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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

敗血症の展望 to 2020 ~世界敗血症の日(World Sepsis Day)~(5)重症敗血症の治療

5.重症敗血症の急性期治療

(1) 各種ガイドラインとバンドル
■2002年にSCCM,ESICM,国際敗血症フォーラム(ISF)の合同カンファレンスがスペインのバルセロナで開催され,5年間で重症敗血症患者の死亡率を25%減らすという目標をかかげた国際的なキャンペーンであるSSC(Surviving Sepsis Campaign)が合意,開始された[1,2].そして,2004年には2つ目の目標である敗血症治療のためのガイドラインの作成・実行のため,世界初の敗血症管理指針を示したガイドラインの発表を行った.このガイドラインがSSCG 2004であり,SCCM,ESICM,ISFが筆頭となり,欧米豪などの全11学会による合同のステートメントという形をとっている.SSCGを発表した意図は,①より多くの臨床医や患者が重症敗血症,敗血症性ショックを正しく認知できるようにすること,②診断基準を確立することで,より早期の認知を可能にすること,③エビデンスに準拠した敗血症治療に関するガイドラインを作成すること,④ガイドラインに準拠したバンドルを作成し,すべての治療者に治療の優先順位を認識させること,⑤現場において職種を超えた敗血症治療に関する共通認識を持たせること,などとされる.

■SSCG 2004[3]はその後SSCG 2008[4],SSCG 2012[5]へと2度の改訂を経て,日本集中治療医学会(JSICM),日本救急医学会(JAAM)を含む世界の30の学会に支持されている.同時にSSCは第3の目標としてインターネットツールを利用した敗血症のデータ収集と教育をかかげた.さらに,このSSCGを受けて,世界クリティカルケア看護師連盟(World Federation of Critical Care Nurses:WFCCN)[6]は2011年に,63項目の看護ケア推奨項目からなる看護師版SSCGをCritical Care Medicine誌に発表している[7]

■その後のSSCGの評価では,敗血症患者が増加し,重症度も増しているにもかかわらず,死亡率が改善してきていることが世界各国から報告されている[8-12].日本でも2007年に日本集中治療医学会で行われた第1回Sepsis Registry調査結果[13]では院内死亡率が37.6%であったが,2010年末に行われた第2回調査では20%台後半まで改善しているとのことである.

■SSCGの内容が必ずしも本邦の実情に合ったものとは限らない.そこで,本邦独自のガイドラインとして,日本版敗血症診療ガイドライン[14]が2012年11月12日に発表された.しかしながら,このガイドラインは推奨項目に不可解な部分も多く,パブリックコメントで多数の批判があり,発表が3ヶ月遅れるといった経緯もあり,完成版においてもいまだに推奨に疑問が残る項目が数多く指摘される.また,作成までの時間がかかったこともあってか,推奨項目の羅列とマニアックな内容になってしまっており,実践的とは言いがたい.このガイドラインを本邦のスタンダードにすべきかどうかが議論されてきているが,既にこのガイドラインを作成した委員会は解散しており,今後このガイドラインがどのように改訂されるかは全く不明である.当ブログでもこのガイドラインの問題点を指摘している[15].また,日本版敗血症診療ガイドラインの推奨度はSSCGのGRADEシステムに似ているが,設定基準は全く異なる.すなわち,SSCGはアウトカムごとを評価しているのに対し,日本版は研究ごとに評価している.これが2つのガイドラインで推奨が異なる項目が多数でたことの原因と推察される.

