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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

敗血症治療の侵襲とPICS ~長期予後評価の時代へ~

2013年4月16日作成
2014年7月16日改訂(2014年7月13日に日本救急医学会・日本集中治療医学会共催の大阪敗血症セミナーで私が講演した内容を追記して改訂しております)

Summary
・敗血症のアウトカムを28日死亡率で評価することは妥当ではなく,より長期の生命予後・機能予後の評価が必要であることが近年指摘されている.
・ICUでの治療後の長期アウトカム悪化に関連しうる障害の集合概念としてPICS(post-intensive care syndrome)が提唱された.
・PICSは基礎疾患による侵襲みならず,医療行為・ICU環境・患者の精神的要因による侵襲の関連も示唆されており,ICUにおける侵襲の長期予後への影響を認識し,これらを予防する対策を講じる必要がある.
・現時点でPICSはSSCGにも日本版敗血症診療ガイドラインにも組み込まれていないが,2016年の日本版敗血症診療ガイドラインの改訂で初めて組み込まれる予定である.
・特定の医療行為がPICSの原因であるとする報告は多数あるが,質の低い観察コホート研究やRCTの二次解析しかなく,各種バイアスや統計学的解析手法の限界を考慮する必要がある.
・長期の予後は様々な社会的要因が関係しているとされ,国や地域,個人によっても大きく異なりうる.このため,本邦独自の調査が必要である.
Key Word
・PICS:post-intensive care syndrome
・ICUAW:ICU-acquired weakness
・長期予後:long-term mortality

■PICS「ピックス」という言葉を聞いたことがあるだろうか?PICSはPost-Intensive Care Syndromeの略であり,一言で言えば「ICUから生存退室した後の後遺症」である.まだ登場して間もないこのPICSの概念は,PubMedで文献検索してもヒット数は20件にも満たない.もっとも,「ICU退室後の慢性期の概念なのであれば救急・集中治療医は関係ない」と思われるかもしれない.しかし実際にはそうではなく,むしろICU在室中が深くかかわってくる概念である.ここにPICSについて概説する.

1.敗血症患者のアウトカムをどうとらえるか?

■「重症敗血症患者に治療薬Xを投与したところ,対照群と比較して28日死亡率が有意に改善した.」「当院における重症敗血症患者の28日死亡率は15%であった.」このような論文や学会発表を目にしたことはないだろうか.この28日死亡率とは何か?

■以下に2つの症例を提示する.
症例1.80歳女性.ADL自立,認知症なし,糖尿病既往.急性腎盂腎炎による敗血症性ショックでICUに入院,APACHE II score 30点,SOFA score 12点.28日後も生存.

症例2.80歳女性.ADL自立,認知症なし,糖尿病既往.急性腎盂腎炎による敗血症性ショックでICUに入院,APACHE II score 30点,SOFA score 12点.28日後も生存.
この2つの症例は1字1句まったく同じであり,いずれも治療によって28日間生存している.次に各症例の2年後をみてみる.
症例1.車椅子生活となり,認知症が進行し,ADL低下による誤嚥性肺炎の入退院を繰り返し,心不全を併発して死亡.

症例2.杖歩行ではあるが外出も可能.認知症はごく軽度で,来週家族と旅行に行く.
この2つの症例は何が違ったのか?年齢,背景,既往,疾患,重症度すべて同じにもかかわらず,2年後にこのような違いがなぜでてくるのであろうか?

■Surviving Sepsis Campaign Guidelines(SSCG)により敗血症の予後は大きく改善し,敗血症診療は次なる目標に舵を切り始めている.近年,敗血症の死亡率は28日死亡率だけでなく90日死亡率でも評価している報告が多い.これは,28日死亡率はプライマリエンドポイントとしては妥当でない可能性が指摘されており[1],退院後もQOLの障害は続き,これが死亡率に影響を与える可能性がある.実際に,初期治療が不十分なケースや臓器不全を残したケースにおいては28日以上生存することも珍しくはなく,90日という期間で見れば28日死亡率より悪化しうることはよく知られている事実である.また,退院後でも後遺症が発端となって状態が悪化して再入院,死亡に至るケースなどもある.このことから,より長期的な患者状態の評価をアウトカムとする流れがでてきている.

2.長期的アウトカムに影響を与えるのは疾患そのものによる侵襲だけか?

■6ヶ月の長期予後を検討した初めての前向き研究が2013年にNesselerら[2]により報告されている.これはフランス単施設での敗血症性ショック96例の観察研究であり,6ヶ月死亡率は45%であり,生存者は死亡者に比べて,有意に若く,乳酸値とSAPSⅡが低く,腎代替療法やステロイド使用頻度が少なく,入院期間が長い傾向があった.一方で,生存者でも6ヶ月後のQOLは低下していた.

