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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

【文献】高齢患者の抗菌薬関連下痢症およびClostridium difficile予防におけるprobiotics

■Lancetにprobioticsに関する重要報告がでたので紹介します.なお,結果はネガティブですが,抗菌薬関連下痢症・CDI予防に対して必ずしもまったく意味がないことにはならず,集中治療領域での有用性も否定されたわけではありません.
高齢患者の抗菌薬関連下痢症およびClostridium difficile関連下痢症の予防における乳酸菌,ビフィズス菌.PLACIDE study
Allen SJ, Wareham K, Wang D, et al. Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2013 Aug 7
PMID:23932219

Abstract
【背 景】
 抗菌薬関連下痢症(AAD)は広域抗菌薬曝露を受けた65歳以上の入院患者で最も頻度が高い.原因がClostridium difficileC. diff)であれば,AADは生命を脅かす疾患となりうる.疾患メカニズムの理解がまだ十分でないにもかかわらず,AAD予防においては微小細菌群が評価されてきている.しかし,その研究のほとんどは効果検証には不十分な質の小規模単施設研究である.我々の目的は,国民健康保険またはそれに準ずる機関の加入者をベースとした高齢患者における実際的有効性試験を行い,決定的な結果を得るために十分な数の患者を登録することである.

【方 法】
 本研究は1つ以上の経口または注射用抗菌薬の曝露を受けた65歳以上の入院患者における多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照実際的有効性比較試験である.患者は,コンピューターによる無作為化を用いて,計6×10^10株の乳酸菌(Lactobacilli)とビフィズス菌(Bifidobacteria)で構成されるprobioticsを1日1回,21日間投与を受ける群とプラセボ群に1:1で割り付けられた.患者,研究スタッフおよび研究者,データ解析者は盲検化された.一次評価項目は登録から8週間以内のAAD発生,12週間以内のC. diffによる下痢(CDI)とした.解析はITT解析とした.本研究コードはISRCTN70017204に登録した.

【結 果】
 17240の患者がスクリーニングされ,1493例がprobiotics投与群,1488例がプラセボ群に無作為に割付けられた.それぞれ1470例,1471例が一次評価項目の解析に含まれた.CDIを含むAADはprobiotics群で159例(10.8%),プラセボ群で153例(10.4%)であった(RR 1.04; 95%CI 0.84-1.28; p=0.71).CDIはAADの原因としては少なく,probiotics群で12例(0.8%),プラセボ群で17例(1.2%)であった(RR 0.71; 95%CI 0.34-1.47).578例(19.7%)で1つ以上の重大な有害事象があり,その頻度は両群間で同等であり,試験の参加に起因したものはなかった.

【結 論】
 乳酸菌,ビフィズス菌によるprobioticsがADDまたはCDI予防に有効であるとするエビデンスは見出せなかった.今後の研究を導くためにも,AADの病態生理学の理解の改善が必要である.

■AAD予防のprobioticsを検討した研究では,これまで本報告規模でのRCTはなく,エビデンスレベルはかなり高いものとなる.本報告ではprobioticsのCDI予防効果に有意差はないとされているが,95%信頼区間を見ると0.34-1.47となっており,βエラー(有効かもしれないが無効と出てしまった)の可能性もある.とはいえ,NNTは250であり,現実的な数字とは言えないかもしれない.もっとも治療ではなく予防であるので,NNT 250をどうとらえるかは異なるだろう.一般的に予防は治療に比較して効果が目に見えにくく,ハードルが高くなってしまうことに注意が必要である.

