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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

【文献+レビュー】アジスロマイシンの生存率改善の有益性と心血管有害性はいずれが勝るのか?

■マクロライド系抗菌薬と心血管副作用については以前から指摘されており,AZM(アジスロマイシン)は最もその副作用リスクが少ないとされていますが,心血管死が増加するという報告と増加しないという報告が交互にでている状態です.今回,2013年の米国胸部疾患学会でMortensenらが中間報告を行った研究の最終報告がJAMA誌にでたので紹介します.
肺炎で入院した高齢患者における死亡および心血管イベントとアジスロマイシンの関連性
Mortensen EM, Halm EA, Pugh MJ, et al. Association of azithromycin with mortality and cardiovascular events among older patients hospitalized with pneumonia. JAMA 2014; 311: 2199-208
PMID:24893087

Abstract
【背 景】
臨床ガイドラインではAZM(アジスロマイシン)を含むマクロライド系の併用療法が肺炎で入院した患者において第一選択で推奨されているが,近年の報告ではAZMが心血管イベントの増加に関連している可能性が示唆されている.

【目 的】
肺炎で入院した患者において全死亡および心血管イベントとAZM使用との関連性について検討した.

【方 法】
本研究は2002年度から2012年度までAZM投与を受けた肺炎で入院した高齢患者とその他のガイドラインに準拠した抗菌薬治療を受けた患者を比較した後ろ向きコホート研究である.本研究はすべての退役軍人急性期病院に入院した患者の米国退役軍人局の入院データを用いて行った.患者は65歳以上で,肺炎で入院し,米国臨床ガイドラインに準拠した抗菌薬治療を受けた患者を登録した.評価項目は30日および90日の全死亡率と90日不整脈,心不全,心筋梗塞,およびすべての心血管イベントとした.標準的なロジスティック回帰により影響を与えうる交絡因子で調整するため傾向スコアマッチングを用いた.

【結 果】
118病院から73960例の患者が抽出され,傾向スコアマッチング集団ではAZM曝露が31863例,非曝露例が31863例であった.マッチング後は両群間に潜在的交絡因子について有意差はみられなかった.90日死亡率はAZM曝露群が有意に低かった(曝露群17.4% vs 非曝露群22.3%; OR 0.73; 95%CI 0.70-0.76).しかし,心筋梗塞のオッズは有意に増加した(5.1% vs 4.4%; OR 1.17; 95%CI 1.08-1.25).ただし, 全心血管イベント(43.0% vs 42.7%; OR 1.01; 95%CI 0.98-1.05),不整脈(25.8% vs 26.0%; OR 0.99; 95%CI 0.95-1.02),心不全(26.3% vs 26.2%; OR 1.01; 95%CI 0.97-1.04)では有意差はみられなかった.

【結 論】
肺炎で入院した高齢患者において,AZMによる治療は他の抗菌薬治療と比較して低い90日死亡とわずかな心筋梗塞の増加と関連していた.この知見はAZM使用がリスクを差し引いた有益性と関連していることを示している.
■本研究は大規模コホート研究であるが,多変量ロジスティック回帰と傾向スコアマッチングを用いた,変数を定めた解析であり,RCTに比して恣意的バイアスがあることは注意しておかなければならない.もっともこれは近年複数でているマクロライド系抗菌薬と心血管イベントを検討したコホート研究すべてに言えることではあるが.

1.マクロライド系抗菌薬とQT延長

■マクロライド系抗菌薬と心血管イベントについてはQT延長が機序からすでに解明されている.ただしこれが他の心血管イベントとどのように関与しているかは定かではない.

■マクロライド系抗菌薬によるQT延長の機序としては6遺伝子(LQT1-3)の変異により心筋K/Naチャネルの異常が生じ,QT延長が生じることが知られている[1].QT延長をきたせばTorsades de Points等の致死的不整脈が生じ,突然死の原因となる.QT延長リスクは,女性でQTc(補整QT時間)>0.5秒だと増大し,他の薬剤との併用でさらにリスクが増大する[2].同時にQT延長は心伝導障害も意味し,これが心筋梗塞等につながっているのかもしれないが,因果関係を証明した検討はなされていない.

