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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

【文献+レビュー】重症患者における輸血開始のヘモグロビン濃度の基準は?

■みなさんの施設では輸血製剤投与の適正使用ガイドラインを作成しているでしょうか?輸血開始基準としてのヘモグロビン濃度は7.0未満がよいとするエビデンスが多数出始めて久しいですが,今回,RCT pilot studyでの報告がでましたので,文献紹介とレビューを行いました.
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高齢の人工呼吸器を装着した重篤患者における制限vs非制限輸血戦略:無作為化予備試験
Walsh TS, Boyd JA, Watson D, et al. Restrictive Versus Liberal Transfusion Strategies for Older Mechanically Ventilated Critically Ill Patients: A Randomized Pilot Trial. Crit Care Med 2013; 41: 2354-63

Abstract
【目 的】
ICUで4日以上人工呼吸器を装着している55歳以上でHb<9.0 g/dLの貧血を有する重篤患者赤血球輸血制限戦略と非制限戦略でのモグロビン濃度,赤血球輸血の使用,患者の予後を比較する.

【デザイン】
並行群間無作為化多施設共同予備試験

【研究の場】
2009年8月から2010年12月までの英国の6つのICU

【患 者】
100例(制限群51例,非制限群49例)

【介 入】
患者は,14日間もしくはICU在室期間のいずれか長期の方で,輸血制限戦略群(Hb<7.0 g/dLで輸血開始し,7.1-9.0 g/dLを目標)と非制限戦略群(Hb<9.0 g/dLで輸血開始し,9.1-11.0 g/dLを目標)に無作為に割り付けた.

【結 果】
ベースラインの並存疾患率と重症度は高く,特に虚血性心疾患が多かった(32%).Hb濃度は両群間で1.38g/dL(95%CI 1.15-1.60g/dL)異なっており(p<0.0001),介入中の平均Hb濃度は8.19g.dL(標準偏差5.1)vs 9.57 g/dL(標準偏差6.3)であった.登録後に輸血を受けた患者は制限群の方が21.6%少なく(p<0.001),中央値で赤血球輸血1単位(95%CI 1-2, p=0.002)少なかった.プロトコル遵守率は高かった.ICUや院内での観察中の臓器障害,人工呼吸器装着期間,感染症,心血管合併症等に差はなかった.無作為化後180日死亡率は非制限群(55%)の方が,制限群(37%)よりも高い傾向が見られた(RR 0.68, 95%CI 0.44-1.05, p=0.073).この傾向は,ベースラインの年齢,性別,虚血性心疾患,APACHEⅡスコア,SOFAスコア(神経項目除く)で調整した生存モデルにおいても維持されていた(HR 0.54, 95%CI 0.28-1.03, p=0. 0.54, 95%CI 0.28-1.03, p=0.061).

【結 論】
高齢の人工呼吸器装着患者における輸血戦略の大規模試験が行われることが望ましい.この予備試験は統計学的に有意ではないが輸血制限の死亡率が低い傾向を示した.
1.赤血球輸血基準としてHb<7.0 g/dLが推奨されるまでの経緯
■内科,周術期などのさまざまな重症疾患において,ヘモグロビンの輸血開始基準が低い方が予後がよく合併症が少ないとする報告が近年多数でてきている.「急性貧血ではHb<7.0 g/dLで輸血を開始し,7.0-9.0 g/dLを保つ」という内容は医師国家試験でも出題されており,year noteにも掲載されているにもかかわらず,医療現場では依然としてHb>7 g/dLでも赤血球輸血を施行する医師は多く,Hbが10を切った時点で輸血を行う医師も多数いる.確かに,多発外傷での出血患者におけるHb濃度は必ずしもリアルタイムの出血度を反映するとは限らないことに注意は必要であり,この場合は総合判断で輸血を行わなければならない.しかしながら,内科や周術期ではルーティンでHbが比較的高い段階から輸血を開始するのは避けるべきであろう.今回の予備試験のデータから,より大規模のRCTを組めば統計学的有意差がつくであろうことは容易に想像できる.

