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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

【文献+レビュー】重症敗血症患者における抗菌薬のde-escalationはICU在室日数を延長させる(RCT)

■敗血症におけるde-escalation療法を評価した初めてのRCTがようやく報告されました.de-escalationを否定する結果ですが,さてどうとらえますか?レビューもつけました.
重症敗血症におけるde-escalation vs 経験的抗菌薬継続:多施設共同非盲検無作為化非劣勢試験
Leone M, Bechis C, Baumstarck K, et al; For the AZUREA Network Investigators. De-escalation versus continuation of empirical antimicrobial treatment in severe sepsis: a multicenter non-blinded randomized noninferiority trial. Intensive Care Med. 2014 Aug 5. [Epub ahead of print]
PMID:25091790

Abstract
【背 景】
重症敗血症患者において,経験的抗菌薬治療のde-escalationの概念を検討した無作為化臨床試験はない.本研究の目的は,これらの患者において,適切な経験的治療の継続とde-escalation戦略を比較することである.

【方 法】
本研究は,重症敗血症患者をde-escalation群と経験的抗菌薬治療継続群に無作為に割り付けた多施設共同非盲検無作為化非劣勢試験である.患者は2012年2月から2013年4月までフランスの9つの集中治療室(ICU)で登録された.重症敗血症患者はde-escalation群(59例)または経験的抗菌薬治療継続群(57例)に割り付けられた.主要評価項目はICU在室期間とした.我々は,非劣勢マージンを2日間と定義した.継続群に割り付けられた患者と比較してde-escalation群に割り付けられた患者との差の95%信頼区間(CI)上限が2日間未満であれば,de-escalationは継続治療と比較して非劣勢であるとした.副次評価項目は90日死亡率,臓器障害発生,重複感染(菌交代)数,ICU在室中の抗菌薬投与日数とした.

【結 果】
ICU在室期間中央値は,それぞれde-escalation群で9日(四分位範囲5-22),継続群で8日(四分位範囲4-15)であった(p=0.71).平均差は3.4日(95%CI -1.7 to 8.5)であった.重複感染はde-escalation群で16例(27%),継続群で6例(11%)であった(p=0.03).抗菌薬投与日数は,それぞれde-escalation群で9日(7-15),継続群で7.5日(6-13)であった(p=0.03).死亡率は両群で同等であった.

【結 論】
経験的抗菌薬治療の継続と比較して,抗菌薬のde-escalationに基づく治療戦略は,ICU在室日数を延長させた.しかし,死亡率に影響は与えなかった.
■これまで敗血症におけるde-escalationの有用性を検討したRCTの報告はなかった[1]ため,この報告が初のRCTとなる.初期抗菌薬,感染臓器,検出菌,感受性,感染巣コントロールなどによって影響を受けるため,de-escalationをRCTで評価するのは難しく,かなりのN数が必要となると思われるが,本RCTはわずか116例の小規模検討であり,信頼性の高いエビデンスとは言い難い.また,de-escalationによって得られるであろう有益性として,耐性菌発生の抑制,コスト減少,副作用減少などが考えられるが,これらは残念ながら本RCTでは評価されていない.しかし,唯一のRCTであることから,de-escaltion戦略の再検討を行ってもよいかもしれない.これまでde-escalationはエビデンスが乏しいにもかかわらず強く推奨されてきた治療戦略であり,必ずしも安全なものとは限らないとする研究もあるからである.以下はde-escalationのレビューを行った.
※意外にも文光堂の「臨床に直結した集中治療のエビデンス」「臨床に直結した感染症診療のエビデンス」のいずれにもde-escalationのレビューはなかった.

1.抗菌薬のde-escalation

■抗菌薬の使用法には,予防的治療(prophylaxis therapy),先制攻撃的治療(pre-emptive therapy),経験的治療(empiric therapy),標的治療(definitive therapy)に分けられ,臨床現場で主に用いられるのは,想定される原因菌をカバーする広域抗菌薬による経験的治療と,判明した原因菌に有効な狭域抗菌薬による限定的治療の2つである.この,経験的治療から限定的治療に抗菌薬を変更するのが狭義のde-escalationである.他にも抗菌薬投与終了や,静注から経口へのスイッチも広義のde-escalationに含まれる.

■なぜde-escalationが推奨されているのか?de-escalationの目的は,常在細菌叢の撹乱による副作用減少,薬剤耐性菌選択・誘導による耐性菌発生防止,治療コスト減少が挙げられる[2].しかしながら,これらの個人的・集団的・社会的有用性のいずれにおいても,支持する明確なエビデンスはないのが現状である.de-escalation療法は,Surviving Sepsis Campaign Guidelines[3],ATS/IDSAの院内肺炎管理ガイドライン[4],日本呼吸器学会成人院内肺炎診療ガイドライン[5],日本版敗血症診療ガイドライン[6]などで推奨されており,院内感染制御チーム(ICT)や抗菌薬適正使用に慣れている医師はde-escalationのロジックをよく理解して行ってはいるが,実際のde-escalationの有用性・安全性の質の高いエビデンスはまだほとんどないことは注意しておかなければならない.また,薬剤耐性菌を減少させるとする長期的アウトカムに至っては評価した研究がいまだに存在しない[7]

2.de-escalationのエビデンス

■これまでde-escalationによって死亡率が増加した報告はなく,有意差なし[8-11]か改善[12-18]と報告している.当然ながら,起因菌が不明,あるいは耐性菌を検出した場合などが背景にあると,de-escalationは困難であり,死亡率が上昇することも予想され,背景因子で調整した検討が必要であるが,これを行ったのは1報のみである.