■マクロライド系抗菌薬とQT延長の関連性についてはGuoらが48報のシステマティックレビューを行っており[3],QT延長やTorsades de Pointsのリスク因子として,高齢,高用量のマクロライド,急速投与,心疾患が挙げられている.薬剤別ではラットモデルによるQT時間への影響の比較が行われており,不整脈リスクはEM(エリスロマイシン)>CAM(クラリスロマイシン)>RXM(ロキスロマイシン)>AZMであった[4].AZMは薬物相互作用が少なく比較的安全であると言われている.

■しかし,稀ではあるが,AZMでもQT延長から致死的不整脈であるTorsades de Pointsが生じうることがこれまでに症例報告レベルで見られている.本邦でもアジスロマイシン注射製剤が2011年より発売となったが,小生の施設においてAZMIV投与中にTorsades de Points発生を経験しているspan style="color:rgb(0,204,255);">[5].本症例はその後緊急冠動脈造影検査において左前下行枝において有意狭窄が見つかったことから,心筋伝導障害をAZMが悪化させた可能性があった.この経験は,上記MortensenらのJAMA誌の報告と合致するものであると思われる.現時点で本邦でのAZMIVによるTorsades de Pointsの報告はこの1例のみである.その他にも本邦ではQT延長が1例,因果関係は不明であるが心停止やVfが10例ほど報告されている.症例報告レベルでもAZMによる不整脈出現報告は散見されており,近年のものでは,オピオイド系鎮痛剤methadone内服中の47歳男性患者が上気道炎となり,アジスロマイシンを3日間内服したところ,QT延長から致死的不整脈をきたし,心停止に陥った報告[6]がある.

■QT延長はあまり意識されていないが,潜在的リスクは大きく注意が必要である.Tayら[7]の報告では,1995-2009年の米国救命救急部におけるQT延長の副作用を有する薬剤の占める割合は10.4%→22.2%まで増加しており,抗菌薬ではAZMが最多であった.しかしながら,心電図スクリーニングは20.9%にしか行われていなかった.また,Zhangら[8]は,心電図におけるQT時間の延長は,参照範囲内であっても一般住民レベルでも死亡率と相関すると報告している.加えて,心臓突然死の60%がQT延長と関連しているとの報告もある[9]

■高齢者では肺炎と心不全を合併することはしばしば経験する.このときの不整脈は頻脈になりやすく,Kチャネル遮断作用は発揮しにくい.効果が弱いからとさらに薬剤を追加すると,心不全治療が奏功して頻脈が徐拍化されると急にQT時間が延長し,フロセミドによるK低下でさらにQT延長が増強,心不全が落ち着いた頃にTorsades de Pointが出現する危険性がある.このような症例でのマクロライド系抗菌薬の使用は特に注意を要する.

■もっとも,QT延長はマクロライド系抗菌薬に限ったことではない.抗菌薬関連QT延長についてはOwensらの総説[2]を参考にするとよい.マクロライド系の代替として用いられやすいフルオロキノロンにおいても同様で,すべてのフルオロキノロンでQT延長(QTc>0.5秒またはベースラインから>0.06秒)は起こりうるとされており,女性,低K,低Mg,徐脈ではTorsades de PointsやVfのリスクが増大する.その他QT時間を延長させる抗菌薬としては,アゾール系抗真菌薬,テリスロマイシン,ペンタミジンなどがある.