■SSCG 2012では急性期のバンドルが以下のように定められている.
3時間以内に達成すべき項目
1) 乳酸値計測
2) 抗菌薬投与前の血液培養検体採取
3) 広域抗菌薬の投与
4) 低血圧または乳酸値≧4mmol/Lにおける30mL/kgの晶質液投与
6時間以内に達成すべき項目
5) (初期輸液蘇生に反応しない低血圧に対する)循環作動薬の適応により平均動脈圧≧65mmHgのを維持する
6) 輸液負荷を行っても遷延する低血圧(敗血症性ショック)または初期乳酸値≧4mmol/Lにおける中心静脈圧測定,中心静脈酸素飽和度測定
7) 初期乳酸値上昇があれば乳酸値の再検

(2) 今後期待される治療
■SSCGは急性期の敗血症診療のみにスポットをあてている.しかし,退院後もQOLの障害は続いており,これが長期予後に影響を与えている可能性がある.実際に,敗血症症例が重症病態から脱し,一般病棟へ,あるいはほかの医療機関に転出した後にも死亡例が多いことが注目されている[16,17].この長期予後への影響に対する対策を練る必要があるとようやく認識され,米国集中治療医学会コンセンサス会議において,PICS(Post-Intensive Care Syndrome:集中治療後症候群)の概念が提唱された[18].PICSはICUで集中治療を受けた生存患者のみならず家族をも巻き込んでしまうこと,呼吸障害やICUAW(ICU-Acquired Weakness)をはじめとする神経筋障害などの身体的障害や認知機能障害のみならず精神的障害も生じうることを重要視している.PICSの原因はその原疾患のみならず治療行為も含まれる.救命のために不可避な治療行為の侵襲性は想像している以上に患者の長期予後に大きな影響を与えており,救命という短期予後改善の引き換えに医原性の長期予後悪化を伴うというジレンマが生じている.よって,今後は,より効果的であることに加えて低侵襲の治療がすすめられることが望まれる.

■メディエーター治療薬はrAPCを除いてすべて失敗してきており,おおいに期待されていたTLR-4拮抗薬Eritoran(E5564;synthetic toll-like receptor 4 antagonist)もPhaseⅢ[19]で姿を消した.唯一臨床応用されていたrAPC(遺伝子組み換え活性化プロテインC)もPROWESS-SHOCK[20]の中間解析で効果がないと判定され,市場撤退している.

■現在,rTM(遺伝子組み換えトロンボモデュリン)がDIC治療薬として本邦で開発・販売されており,国内PhaseⅢでは予後改善効果はみられなかったが,各種症例対照研究等で予後改善効果が示されており[21-25],DICのみならず敗血症治療において期待されている.海外PhaseⅡb[26]では敗血症性DIC(修正ISTH診断基準によるDIC疑い症例)患者750例でのRCTが行われ,28日死亡率は17.8% vs 21.6%(p=0.273)であった.p<0.3の基準をクリアしたため,サブ解析で特に治療効果が高いとされたPT INR>1.4に限定したPhaseⅢが現在行われている.

■他にも,抗ヒトTNF-α Fab製剤(AZD9773)が既にPhaseⅡ[27]を終えている.2つ以上の臓器障害を有する敗血症性ショック患者81例に対する二重盲検プラセボ対照RCTで,有意差はないが,28日全死亡率が26% vs 37%(p=0.274)と低い傾向が見られている.

■再生医療領域では間葉系幹細胞(mesenchymal stem cell)が敗血症領域で期待されている.間葉系幹細胞は入手しやすく,心筋梗塞後に投与するとリモデリングが抑制される,神経障害の修復に有用,といった報告がでてきており,敗血症領域でもCLPによる重症敗血症モデルマウス実験によって,細菌クリアランス強化,抗炎症作用,多臓器不全進展抑制効果が示されている[28].また,グラム陰性桿菌菌血症モデルマウス実験においては,単核球による細菌貪食作用を増強させることで死亡率を改善させることが示されている[29].iPS細胞は他の幹細胞に比して分化能に劣るため,敗血症病態での応用は厳しいと見られているが,近年,体細胞への遺伝子の導入法を変える[30],あるいは生体内でiPS細胞を生成する手法を開発する[31]等が動物実験レベルで成功しており,ES細胞に近い性質をもつ高い万能性と,採取→培養→移植の過程を省いたリアルタイムの組織再生が可能となるかもしれない.

