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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

講演会概要(2013年7月27日,集中治療友の会)(3)

集中治療友の会(2013年7月27日,名古屋キャッスルプラザ,旭化成ファーマ主催)の講演内容です.最初から読まれる方はこちらをクリック

2.敗血症の治療(2)

■敗血症性ショックではできる限り早い循環動態回復が必要であり,EGDT(Early Goal Directed Therapy)が行われる.EGDTは6時間以内に3つの目標を達成していくプロトコルである.以下では当院で使用しているSSCGプロトコルを提示する.

■Goal 1は血管内充填であり,急速大量輸液が主体である.輸液指標としては,①中心静脈圧CVP(8-12cmH2Oにコントロール),②中心静脈圧CVP呼吸変動幅,③Passive Leg Rising Test,④心臓超音波検査,⑤動脈ライン・経皮酸素モニターの圧波形,の5つを用いて総合的に評価するとしている.なお,当院にはPiCCO,FroTrukが採用されていない.

■Goal 2は血圧維持(平均血圧MAP 65-90mmHg)と尿量確保(≧0.5mL/kg/hr)であり,第一選択はノルアドレナリンとし,ノルアドレナリンで反応が乏しい場合はCold Shockでなければバソプレシンを0.02U/minで併用する.動脈圧波形や経皮酸素モニターの波形でdicrotic wave有無を参考にしてもよい.高度頻脈により心拍出量低下,血圧低下をきたしている場合はβ遮断薬ランジオロールの使用を考慮する.腹部手術を要するケースではPMX-DHPを考慮してもよい(弱い推奨)としている.

※SSCG 2012ではアドレナリンが第二選択の扱いとなっているが,頻脈を呈しやすく,βアドレナリン受容体刺激を強く与えることから,当院では推奨していない.

※情報交換会でPMX-DHPでの昇圧効果について質問を受けたので追記:PMX-DHPはエンドトキシン吸着カラムであるが,施行した際の血圧上昇はエンドトキシン吸着作用によるものではなく,血管拡張作用をもつ内因性大麻と呼ばれる内因性カンナビノイド(単球/マクロファージから産生されるanandamide(ANA)と血小板から産生される2-arachidonyl glycerol(2-AG))を吸着することによる効果である[50]


■Goal 3は,血清乳酸値を初期値の50%以下に低下させることとしている.手段としては,輸血によるHb 6.0-8.0へのコントロール,適度な鎮痛・鎮静がある.SSCGではドブタミンが推奨されているが,実はドブタミンを支持する根拠はほとんどない.

※SSCGでは中心静脈酸素飽和度ScvO2>70%を目標としているが,PreSepカテーテルを採用していないこと,院内での計測の遵守率が低かったこと,正常値であっても末梢の酸素利用障害を反映しないことなどを考慮し,当院では推奨からはずしている.実際に,酸素代謝障害のモニタリングをScvO2で管理した場合と乳酸で管理した場合で予後に有意差がなかったとする多施設共同RCTも報告されている[51]

■EGDTプロトコルの有用性を最初に報告したのはRiversらである.263例の敗血症性ショックに対してEGDT群の非EGDT群に無作為割付したRCTであり[52],死亡率は30.5% vs 46.5%(p=0.009)で有意にEGDT群が低かったと報告されている.また,Jansenらは,乳酸クリアランスを指標としたEGDTを組み込んだELGT(Early Lactate Guided Therapy)プロトコルを評価したLACTATE studyを行っている[53].これは重症患者(敗血症患者は40%)348例をELGT群と通常のEGDT群に無作為割付したRCTであり,死亡率は33.9% vs 43.5%(p=0.067)で有意にELGT群が低かったと報告されている.また,敗血症症例に限定したサブ解析ではより強い改善効果がみられている.

■敗血症性ショックにおけるカテコラミンでは,ノルアドレナリンとドパミンについては長年議論されてきたが,2012年に2つのメタ解析[54,55]が報告され,いずれもドパミン群がノルアドレナリン群より死亡率が有意に高かったと報告されている.末梢血管拡張が生じる敗血症性ショックではαアドレナリン受容体刺激が治療として理にかなっており,βアドレナリン受容体刺激は悪影響がでる可能性が以前から基礎研究で指摘されてきている.