2.過去のコホート研究にみるアジスロマイシンと心血管イベントリスク

■まずAZMと同じマクロライド系のCAM(クラリスロマイシン)については触れておく.CAMは総死亡リスク・心血管リスクが増大したとする6施設共同RCTであるCLARICOR Trialが2006年に報告されている[10].このRCTは,18歳から85歳の心筋梗塞や狭心症と診断され退院した患者4373例を対象としており,CAM500mg/日群とプラセボ投与群の2週間投与により3年後の死亡率,心血管イベントを比較している.結果は,全死亡リスクは1.27倍(95%CI 1.03-1.54, p=0.03),心血管死亡リスクは1.45倍(95%CI 1.09-1.92, P=0.01)であった.

■さらに2013年にはSchembriら[11]がコホートデータベースのCOPD急性増悪による入院患者1343例,市中肺炎による入院患者1631例を解析している.心血管イベントはCOPD急性増悪で268例,市中肺炎で171例発生した.多変量での調整後,COPD急性増悪へのCAM使用は心血管イベントリスクを1.50倍(95%CI 1.13-1.97),急性冠症候群リスクを1.67倍(95%CI 1.04-2.68)有意に増加させた.市中肺炎では心血管イベントリスクは1.68倍(95%CI 1.18-2.38)有意に増加した一方,急性冠症候群リスクは増加傾向が見られるも統計学的には有意ではなかった(HR 1.65; 95%CI 0.97-2.80).CAM使用と心血管イベントの関連性は傾向スコアマッチングを行っても同様の結果であった.二次評価項目では,COPD急性増悪におけるCAM使用は心血管死リスクを1.52倍(95%CI 1.02-2.26)有意に増加させた一方,全死亡リスクでは有意な増加はみられなかった(HR 1.16; 95%CI 0.90-1.51).市中肺炎においてはCAM使用と全死亡・心血管死に関連性はみられなかった.COPD急性増悪患者においてβラクタム系またはドキシサイクリンの使用は心血管イベントとの関連性は認められず,CAMに特異的な作用であることが示唆された.

■AZMにおいては2012年にRayら[12]がNEJM誌に後ろ向きコホート研究の報告を行っている.米国保険会社Medicadeのコホートデータベースから抽出した30-74歳のAZM服用患者347795例と,傾向スコアでマッチングした抗菌薬非服用患者,および他の抗菌薬服用患者を比較しており,最初の5日間の治療期間中で,AZM服用患者は抗菌薬非服用患者と比較して心血管死亡リスクは2.88倍(95%CI 1.79-4.63, p<0.001),全死亡リスクは1.85倍(95%CI 1.25-2.75, p=0.002)有意に増加した.アモキシシリン服用患者の死亡リスク増加はみられなかった.アモキシシリンと比較して,AZMは心血管死亡リスクを2.49倍(95%CI 1.38-4.50, p=0.002),全死亡リスクを2.02倍(95%CI 1.24-3.30, p=0.005)有意に増加しており,100万治療あたり推定心血管系死亡数が47例増加,心血管リスクの高い患者においては245例増加するとしている.AZMの心血管死亡リスクはシプロフロキサシンよりも有意に高いが,レボフロキサシンとは有意差がみられなかった.結論として,AZMは心血管死と関連ありとしている.

■しかし,このRayらの報告から1年後にこれを否定するSvanströmらの後ろ向きコホート研究の報告[13]が同じNEJM誌に掲載された.本報告では,デンマークの人口集団ベースのコホートデータから抽出した18-64歳のAZM服用患者1102050例と,傾向スコアでマッチングした抗菌薬非投与患者およびペニシリンV投与患者を比較しており,AZM投与群は心血管死リスクが抗菌薬非投与群の2.85倍(RR 2.85; 95%CI 1.13-7.24)であった.一方,AZM曝露による心血管死の粗死亡率は1.1/1000患者-年,ペニシリンV曝露では1.5/1000患者-年であり,傾向スコアで調整すると,ペニシリンVと比較してAZM使用は心血管死増加リスクとは関連していなかった(RR 0.93; 95%CI 0.56-1.55).以上からAZM使用は心血管死と関連しないと結論づけている.