■ICUで治療される重症患者は,輸液による血液希釈,出血,赤血球寿命や産生能低下,溶血,エリスロポエチン産生低下・作用阻害[1],活性化マクロファージによる赤血球貪食,TNF-αによる赤芽球アポトーシス[2],鉄代謝異常,栄養障害などの理由,頻回採血[3-7]により貧血となる頻度が高く,輸血が必要となりやすい[8].Fickの原理から,全身の酸素消費量(VO2)は一回心拍出量(CO),ヘモグロビン濃度(Hb),動脈血酸素飽和度(SaO2),静脈血酸素飽和度(SvO2)で規定され,その関係は以下の式で表される.
 VO2 = CO × 1.34 × Hb × (SaO2-SvO2)
よって,酸素需給バランスの破綻に伴う臓器障害を防ぐならば赤血球輸血を行ってHb濃度を高めて酸素供給量を増加させるとする考えは理論的には正しい.しかし,実際には輸血を行っても酸素消費量は増大しないことが敗血症患者における複数の研究[9-11]で示されており,酸素供給を上げる目的での輸血には意味がないことが分かっている.

■1990年代までICU患者においては赤血球輸血の開始基準はHb<10 g/dLまたはHt<30%とされてきた.実際に,心筋梗塞患者を中心として,貧血の重症度と死亡率に相関関係があることは多数報告されている.Wuらは,65歳以上の心筋梗塞患者78794例の後ろ向き研究で,入院時のヘマトクリット値(Ht)が低いほど30日死亡率が高く,入院時のHt<30%では輸血施行群で30日死亡率が低下したと報告している[12].ところが,その後のRaoらの24112例の研究では,輸血患者群で死亡率が高く,最低Ht値が25%以上では輸血患者群で30日死亡率が高いと報告された[13].他にも,輸血を行っても必ずしも予後が改善しないとの報告がでていた[14,15]

■Hébertらは輸血制限群(開始基準Hb<7 g/dL,7-9 g/dLを目標)と非制限群(開始基準Hb<10 g/dL,10-12 g/dLを目標)を比較した多施設共同838例RCT(TRICC study[16]を行い,院内死亡率が制限群で有意に低い(22.2% vs 28.1%, p<0.05)しており,55歳以下の患者とAPACHEⅡスコア20点以下の患者では30日後の死亡率も有意に低いという結果であった(p=0.02).この1999年に発表された研究を皮切りに,輸血開始基準のHb濃度をより低くすることで予後が改善するのではないかという推測のもと,様々な研究が開始され,内科,外科,術後等で同様の結果が多数報告され,輸血開始基準となるHb濃度はぐっと下げられることになる.

■これまでの知見から,現在の推奨としては,急性経過での貧血では赤血球輸血開始基準はHb<7.0 g/dLとすべきで,Hb>7.0 g/dLでの投与は控えるべきであり,また,赤血球輸血でHb>9.0まで回復過剰な補正は避けるべきである.各病院には輸血管理委員会が存在するが,このようなHb値に基づいた開始基準を設定して輸血適正使用を行っている病院はまだ少ない.今後はこれらの適正使用の基準も推奨していく必要があるだろう.Gutscheらは,心臓手術における輸血ガイドラインの作成,教育,コンプライアンスの監査/フィードバックを利用した臨床ガイドラインの実施により,不必要な輸血が14.7%から8.1%まで有意に減少したと報告している(p=0.016)[17].また,米国17施設において冠動脈バイパス手術を行った14259例について,赤血球輸血を減らすガイドライン導入前後で比較を行い,術中,術後の輸血が減少し,肺炎,長期の人工呼吸,腎傷害,医療コストが有意に減少し,死亡リスクも43%減少したと報告している[18]

2.赤血球輸血の有害事象とその機序
■輸血製剤の副作用を聞くと,アレルギー反応,TRALI(輸血関連急性肺傷害),TACO(輸血関連循環過剰負荷),製剤汚染による感染症を想定する医師は多いが,重症患者においてはその他の機序による予後悪化や合併症も非常に多いことは知っておかなければならない.

■動脈血酸素分圧が低い組織においては赤血球に蓄えられたNOが放出されることで血管拡張を起こす.ところが,保存赤血球ではNOが枯渇しているため,輸血の結果,体内のNOが希釈されてしまい,血管攣縮を引き起こす.くも膜下出血では術後輸血が脳動脈攣縮を引き起こすことが知られており[19],このNO希釈が原因の1つと考えられている[20,21].くも膜下出血以外でもこの機序が臓器血管拡張障害による虚血を引き起こす可能性が想定される.