■敗血症性ショックではβ1受容体のdown regulationやβ1シグナルが阻害されるため,DOAでは陽性変力作用が期待できず,β2受容体を介して血管拡張や頻脈が生じ,むしろ昇圧を妨げてしまう[56-59].細菌にもβ受容体は存在し,β刺激で菌増殖やバイオフィルム形成を促進する[60,61].β受容体は単球/マクロファージ,リンパ球,好酸球,肥満細胞にも発現し,単球/マクロファージやリンパ球では特にβ2受容体を介して炎症性物質の産生に関与する.また,マクロファージはβ受容体刺激により泡沫化傾向が高まり,一時的に炎症活性が高まった後に機能不全となることも確認されている[62].また,β受容体刺激でリンパ球のアポトーシスが進行したり[63],好中球の遊走能が阻害される[64]ことも報告されている.

■以上から,β刺激は敗血症性ショックにおいて不利に働きうることが基礎的にも臨床的にも示されている.その一方で,β遮断作用が近年注目されている.これは,自律神経系は炎症反応の制御に深く関与しており(Inflammatory Reflex, neuroimmuno axis)[65],副交感神経刺激により炎症反応が軽減できる(cholinergic anti-inflammatory pathway)[66]という考え方に基づく.β遮断薬により,炎症性サイトカインが抑制される[67,68],細胞アポトーシスが抑制される[69],交感神経により惹起された代謝亢進と蛋白異化亢進を抑え,インスリン抵抗性獲得に伴う糖利用障害を正常化し,β糖代謝抑制に伴う脂肪酸動員を抑え,酸素需給バランスを回復する[70],敗血症における心筋保護作用[68,71,72],死亡率改善効果[71,73]などが示されている.敗血症性ショックにおいてβ1遮断薬とノルアドレナリンを併用すると,心拍数を30/分低下させるが血圧は低下せず,高い心拍出量を保つことも報告されている[72]

※海外の敗血症病態におけるβ遮断薬はエスモロールを用いている報告がほとんどである.一方,本邦ではβ1受容体選択的遮断作用のある薬剤としてエスモロール以外にランジオロール(オノアクト®)があり,エスモロールよりも血圧が低下しにくいことが知られており(ただし添付文書通りに使用するとほぼ確実に血圧は下がるため,ほとんどの施設では添付文書通りの使用はなされていない),敗血症性ショック病態においての有用性が期待される.ランジオロールは現時点では周術期のみしか適応がないが,早ければ2013年12月には周術期の縛りがはずれ,SIRSに伴う頻脈に対して使用可能となる模様である(現在承認申請中).

■メディエーター治療薬としては,DIC治療薬,低用量ステロイド療法,non-renal indicationでの腎代替療法,PMX-DHP,免疫グロブリン製剤,好中球エラスターゼ阻害薬などがあるが,予後改善のエビデンスが乏しく,コストも高く,侵襲性も高いものがある.

(1) DIC治療薬
症例対照研究ではアンチトロンビンIII製剤とリコンビナント・トロンボモデュリン製剤で予後改善効果が報告されているが,現時点で予後を改善させたRCTは存在しない.

(2) 低用量ステロイド療法
生存率を改善させた報告[74],無効であるとする報告[75],死亡率が増加した報告[76]などさまざまな結果がでており,いまだにその有用性については不明である.

(3) non-renal indicationとしての腎代替療法(CHDF)についても,現時点で予後改善を示したRCTレベルでのエビデンスは存在せず[77],PMMA膜も注目されてはいるものの症例集積報告レベルにとどまっている.

(4) PMX-DHP
腹腔内感染症によって緊急手術を要した重症敗血症または敗血症性ショック患者を対象としたRCTであるEUPHAS studyがあり[78],予後改善効果は示されていない.現在2つのRCTが進行中である.1つは腹膜炎を合併し緊急手術を要した敗血症性ショック例を対象としたフランスのABDO-MIX[79]があり,既に登録は終了し,年内には解析結果が報告されると思われる.もう1つはエンドトキシン濃度が高い敗血症性ショック患者を対象とした米国のEUPHRATES[80]がある.また,非手術例でノルアドレナリンでも昇圧が得られない難治例において,PMX-DHPがバソプレシンに効果が勝るとする根拠は希薄である[81]

(5) 免疫グロブリン製剤
メタ解析において質の高いRCTに限定すると予後改善効果がないことが示されており[82-84],その後に報告された2つの大規模RCT[85,86]においても効果は否定された.加えて,本邦の免疫グロブリン製剤の投与量は海外に比して格段に少なく,先のメタ解析でも投与量が少ない研究では予後改善効果が乏しいことが示されており,敗血症に有用とは考えにくい.日本救急医学会,日本集中治療医学会からそれぞれ多変量解析,傾向スコアマッチング解析で免疫グロブリン製剤の予後改善効果を示唆するデータはでているが,人種差を考慮するにしても,このエビデンスがこれまでのRCTやメタ解析より優先すべきとする理由はなく,現時点で使用を推奨する根拠とはならないと思われる.