■しかし2014年に入って,Raoら[14]がAZMの心血管イベントリスクとの関連性を報告した.この報告では,米国退役軍人局の入院データから抽出した30-74歳のAZM投与患者94792例と,アモキシシリン投与患者,レボフロキサシン投与患者を比較しており,5日間の治療期間中でアモキシシリンと比較してAZMは死亡リスク1.48倍(HR 1.48; 95%CI 1.05-2.09),重篤な不整脈リスクが1.77倍(HR 1.77; 95%CI 1.20-2.62)に増加していた.結論として,AZMは死亡および不整脈と関連ありとしている(なお,レボフロキサシンも死亡および不整脈リスクを増加させる).

■傾向スコアに組み込んだ変数の違いもあるが,Rayら,Raoらの報告とSvanströmらの報告の最大の違いは年齢層にある.AZMは高齢患者を含む30-74歳の集団では心血管死リスクが増加させ,18-64歳の非高齢集団では増加させなかったということになる.そして今回のMortensenらの報告は65歳以上の高齢者を対象としたものであるが,心血管イベント発生リスクは増加せず,心筋梗塞のみがわずかに増加したが90日全死亡リスクはむしろ低下した.RayらとRaoらの報告では逆に全死亡リスクが増加しているが,Mortensenらの報告はガイドラインに準拠した抗菌薬治療を受けた患者を抽出している点が異なるようである.

■これらの報告はマクロライド系抗菌薬の安易な投与は心血管イベントや心血管死につながりうる危険性を注意喚起する必要があり,AZMでもFDAからも勧告が出ている[15].しかしながら,マクロライド系抗菌薬投与において得られる有益性も存在することは確かであり,その有益性が有害リスクを上回るという結果もでたことから,マクロライド系抗菌薬を使わないとする短絡的な選択はすべきではないと思われる.

■肺炎におけるβラクタム系とマクロライドの併用療法が死亡率をはじめとするアウトカムを改善した報告は多数存在しており[16],質のよいRCTに限定したメタ解析で改善効果がみられていないというlimitationは存在するが,IDSAガイドラインやSurviving Sepsis Campaign Guidelines 2012[17]でも推奨されている.また,慢性呼吸器疾患におけるマクロライドの長期投与による有効性の報告もでており,これらのベネフィットも考慮すべきであろう.ただし,抗菌作用のみならず免疫修飾作用,抗バイオフィルム効果などでマクロライド神話ともいえる過剰投与の風潮がでてきていることも確かであり,盲目的なマクロライド投与は行うべきではない.

■以上より,現時点でのAZMは以下の点を留意しておく必要があると思われる.
①ガイドラインに準拠して使用しなければAZMの有益性は損なわれ,心血管イベントリスクを患者にさらすことになりかねない.
②少なくとも心血管リスクを有する患者においては心血管イベント発生リスクが高まりうるためAZMの使用は慎重投与とすべきである.
③心血管イベント発生リスク,心血管死リスクの絶対増加率自体は非常に小さく,(特に肺炎球菌肺炎で)死亡率改善の有益性がリスクを上回ることも示唆されているため,これらの有害事象を過大評価してAZM投与の恩恵を受けるであろう患者集団への投与を控えるべきではない.
※当院では70歳以上の高齢者肺炎におけるAZM投与患者の解析を継続的に行っており,中間解析[18]では,AZM投与群(50例)はAZM非投与群(241例)と比較して重症度が高かったが(A-DROP 2.8 vs 2.1, p<0.0001; PSI 146.2 vs 114.6, p<0.0001; p<0.0001; 重症敗血症・敗血症性ショック 50.0% vs 10.8%, p<0.0001),院内死亡率に有意差はなかった(10.0% vs 10.4%, p=1).

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[18] DrMagicianEARL. アジスロマイシン注射製剤の高齢者医療における有用性の検討.ジスロマック®点滴静注用Webシンポジウム演題1 2013年3月5日
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by DrMagicianEARL | 2014-06-11 18:42 | 抗菌薬 | Comments(0)

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