■赤血球内の2,3-DPG(diphosphoglycerate)が採血から48時間で減少し始め,酸素飽和曲線の左方移動により組織への酸素供給が障害されてしまう[22].また,貯蔵鉄中の炎症性サイトカインが炎症反応を惹起する[22]

■外傷,虚血による赤血球の損傷で遊離したヘムが細胞膜蛋白のSlo1 BK(large conductance calcium-dependent)チャネル機能を障害して血管壁の弛緩を阻害する[23]

■貯蔵赤血球は形態変化を引き起こし,微小循環を通過しにくくなり,多臓器障害の原因となりうる[24]

■貯蔵された赤血球はFe2+を含有するため,酸化ストレスによる細胞障害を引き起こす[25]

■貯蔵赤血球は血管内皮に粘着し,血流や酸素供給に影響を及ぼす[26].輸血によって受血患者の免疫能がdown-regulationをきたすTRIM(transfusion-related immunomodulation)が起こり,これが周術期や重症患者における感染症を増加させる可能性がある[27](機序は不明[28]).

■人工呼吸器患者124例のコホート研究二次解析では,人工呼吸器患者での赤血球輸血は,疾患重症度と臓器機能不全で調整後,筋力低下と有意に関連していたと報告されており(ICUAWとは関連性はなかった)[29],輸血がPICS(Post-Intensive Care Syndrome)の原因となりうることも示唆されている.

3.近年の赤血球輸血開始基準と予後に関する報告
■赤血球輸血開始基準としてのHb濃度高値群と低値群を比較したRCT19報6264例のコクランレビューによるメタ解析[30]では,低値群の方が輸血必要度が39%減少し,院内死亡リスクも有意に減少するが(RR 0.77, 95% CI 0.62-0.95),30日死亡リスクは有意差がなかった(RR 0.85, 95% CI 0.70 to 1.03).

■Chatterjeeらは,心筋梗塞に対する赤血球輸血の影響を検討した観察研究10報のメタ解析[31]を行い,赤血球輸血により全死亡リスクは2.91倍,その後の心筋梗塞再発リスクは2.04倍と報告している.

■Villanuevaらは,重症急性上部消化管出血患者921例において,赤血球輸血開始基準をHb<7.0 g/dLとする制限群とHb<9.0 g/dLとする非制限群で比較したRCTを行っている[32].輸血非投与率は51% vs 15%(p<0.001)で,制限群が有意に輸血を受けた患者が少なく,6週後生存率は制限群が有意に高かった(95% vs 91%, HR 0.55, 95%CI 0.33-0.92, p=0.02).再出血率は制限群で有意に少なく(40% vs 48%, p=0.02),サブ解析でも,肝硬変Child-Pugh class A,Bでは制限群で生存率が有意に高く(HR 0.30, 95%CI 0.11-0.85),消化性潰瘍出血でも統計学的に有意ではないが,生存率は高い傾向がみられた(HR 0.70, 95%CI 0.26-1.25).

■Leal-Novalらは428例の後ろ向きペアマッチングコホート研究[33]を行い,非出血性の中等度貧血(Hb 7.0-9.5 g/dL)がある重症患者で赤血球輸血群は非輸血群より院内死亡率(21% vs 13%),ICU再入室率(7.4% vs 1.9%),院内感染症(12.9% vs 6.7%)が有意に高く,中等度貧血に対する赤血球輸血は予後を改善しないと報告している.

■Liuらは,肝細胞癌の周術期の輸血が予後に与える影響を検討した22報5635例のメタ解析[34]を行い,輸血により3年死亡リスクは1.92倍,5年死亡リスクは1.60倍であり,癌再発リスク,術後合併症リスクも有意に増加すると報告している.

■Blumらは,一般外科手術患者50367例のコホート研究[35]を行い,術中の赤血球輸血が術後ARDS発症リスクを5.36倍有意に増加させたと報告している.

■Horvathらは,心臓外科手術患者5158例での術後の輸血と60日以内の感染症の発生との関連の調査を行い[36],赤血球輸血は1単位あたり感染の発生リスクが29%増加し,多変量解析でも,赤血球輸血が感染の増加と関連していたと報告している.Turanらの非心臓手術5143例の後ろ向きコホート研究[37]でも,大量輸血が呼吸器系や感染性合併症および死亡の相当なリスクと関連していることが報告されている.

■Kumarらは,クモ膜下出血205例の後ろ向き解析[38]を行い,赤血球輸血は血栓リスクを2.4倍,深部静脈血栓症リスクを5.0倍有意に増加させており,血栓形成リスクは輸血1単位につき55%増加したと報告している.

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by DrMagicianEARL | 2013-10-09 18:56 | 文献 | Comments(0)

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