■さらに,近年,敗血症をはじめとする,ICU退室後の生存者の長期的機能予後について非常に多数の観察研究が報告されるようになっている.例えば,ICUからの生存患者は長期的な認知機能や運動機能を悪化させる[3,4],PTSDの発生はレイプ,戦争の次にICU入院が多い[5,6],重症敗血症生存者は非重症敗血症患者と比較して1年間の福祉利用が増加する[7]など,ICU退室後の長期的なQOLの低下を示唆する報告は多い.

■これらの長期的アウトカムの悪化について,「敗血症という疾患そのものが重症なのだから,後遺症で長期的機能予後が悪化することは仕方がない.」とこれまで考えられてきたが,はたしてそうであろうか?ひとつの研究を紹介する.Givensら[8]は,米国の22の介護施設で認知症が進行した肺炎患者225例の前向き観察研究(CASCADE study)を行っており,登録された患者のうち,DNH希望(Do-not-hospitalized order;入院しない意思表示)が50.7%を占めていた.当然ながら,肺炎であることから抗菌薬を投与することで死亡リスクは80%減少し,DNHの意思表示は死亡リスクを2.21倍に有意に増加させた.一方,この研究はQOLも評価しており,人生最期のQOLを評価したEnd-of-Lifeスコアは抗菌薬投与や入院により著しく低下していたのである.このような身体機能が衰えだしたfrailtyの状態にある高齢患者は医療介入による影響が非常に大きい.すなわち,入院,医療行為もまた侵襲であることを我々は認識しなければならない.ICU患者においては医療介入による侵襲は非常に大きく,疾患そのものによる侵襲以外にも我々医療従事者が患者に与える侵襲の大きさを認識しなければならない.

■これらの教訓として,救命のためなら予後改善のエビデンスが乏しい治療でもとりあえずやっておこう,保険が通っているからとりあえずやっておこう,という安易な考えは避けるべきであると思われる.有益性が得られないどころか長期的に有害性が生じる可能性もあるのであれば,そのような治療を漫然と行うべきではない.

3.PICSという概念の登場

■ここまで述べた通り,急性期は救命できても,長期的には死亡率上昇やQOLが低下しているという事実が無視できない状況であることが明らかにされてきた中で,2010年の米国集中治療医学会(SCCM;Society of Critical Care Medicine)の合同カンファレンスにおいて,ICU退室後の長期アウトカムを改善する指針が提示された[9].その中で,PICS(Post Intensive Care Syndrome;直訳すると集中治療後症候群)という概念が初めて提唱された.このPICSは,PCAS(Post Cardiac Arrest Syndrome;心停止後症候群)[10,11]に続く用語として好ましいとされている.PICSの概念図を以下に示す.
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■PICSはICUで集中治療を受けた生存患者のみならず家族をも巻き込んでしまうこと[12-16],呼吸障害や神経筋障害[17-19]などの身体的障害や認知機能障害のみならず精神的障害[6]も生じうることを重要視している.救命のために不可避な治療行為の侵襲性は想像している以上に患者の長期予後に大きな影響を与えており,救命という短期予後改善の引き換えに医原性の長期予後悪化を伴うというジレンマが生じている.

■これまで,ICUで治療を受けた敗血症患者は救命か治療限界かの2択と考えられてきた.しかし,敗血症の治療成績が向上し,多くの重症敗血症患者が救命されるようになってきた中で,ICU退室後に一般病棟に移ってそのまま軽快退院し,社会復帰するとは限らない患者,すなわちPICSに陥った患者も増加してきた.PICS患者には著しい機能低下により余生をどう過ごすかの判断が迫られる患者も存在し,慢性期のEnd-of-Lifeケアの対象となることがある.その一方で,リハビリテーションなどを積極的に行い,PICSから社会復帰を目指すこともできる.これまで救命のみを目指してきた救急・ICUの治療から脱却し,その先にある社会復帰を目指す上でPICSという概念は非常に重要である.
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■現在,救急・集中治療分野において,PICSはEnd-of-Lifeと双璧をなす新たな課題となっているが,残念ながら2012年に発表された日本版敗血症診療ガイドライン[20]もSSCG 2012[21]にもその点に関しては一切触れられていなかった.しかし,2016年に改訂予定の日本版敗血症診療ガイドラインにおいて,PICSは新たに大項目として追加される予定であり,敗血症ではSSCGにもない推奨を日本が先陣を切って発信することになるかもしれない.

4.PICSの原因となる医療介入と予防・治療

■長期アウトカムに影響を与える因子は数多くの報告があり,またそれらの因子に影響を与える因子も様々であるため,PICSの原因は非常に多岐にわたる.つきつめていけば,ほとんどすべての医療介入はPICSの原因となりうるのである.これらの原因を大きく3つに分けるならば,①検査・治療・ケア因子,②環境因子,③精神因子が挙げられる.PICSの予防・治療に関するエビデンスはまだまだ乏しいが,これまで培われてきたICUにおける様々な取り組みを活用することでPICSを予防・治療できる可能性があり,幸いなことにこれらを達成するための各種エビデンス,ガイドラインが存在する.

