
ビオクラチス®:Lactobacills casei
ビオスリー®:Enterococcus faecalisClostridium butyricumBacillus mesenteicus

■腸内細菌の分布は以下の通りである.これらの分布を参考に,異なる部位に定着するprobioticsを併用することも有用かもしれない.
小腸上部: 内容物1gあたり約1万個.Lactobacillus属,Enterococcus属,Veionella属,酵母など.好気性,通性嫌気性のものも多い.
小腸下部:内容物1gあたり10万-1,000万個.小腸上部の細菌に大腸由来の偏性嫌気性菌が混在.
大腸:内容物1gあたり100億-1,000億個.ほとんどがBacteroidesEubacteriumBifidobacteriumClostridiumなどの偏性嫌気性菌.

※おまけ:probotics製剤(ビオフェルミン®など)を使ったヨーグルトの作り方
①牛乳1Lにグラニュー糖を小さじ1-2杯,米糀を小さじ1杯弱投入
②沸騰させる
③37℃程度にさます(40℃以上だと菌が死滅しやすい)
④probioticsを投入する(ビオフェルミン®なら小さじ1杯ぶん)
⑤温度をキープしながら1日放置
⑥ヨーグルト完成


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by DrmagicianEARl | 2012-12-28 16:11 | 敗血症 | Comments(0)

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