(6) 好中球エラスターゼ阻害薬
メーカー主導のPhaseIIIのRCTで予後改善効果は示しているが,プラセボ対照ではなく,統計解析手法にも疑問が残る内容であった.一方で,海外で行われた質の高い大規模RCT(STRIVE study)では逆に死亡率悪化が報告されており[87],その後行われたメタ解析[88]でも有効性は示されておらず,有用性には疑問を感じざるを得ない.

※私個人は低用量ステロイド療法はノルアドレナリンとバソプレシンを使用しても血圧が上昇しないケースや難治性低血糖遷延例で使用を考慮することにしており,ARDSでは使用をやめている.免疫グロブリン製剤は原則使用しないが,脾摘後の劇症型肺炎球菌肺炎においてのみ使用を考慮している.好中球エラスターゼ阻害薬は原則使用していない.

■これらの治療は施設によって評価が異なるのが実際である.しかし,「予後を改善させるエビデンスは乏しいけど,ひょっとしたら効くかもしれないからやっておこう.保険も通っているし」という考え方には警鐘をならしておきたい.

■近年,敗血症をはじめとする重症疾患の評価において,28日死亡率などの短期予後はプライマリエンドポイントとしては妥当でない可能性が指摘されており[89],退院後もQOLの障害は続いており,これが長期予後に影響を与えている可能性がある.実際に,敗血症症例が重症病態から脱し,一般病棟へ,あるいはほかの医療機関に転出した後にも死亡例が多いことが注目されている[89,90].2012年になってこれら長期予後への影響に対する対策を練る必要があるとようやく認識され,米国集中治療医学会コンセンサス会議において,PICS(Post-Intensive Care Syndrome:集中治療後症候群)の概念が提唱された[91].PICSはICUで集中治療を受けた生存患者のみならず家族をも巻き込んでしまうこと,呼吸障害やICUAWをはじめとする神経筋障害などの身体的障害や認知機能障害のみならず精神的障害も生じうることを重要視している.救命のために不可避な治療行為の侵襲性は想像している以上に患者の長期予後に大きな影響を与えており,救命という短期予後改善の引き換えに医原性の長期予後悪化を伴うというジレンマが生じている.
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■PICSの原因は,原疾患の後遺症のみならず,医療侵襲も原因となりうるとされている.Florence Nightingaleは「病院は患者に害を与えてはならない」という言葉を残しており,まさに今の集中治療に突きつけられている言葉かもしれない.主治医の不安を取り除くために保険病名に治療選択を押し付けるべきではなく,できるかぎり有効かつ低侵襲の治療をこころがけるべきである.

※先日,JBPO主催の大阪敗血症セミナーで産業医大救急教授の真弓俊彦先生の講演を聴講した際の言葉が非常に印象的であった.「『○○に対して△△治療で救命しえた1例』という学会での発表はよくあるが,本当にその治療で救命しえたという実感はあるか?」「『保険適応がある治療』≠『やらなければならない治療』」「(エビデンスが乏しく効くかどうか分からない)治療を行わないことに耐えられる医療人になってください」.エビデンスが乏しい治療をもし行うのであれば,行いっぱなしではなく,その結果をデータとして蓄積し,本当に有効であるか否か検証していくのが責務と考える.

■当院の管理バンドルは以下の14項目から構成されている.
 1.超急性期後の循環管理
 2.栄養管理
 3.血糖管理
 4.呼吸管理
 5.鎮静・鎮痛・譫妄対策
 6.高度腎障害に対する腎代替療法
 7.輸血製剤の適正使用
 8.治療開始後の抗菌薬管理
 9.感染防止対策
 10.深部静脈血栓症予防
 11.ストレス関連胃粘膜障害対策
 12.リハビリテーション
 13.特殊な合併病態への対応
 14.治療限界とEnd-of-Life
これらは敗血症のみならずICUのあらゆる重症疾患でも適応しうるものである.とりわけ忘れられやすいのは,栄養管理,血糖管理,鎮静・鎮痛・譫妄対策,輸血製剤の適正使用,感染防止対策,リハビリテーションである.

■敗血症やICUで経験される他の重症疾患の管理項目は非常に多い.これらの治療・管理をもれなく行う必要があり,慣れないうちは全てをスムーズに行うことは困難である.このため,習慣づけるプロセスが必要で,「頭で考え」ながら「体で覚える」ことが重要である.最悪なのは「頭で覚える」ことであり,これは習慣づけることにはならない.頭で覚えていて(分かっていて)も実際には実行されないという事例は日常診療でよくあることである.

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by DrMagicianEARL | 2013-08-02 15:51 | 敗血症 | Comments(0)

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