■①検査・治療・ケア因子としては,各種薬剤(薬剤の副作用),過剰輸液,血液浄化療法,挿管人工呼吸,各種カテーテル,各種血液製剤,体位変換,気道吸引,各種侵襲的検査などであり,ほぼすべてが何らかの侵襲を伴う.これらの対策として,根拠の乏しい治療の回避,低侵襲治療,ABCDEバンドルを活用した人工呼吸器・ICU早期離脱,PADガイドラインを活用したせん妄予防,リハビリテーション,各種ルーチンの見直しなどが考えられる.

※余談であるが,治療薬の中でQOLがむしろ改善したとする珍しい報告がある.Rubleeら[22]は敗血症患者に対するアンチトロンビン製剤を検討した大規模二重盲検RCTであるKyberSept trial[23]の二次解析を行い,ヘパリンを投与されていないアンチトロンビン製剤投与患者はプラセボ群より有意にQOLが高かったと報告している.この報告はなぜか研究会や学会どころかアンチトロンビン製剤のメーカーの宣伝ですらほとんど引用されていないが,はたしてDIC治療がPICS予防に寄与するのか非常に興味深いところではある.

■②環境因子としては,アラーム音,閉塞空間,ICU環境菌による二次感染リスクなどがある.これらの対策としてICU環境整備,耳栓,接触感染予防の徹底などがある.

■③精神因子としては,不眠,ICU滞在による精神ストレス,自身の病状や社会的・経済的背景等に対する不安などがある.これらの対策として,患者や家族のメンタルケア,日記をつける,面会時間を見直す,などがある.

■現在,敗血症生存者に対する,退院時管理およびエビデンスに基づいた敗血症後遺症のケアが長期的(最大24ヶ月)健康関連QOLを改善するかについて評価する多施設共同RCTであるSMOOTH study[24]が開始されている.

■PICS予防にあたり,リハビリテーションはかなり有効であろうと考えられ,中核的位置づけになると思われるが,標準的リハビリテーションを超えた,強化有酸素運動や電気刺激等の先進的強化リハビリテーションを入院早期から行っても身体機能回復は標準的リハビリテーションと有意差なく,むしろ1年死亡リスクが1.74倍に増加したというRCTが報告されており[25],やりすぎないよう注意が必要である.

5.PICSのエビデンスの注意点
■特定の医療介入が長期アウトカム悪化の原因となりうることを示唆する研究は多数存在するが,これらには注意が必要である.PICS関連を主要評価項目として検討したRCTは実はほとんど存在せず,観察コホート研究かRCT二次解析研究(多数の脱落例が生じる可能性あり)しかない.すなわち,質の低い研究結果にもとづいていることになる.

■さらに,これらの研究では多変量解析(重回帰,propensity matching解析など)を用いた研究が多いが,事後で組み込む変数を決定しているために恣意的バイアスがかかることになり,また,統計学的処理の限界により,重症患者に優先的に行われる医療介入が長期予後を悪化させるという偏った結果を招いてしまう懸念もある.

■さらに,長期予後の評価に伴う多数の交絡因子の存在による信頼性の限界も存在する.そこには社会的要素もおおいに関与してくる可能性もあり,国や地方,患者の社会的背景にも左右されうると推察されている.その一方で,重症敗血症の国際コホートデータであるPROGRESS(Promoting Global Research Excellence in Severe Sepsis) registry[26]の二次解析(24カ国7022例,死亡率49.2%,最低死亡率30.6%,最高死亡率80.4%)が行われた[27]が,多変量解析では,先進国であるか発展途上国であるかは関係がなく,一人当たりの国民総生産高も関係がないという結果であった.加えて,重症度の予後の既知のすべてのマーカーは死亡率の国際的差異を十分には説明しえなかった.

■以上から,他の組織的あるいは構造的要因が患者診療と転帰の格差を生む出している可能性もあり,極めて複雑な交絡因子が存在する可能性が推察される.このため,日本独自の長期予後の検討も必要である.しかしながら,長期予後の評価は追跡調査が必要なため非常に難しく,特にコホートシステムが乏しい本邦ではさらに困難となることが予想される.それを補助する手段としてDPC診療データの解析が目安になりうる.ただし,DPC診療データは検査値などが含まれず,病名がアップコーディングされているケースもあるため,評価が難しい側面を有する.これらのことから長期予後の現状を把握するのは困難といえる.最良の評価方法はRCTということになるが,長期的に追跡しながらQOLを評価するアンケート調査を行うのは非常に難しい.現実的には大規模かつ質の高い前向きコホート研究に頼らざるを得ないと推察される.

■長期予後評価においてはQALYs[28]の概念を知っておく必要がある.これはとりわけ薬剤経済学(Pharmacoeconomics)において重要視されている.QALYs(Quality Adjusted Life Years;質調整生存年)とは,生存年数とQOLを統合した指標である.すなわち,横軸に生存年数,縦軸にQOLを設定したときのKaplan-Meier曲線下面積がQALYsに相当する.今後このような指標での評価も必要となるだろう.

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by DrMagicianEARL | 2014-07-16 00:00 | 敗血症 | Comments(0)

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