■その1報であるGarnacho-Monteroら[18]の報告は,ICUに入室した重症敗血症および敗血症性ショック患者712例を登録した前向き観察研究である.de-escalationは34.9%に適応され,多変量解析では,de-escalationが生存関連因子であったのに対し(OR 0.58, 95%CI 0.36-0.93),院内死亡に関連した独立因子は敗血症性ショック,培養結果判明日のSOFAスコア,不適切な初期抗菌薬治療であった.適切な経験的抗菌薬治療を受けた403例の解析では,de-escalationが生存関連因子であったのに対し(OR 0.54, 95%CI 0.33-0.89),培養結果判明日のSOFAスコアが死亡関連因子であった.傾向スコア調整ロジスティック回帰モデルにおいても,de-escalationは生存に関連した因子であった.de-escalationは90日予後においても生存関連因子であった.これらのことから,重症敗血症および敗血症性ショックにおけるde-escalation療法は低い死亡率と関連していた.この治療戦略の頻度を増やすことが強く支持されると結論づけている.

■de-escalationは初期抗菌薬の影響によって有用性が消失してしまう可能性もある.de-escalationを行うならば初期抗菌薬はいくらでも広域カバーしてもよいと考える医師もいるが,決してそうではないことが過去の報告から分かる.細菌学的な原因菌検索が十分なされた症例であっても,ICUで管理された患者のうち,薬剤耐性菌を疑われた患者集団においては,ガイドラインで推奨された広域カバーの抗菌薬併用療法を行った群が非遵守群より死亡率が有意に高かったことが報告されている[19].また,Kimらは院内肺炎を発症したICU患者109例において,IPM/CS+VCMで開始して起因菌が判明したらde-escalationする群(DE群)と,カルバペネム系もVCMも使用せずde-escalationを行わない経験的治療群(NDE群)を比較したRCTを行っており[20],初期抗菌薬適切性はDE群が有意に高いにもかかわらず,死亡率はDE群で高い傾向がみられ(有意差はなし),VCMが投与されているにもかかわらずMRSA肺炎患者の死亡率はDE群で高く,耐性菌発生率もDE群が有意に高かった.初期の広域カバーは副作用や常在細菌叢の破綻により予後を悪化させる可能性があり,この場合,de-escalationは安全の保障とはならないかもしれない

■de-escalationの後ろ向き観察研究においては,そのde-escalation施行率も同時に報告される.培養結果や主治医の方針の影響によるが,ほとんどの報告でde-escalationの施行率は30-60%程度である[9,10,13,15-18].抗真菌薬においても,エキノキャンディン系抗真菌薬投与患者でFLCZに感受性を有するカンジダが検出されてもFLCZにde-escalationされたのは40%未満であったと報告されている[21].また,院内発症の重症敗血症患者に対する抗菌薬治療では,集中治療医と感染症専門家の協力がある環境においてもde-escalationの実施は50%未満であったと報告されている[22]

■Hibbardらは,外科ICUにおいて人工呼吸器関連肺炎に対するde-escalation療法レジメンの導入前後で比較したbefore-after studyを行っており,導入後に菌の耐性化率が高まることはなく,最終的にde-escalation遵守率が92%まで高まったと報告している[23].起因菌が不明の場合でもde-escalationは可能とする報告[15]もあることから,患者の状態評価を行いながらであればHibbardらの報告のような遵守率達成は可能かもしれない.

de-escalation療法は全ての症例で受け入れ可能というわけではなく,必ず安全に行えることが前提であり,患者の総合的評価なしに一辺倒に行ってはならない.以下の条件を満たす場合に,de-escalationを考慮すべきである.
① 経験的治療開始前に良質な微生物学的検体の採取が行われている[17]
② 臨床的に臓器障害,重症度などの改善がある[4]
③ 同定された起炎菌が,より狭域の抗菌薬に感受性である.
④ 他の感染巣が否定できる.
⑤ 持続する好中球減少症(<1,000/mm3)などの重篤な免疫不全がない.
⑥ 選択する狭域抗菌薬が感染巣に移行しえる.

3.de-escalationの有用性を報告した過去の観察研究

■以下にde-escalationの有用性を評価した他の報告[8-17]を列挙しておく.

■人工呼吸器関連肺炎でのde-escalationにおいてはMicekらが290例のRCTを行っており[8],de-escalation群で抗菌薬投与期間が有意に短縮した(6.0±4.9日 vs 8.0±5.6日,p=0.001).院内死亡率(32.0% vs 37.1%,p=0.357),ICU在室期間(6.8±6.1日 vs 7.0±7.3日,p=0.798)に有意差はなかった.