■本研究の対象は「広域抗菌薬投与を受けた65歳以上の入院患者」であり,非常に範囲が広く,probioticsが有効性を示しやすい集団というわけではない.絶食期間が長い患者,高度侵襲病態の患者,炎症性腸疾患を有する患者,特にCDIを起こしやすい抗菌薬を投与されている患者,C. diffキャリアなど,AADリスクの高い患者層では過去のエビデンスから有効な可能性がある.これら患者背景の多様性のlimitationはこれまでのRCTの多くで指摘されてきたにもかかわらず,今回の報告でもそのlimitationは全くクリアされていない.probioticsのAAD予防効果を示したメタ解析[1]では,probioticsがAADリスクを42%有意に減少させたと報告しており,このデータに今回の報告を加えるとどうなるか大雑把にシミュレーションで計算したところ,AADリスク減少は42%だったのが35%程度まで弱まるものの,有意性は保たれていた.しかし,今回の報告はメタ解析で扱われたRCTよりも大規模かつ質が高い研究であり,特定の集団には有効性がある可能性はある,しかし,一律にルーティンでprobioticsをAAD予防目的で使用するのはやめた方がいいかもしれないというsuggestionになると思われる

■probioticsは適正な量を摂取したときに宿主に有用な作用を示す菌である[2].菌を死滅させる抗菌薬と反対に菌を投与するという治療のメカニズムについて触れておく.健常人の腸管内には多彩な細菌群がバランスを保ち共存している.この腸内細菌叢と免疫,腸管細胞の3つは互いにcross-talk(相互連関)の関係にあり[3],生体の免疫防御システムの60-70%を有する腸管免疫にとって腸内細菌叢は極めて重要である.このうち最優勢菌はBacteroidesやBifidobacteriumなどの偏性嫌気性菌であり,腸内細菌数では大腸菌の約1000倍を有する[4].これらの偏性嫌気性菌はcolonization resistanceと呼ばれる他の細菌増殖を抑える働きがある[5].抗菌薬が投与されると,これらの腸内細菌が死滅し,腸内細菌叢の恒常性が破綻し,耐性をもった菌が増殖するとAADが生じる.よって,probioticsはこれらの腸内細菌を投与することで腸管内の恒常性を保つことが目的とされる.

■probioticsによるAAD予防のメタ解析は5報[1,6-9]あり,今後,今回の報告を含めたアップデートが待たれる.共通して言えるlimitationとして,患者背景となる感染症や投与されている抗菌薬,投与されているprobioticsの種類,量が多岐にわたること,probioticsメーカーと研究者の利益相反(COI)などが挙げられる.

■2006年に発表されたMcFarlandの31報RCT,3164例のメタ解析[6]では,AAD発生リスクは57%有意に減少し(RR 0.43; 95%CI 0.31-0.58; p<0.001),CDI発生リスクは41%有意に減少した(RR 0.59; 95%CI 0.41-0.85; p=0.005)と報告している.

■2011年に発表されたAvadhaniらの8報RCT,1220例のメタ解析[7]では,AAD発生リスクは44%有意に減少し(RR 0.56; 95%CI 0.44-0.71),CDI発生リスクは71%有意に減少した(RR 0.29; 95%CI 0.18-0.46)と報告している.

■2012年に発表されたHempelらのメタ解析[1]は,82報のRCTを扱っている.主に使用されているprobioticsはLactobacillus属であり,63報11811例のDerSimonian-Lairdランダムエフェクト・メタ解析では,AADリスクを42%有意に減少させたとしている(RR 0.58; 95%CI 0.50-0.68; P<0.001; I(2)=54%).

■同じく2012年に発表されたJohnstonらのCDI予防の12報RCT,3818例のメタ解析[8]を報告しており,probioticsはCDIリスクを66%有意に減少させたとしている.(RR 0.34; 95%CI 0.24-0.49; I(2)=0%).また,probiotics投与患者での有害事象は9.3%で,対照群は12.6%であり有意差はなかった.

■2013年に発表されたGoldenbergらのCDI予防の31報RCT,4492例のコクランレビューによるメタ解析[9]では,probioticsはCDIによる下痢のリスクを64%有意に減少させる(RR 0.36; 95%CI 0.26-0.51)と報告している.