■高脂血症治療薬のスタチン製剤が抗炎症作用,免疫調節作用,抗酸化作用,抗血栓作用,血管内皮安定化作用,抗アポトーシス作用を有し[32,33],感染症や炎症性疾患に有用との報告がでてきている.敗血症においても,その発症抑制や重症化予防潜在的利益を有するが,まだまだ不明な点も多いとされる.41報メタ解析では,敗血症で39%の死亡率改善が報告されている一方で,感染症におけるRCTでは死亡率減少効果は認めていない[34].現在,海外でPhaseⅡの結果が2報発表されている.Patelらは,敗血症患者100例においてアトルバスタチン投与を検討した二重盲検RCT,ASEPSIS trialを行っており,敗血症進展率が有意に低下(4% vs 24%, p=0.007)したが,死亡率に有意差は示されなかった[35].重症敗血症250例でのアトルバスタチン投与を検討したANZICSによる二重盲検RCT,ANZ-STATInS trialでは,IL-6濃度に影響を与えず,発症前からのスタチン使用患者において発症後もスタチンを継続すると生存率が改善したと報告されている[36].今後大規模RCTでの検討が待たれる.

■重症敗血症治療において日本発のエンドトキシン吸着カラムPMX-DHP(polymyxin B-immobilized fiber column-direct hemoperfusion)が注目され,特に腹部手術を要する敗血症性ショック患者において有用性が期待されている[37].現在観察研究であるEUPHAS 2 projectがイタリアで進行中[38]であり,また,2つの大規模RCTが進行中(フランスでABDO-MIX,アメリカがEUPHRATES trial)であり,その結果を待つことになる.

■近年,大量輸液に伴う有害性の報告がではじめており,EGDTについてその有効性を再検討するため,米国のProCESS,豪州のARISE,英国のProMISeの3つのRCTが進行中であり,これらの結果を統合して評価することも検討されている[39]

■敗血症において,β遮断作用が近年注目されている.これは,自律神経系は炎症反応の制御に深く関与しており[40],副交感神経刺激により炎症反応が軽減できる[41]という考え方に基づく.β遮断薬により,炎症性サイトカインが抑制される[42,43],細胞アポトーシスが抑制される[44],交感神経により惹起された代謝亢進と蛋白異化亢進を抑え,インスリン抵抗性獲得に伴う糖利用障害を正常化し,β糖代謝抑制に伴う脂肪酸動員を抑え,酸素需給バランスを回復する[45],敗血症における心筋保護作用[43,46,47],死亡率改善効果[46,48]などが示されている.敗血症性ショックにおいてβ1遮断薬とノルアドレナリンを併用すると,心拍数を30/分低下させるが血圧は低下せず,高い心拍出量を保つことも報告されている[47].本邦ではβ1受容体選択的遮断作用のある薬剤としてエスモロール以外にランジオロール(オノアクト®)があり,エスモロールよりも血圧が低下しにくいことが知られており,敗血症性ショック病態においての有用性が期待される.ランジオロールは現時点では周術期のみしか適応がないが,早ければ2013年12月には周術期の縛りがはずれ,SIRSに伴う心房細動に対して使用可能となる模様である.

■遺伝性血管性浮腫(HANE)の治療に用いられるC1-エラスターゼインヒビターは,カリクレイン-キニン系と白血球活性を含むさまざまな炎症,抗炎症の経路を調整する作用があり,敗血症予後を改善したとする報告がでている[48].この報告では,61例で検討したRCTであり,28日全死亡率を12%vs45%(p=0.008)と大きく改善させていた.ただし,N数が少なく,オープンラベル,ブロックランダム化など試験デザインに問題がある.また,対照群の死亡率が重症度の割には高く,対照群で有意に多い術後症例が死亡率が高いこともあってバイアスがかかっている可能性があり,再検討が必要であろう.

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by DrMagicianEARL | 2013-09-30 15:51 | 敗血症 | Comments(0)

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