■Morelらは経験的抗菌薬治療を受けた入室から72時間以内のICU患者116例の後ろ向き観察研究を行っている[9].45%がde-escalation療法を受けており,使用している抗菌薬の種類の減少としてのde-escalationは重症敗血症および敗血症性ショックの患者の52%で行われていた.適切な経験的治療とアミノグリコシド系抗菌薬の使用がde-escalationと独立して関連していた.さらに,de-escalationは感染症再発を有意に減少させていたが(5% vs 19%, p=0.01),死亡率に有意差はなかった.

■Gonzalezらは,ICU患者229例(de-escalation施行率51%)の後ろ向き観察研究を行い[10],初期抗菌薬が適切であることのみがde-escalation施行に関連した唯一の独立因子であり(OR 2.9, 95%CI 1.5-5.7, p=0.002),一方で,不適切な初期治療(OR 0.1, 95%CI 0.0-0.1, p<0.001),多剤耐性菌の検出(OR 0.2, 95%CI 0.1-0.7, p=0.006)がde-escalation阻害因子であったと報告している.なお,ICU死亡率,1年死亡率,ICU在室日数,抗菌薬投与期間,人工呼吸器装着期間,ICU関連感染症発生率,緊急性のある多剤耐性菌検出率に対してde-escalation療法は影響を与えなかった.

■Eachemapatiらは外科ICUに入院した外傷患者で人工呼吸器関連肺炎を発症した138例の後ろ向きコホート研究を行っており[11],de-escalation施行群は,非施行群と比較して,肺炎再発率(27.3% vs 35.1%),全死亡率(33.8% vs 42.1%)を統計学的に有意には改善しなかったと報告しているが,逆に言えば敗血症性ショックであってもde-escalationは安全であると結論づけている.

■Kollefらは人工呼吸器関連肺炎398例の前向きコホート研究を行っており[12],死亡率の比較では,de-escalation群17.0%,escalation群42.6%,非変更群23.7%であり,de-escalation群が有意に低かったと述べている(p=0.001)(この結果はχ2検定を用いている.3群比較なので本来ならばpost hoc testが必要であるはずだが・・・).

■Shimeらはメチシリン感性黄色ブドウ球菌,ペニシリン感性肺炎球菌,βラクタム薬感性の大腸菌または肺炎桿菌の菌血症患者で,初期経験的治療が適切であった270例の解析を行っている[13].74%がde-escalationについて検討され,実際にde-escalationが行われたのは39%であった.de-escalationを受けた患者は,受けなかった患者と比較して,死亡率(1% vs 5%),治療失敗率(4% vs 10%)が低い傾向であった.

■De Waeleらは,ICUに入室し,MEPMで治療を開始した患者113例の後ろ向きコホート研究を行っており[14],de-escalation施行群の方が死亡率が低い傾向がみられた(7% vs 21%, P = 0.12)と報告している.

■JoungらはICU関連肺炎患者137例(de-escalation施行率32.1%)の後ろ向きコホート研究を行っており[15],de-escalation施行群は非施行群と比較して,肺炎関連14日死亡率(2.3% vs 10.8%, p=0.08),30日死亡率(2.3% vs 14%, p=0.03)が有意に低かった.ただし,多変量解析では,APACHEⅡスコアと5日後の改訂臨床肺感染スコア(CPIS)がICU関連肺炎による死亡に独立して関連しており,この2つの因子は非施行群で有意に高い結果となっており,背景因子により死亡率に差がでたと考えるのが妥当かもしれないが,de-escalationは安全に施行できると結論づけている.なお,20.4%で病原菌が培養で検出されなかったが,そのうち42.9%はde-escalation療法を受けていた.

■Shimeらは,SPACE(Serratia,Pseudomonas,Acinetobacter,Citrobacter,Enterobacter)による菌血症患者133例の後ろ向きコホート研究を行い[16],適切な初期抗菌薬治療を受けた79例のうち,49例がde-escalationするか検討され,そのうち28例(57%)がde-escalation療法を受けた.de-escalation療法を受けた患者では治療失敗がなかったのに対し,de-escalation療法を受けなかった患者は11例中2例(18%)が死亡していた(p=0.13).

■人工呼吸器関連肺炎患者143例において,BALによる検体採取群と気管吸引による検体採取群でde-escalation率を比較した前向き観察研究[17]では,de-escalationは40.5%で行われ,de-escalationを行った方が15日死亡率(5.1% vs 31.7%),28日死亡率(12% vs 43.5%)が有意に低く,ICU在室日数(17.2±1.2日 vs 22.7±6.3日),入院期間(23.8±2.8日 vs 29.8±11.1日)が有意に短かかった.この傾向は両群に分けても同様であったが,de-escalation達成率は21% vs 66.1%で,BAL群の方が高い結果となった.

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by DrMagicianEARL | 2014-08-07 20:01 | 敗血症 | Comments(0)

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