■先述の通り,この報告は集中治療領域でのprobioticsの有効性を否定するものではない.集中治療領域でのprobioticsはAAD予防のみならず腸管保護,免疫力賦活,感染症予防などの目的も含まれる.本ブログでは2012年末に「敗血症とSynbiotics(probiotics and prebiotics)」というタイトルで集中治療領域におけるprobioticsの文献レビューを行った[10].このレビューでは以下のような結論としている.
・重症患者におけるsynbioticsの死亡率,感染症合併に対する改善効果については明らかではないが,特に腹部手術,外傷では感染合併症を減少させる可能性がある.
・synbioticsは重症患者の下痢を予防しうる.特に抗菌薬関連下痢症を予防しうる可能性が高い.
・腸管虚血が疑われる場合は,synbioticsの使用は予後悪化しうる可能性があり,投与を慎重とすべきである
・腸管虚血・腸管蠕動不全がなく,常在細菌叢破綻リスクが高い患者,感染症合併リスクが高い患者への適応が望ましい.
・常在細菌叢破綻リスクについては,便グラム染色による多様性維持の有無によって判断することも考慮する.
・現時点でいずれのprobiotics製剤が最も有用であるかについては知見が得られていない.
・本邦における過去の報告では,Bifidobacterium breve Yakult(ミルミルS®)とLactobacillus casei Shirota(ビオクラチス®,ヤクルト®)の組み合わせが望ましい.
■讃井先生編集の「臨床に直結する集中治療のエビデンス(文光堂)」では「プロバイオティクスは,有害事象を認めた報告は少ないが,ルーティンに用いられるほどの有用性には至っていない.重症外傷患者においては,感染症合併率の減少効果があり,使用を考慮できる.また,人工呼吸器装着患者では,人工呼吸器関連肺炎への効果は一定ではないが,緑膿菌のコロニゼーション,感染は減らす可能性がある.さらに,抗菌薬投与時は,その投与方法や患者背景によって,抗菌薬関連下痢症やCDADを予防することが期待できる.これらの状況では,使用を考慮してよいと考えられる.しかし,重症急性膵炎患者においては,死亡率の増加が示されており,用いないほうがよいといえる.」としている[11]

■上記いずれのレビューにも含まれていないICU患者でのprobioticsの最新文献として以下の3報[12-14]を提示する.

■2012年10月に発表されたGuらによる7報RCT,1142例のメタ解析[12]では,probioticsは人工呼吸器関連肺炎を減少させない(OR 0.82; 95%CI 0.55-1.24; p=0.35)と報告している.

■2013年3月に発表されたBarraudらによる13報RCT,1439例のメタ解析[13]では,ICU死亡リスク(OR 0.85; 95%CI 0.63-1.15),院内死亡リスク(OR 0.90; 95%CI 0.65-1.23),人工呼吸器装着期間(WMD -0.18 days; 95%CI -1.72 to 1.36 days),入院期間(WMD -0.45 days; 95%CI -1.41 to 0.52 days)は減少傾向であったが統計学的には有意ではなかった.一方,ICU関連肺炎リスクは42%有意に減少し(OR 0.58; 95%CI 0.42-0.79),ICU在室日数も1.49日有意に短縮した(WMD -1.49 days; 95%CI -2.12 to -0.87 days).

■2013年2月に発表された,広域抗菌薬投与を受ける生後3ヶ月から12歳までのPICU患者150例における7日間probiotics投与を検討したKumarらの150例プラセボ対照二重盲検RCT[14]では,probioticsは腸管カンジダ定着を37%有意に減少させ(31.3% vs 50%, RR 0.63; 95%CI 0.41-0.96; p=0.02),カンジダ尿も34%有意に減少させた(17.3% vs 37.3%, RR 0.46; 95%CI 0.26-0.82).ただし,カンジダ血症リスクは有意差がみられなかった(1.6% vs 6.35%, RR 0.46; 95%CI 0.08-2.74; p=0.39).

■その他,probioticsに関する最近のトピックとして今年発表された論文をいくつか紹介しておく.

■アレルギー性気道疾患に対するprobioticsの有効性を検討した12報RCTのメタ解析[15]では,アレルギー性気管支喘息では有意性を認めず,アレルギー性鼻炎では有意な改善効果が示されているものの不均一性が高すぎであり,総じてprobioticsのルーティンでの使用は推奨していない.

■過敏性腸症候群に対する6ヶ月間probiotics投与群とプラセボ群を比較した131例二重盲検RCT[16]では,有効性,健康関連QOLに有意差がなかった.ただし,数値を見ると,有効性は52% vs 41%(p=0.18)であり,NNTで見れば治療効果は10であることから,症例数不足で有意差がでなかった可能性もある.

■小児におけるアトピーおよび喘息に対するprobioticsの効果を検討したプラセボ対照RCTのメタ解析[17]では,probioticsはアトピー感作リスクとIgE値を有意に現象させるが,喘息リスクは減少させないと報告している.

■東京大学と理研の研究では,ヒトの腸で制御性T細胞を増やすことで過剰な免疫の働きを抑え,炎症を防いでいる腸内細菌17種類を特定したことが報告された[18].潰瘍性大腸炎やクローン病の患者ではこれらの菌が少ないことも判明しており,マウスモデル実験では,これらの菌を投与すると下痢や腸炎が軽快することも報告された.この17種類の菌の中に,日本で販売されているprobiotics製剤(市販の乳製品)に含まれている菌は1つもなく,新たなprobiotics製剤の創薬が必要となる.

■probioticsの新生児壊死性腸炎予防効果を検討した11報RCT,2887例のメタ解析[19]では,probioticsは新生児壊死性腸炎,全死亡リスク,敗血症を有意に減少させると報告している.

■小児の遷延性下痢に対するprobiotics治療を検討した4報RCT,464例のコクランレビュー[20]では,probioticsは下痢期間を4.02日間有意に短縮させたと報告している.

■probioticsによる腸通過時間短縮効果を検討した11報RCTのメタ解析では,probioticsは腸通過時間を有意に短縮し,特に便秘,高齢,女性は有効性が得られやすい予測因子であった[21]

■2歳以下の乳児の湿疹に対するprobioticsの効果を検討した14報の二重盲検RCTのメタ解析[22]では,probioticsは湿疹を31%有意に減少させた.

■非アルコール性脂肪肝(NAFLD)に対するprobiotics投与を検討したシステマティックレビュー[23]では,NAFLDの改善効果が認められるものの,まだ質の高い大規模試験がなく,エビデンスは限られているとしている.

■ピロリ除菌療法におけるprobiotics併用効果を検討した107例プラセボ対照二重盲検RCT[24]では,併用による除菌効果増強はみられず,除菌療法の有害事象も減少させなかった.ただし,30日時点での有害事象は44.9% vs 60.4%(p=0.08)であり,試験デザインのパワー不足が関与しているかもしれない.

■放射性腸炎に対するprobioticsを検討した10報メタ解析[25]では,probioticsが下痢を54%有意に減少させたとしている.

■成人女性におけるprobiotics(乳酸菌)の再発性尿路感染症予防効果を検討した5報RCT,294例RCTのメタ解析[26]では,再発リスクを49%有意に減少させたとしている.

■probioticsの感冒予防効果を検討した10報2894例メタ解析[27]では,感冒リスクは8%低下し,特に投与してから3ヶ月以内であれば18%減少させていた.

[1] Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012; 307: 1959-69
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[10] DrMagiciarnEARL. 敗血症とSynbiotics(probiotics and prebiotics).EARLの医学ノート 2012 Dec.28. http://drmagician.exblog.jp/19012891/
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by DrMagicianEARL | 2013-08-26 00:00 | 敗血症 | Comments(1)
Commented by Where too at 2014-10-11 12:21 x
That’s not the point. It’s not intended to prevent the crime, but rather to allow for federal prosecution because there might be bias at the state level…even within the state law enforcement agencies.

by DrMagicianEARL