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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

【文献+レビュー】敗血症と低体温

■日本の多施設共同研究が報告されたので紹介します.敗血症ではショック有無にかかわらず低体温患者で特に予後が悪いことは経験的によく知られていますが,プライマリアウトカムとして研究されたエビデンスとしてはまだ全くなかった状態で,今回エビデンスとして確認がなされた意味は大きいと思います.
重症敗血症患者での疾患重症度と予後における体温異常の影響:重症敗血症の多施設共同前向き調査による解析
Kushimoto S, Gando S, Saitoh D, et al. The impact of body temperature abnormalities on the disease severity and outcome in patients with severe sepsis: an analysis from a multicenter, prospective survey of severe sepsis. Crit Care 2013; 17: R271
PMID:24220071

Abstract
【背 景】
体温異常は重症敗血症患者においてよく見られる.しかし,体温異常と疾患重症度の関連性については明確ではない.本研究では重症敗血症患者での疾患重症度と予後における体温の影響を検討した.

【方 法】
重症敗血症患者624例が登録され,登録時の体温で6つのカテゴリーに分類された.体温カテゴリー(≦35.5℃,35.6-36.5℃,36.6-37.5℃,37.6-38.5℃,38.6-39.5℃,≧39.6℃)はAcute Physiology and Chronic Health Evaluation II(APACHE II)スコアに基づいている.我々は患者の特性,生理的データ,死亡率を群間で比較した.

【結 果】
登録日では体温≦36.5℃の患者は体温37.5℃の患者より有意にsequential organ failure assessment(SOFA)スコアが悪かった.APACHE IIスコアもまた,体温≦35.5℃の患者が体温>36.5℃の患者と比較すると高かった.28日死亡率および院内死亡率は体温≦36.5℃で有意に高かった.死亡率の差は体温≦35.5℃と体温>36.5℃を比較したときに特に顕著であった.体温≧37.6℃の範囲は体温36.6-37.5℃と比較して死亡に関連はなかったが,28日死亡相対リスクは35.6-36.5℃,<35.5℃の患者でより高かった(それぞれOR 2.032,3.096).低体温あり(≦36.5℃,n=160)またはなし(>36.5℃,n=464)に基づいたグループに患者を分けると,SOFAスコア,APACHE IIスコアと同様に播種性血管内凝固(DIC)スコアも低体温患者で有意に高かった.低体温患者は低体温のない患者と比較して,28日死亡率,院内死亡率が有意に高かった(それぞれ38.1% vs 17.9%,49.5% vs 22.6%).低体温は28日死亡の独立した予測因子であり,低体温有無の差は敗血症性ショックとは無関係に観察された.

【結 論】
重症敗血症患者において,低体温(体温≦36.5℃)は敗血症性ショック発症とは無関係に死亡率と臓器不全の増加に関連していた.
■本報告は2010年に行われた日本救急医学会の前向き調査Sepsis Registryデータの解析結果である.全624例の28日死亡率は23.1%,院内死亡率は29.5%であり,現在の重症敗血症の死亡率としては妥当と思われる.体温36.5℃をカットオフとしたときの低体温は,28日死亡ではOR 2.828; 95%CI 1.900-4.210; p=0.00000016,院内死亡ではOR 3.335; 95%CI 2.284-4.869; p=0.00000000016となり,約3倍程度の死亡リスク増加となっている.なお,2012年に報告された日韓共同FACE study[1]では,敗血症において発熱(体温上昇)は予後に関連していなかったことから,体温では低体温のみが予後関連因子である可能性がある.本報告でショック有無に関係なく低体温の予後が悪いことが示されたことに加え,FACE studyでは解熱薬の投与そのものが死亡率を増加させることも報告されており,敗血症において,体温セットポイントが下がることそのものが,疾患原性,医原性に関係なく予後を悪化させることを示唆しているのかもしれない.

1.発熱
■発熱は集中治療を要する重症患者に頻繁に生じる症状の1つであり[2],全身状態を把握する上で重要な指標となる.集中治療患者の20-70%に発熱が生じることが知られている[3-5].発熱を契機に新たな診察,検査,治療が開始されることは稀ではない[6].また,発熱は,手術[7-10],輸血[11],薬剤投与[12,13],急性拒絶反応[14]など感染症以外の要因でも生じる.

■SIRSにおける体温上昇は,脳血液関門(BBB)がない視床下部に炎症性メディエータ受容体が発現しており,SIRS状態ではAlert Cellとして働き,誘導型シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の転写段階からの産生亢進によるプロスタグランディンE2(PGE2)の産生により発熱反応が誘導される[15]

■発熱は,患者不快感,呼吸需要および心筋酸素需要の増大[16],中枢神経障害[17,18]などを生じる.感染症による体温上昇は,抗体産生の増加,T細胞の活性化,サイトカインの合成,好中球およびマクロファージの活性化を惹起させる自己防衛反応であり[19,20],解熱処置によりこれらの防衛反応が抑制される可能性もある.

■中枢神経障害を有する患者においては,発熱が生命および神経学的予後を悪化させ[21,22],特に心停止後患者では軽度低体温が患者予後を改善させる.しかし,中枢神経障害を有さない重症患者において,どのように発熱をコントロールし,解熱処置を行うべきかについては,明確な指針が存在しない[4]

■発熱が患者死亡率の30%増加と関連することがメタ解析で示唆されている[23].また,重症度など患者情報を調整した多変量解析を行った上で,発熱と患者死亡率増加との関連性を示した報告も存在する[2,24].しかし,これらの結果は全て発熱と患者死亡率との関係を調査した観察研究から得られたものであり,その因果関係を結論付けることはできない.

2.敗血症と低体温
■敗血症初期の体温低下は,熱産生低下や体血管抵抗の減弱が関与する[25].敗血症初期は,白血球系細胞より産生された一酸化窒素に加え,主要臓器の炎症警笛細胞(Alert Cell)より産生されるプロスタノイド,内因性カンナビノイドの血管内皮依存性血管拡張物質により,血管が恒常的に強く拡張する.交感神経緊張により血漿カテコラミン濃度が上昇し,体血管抵抗を保ち,血圧を維持するような代償機構が保てなくなると,拡張した末梢血管より熱放散が高まり,体温が低下する.また,鎮静下では交換神経活性化が抑制されるため,体血管抵抗の減弱により同様の機序で体温が低下する.

■体温異常による敗血症予後についてプライマリアウトカムを評価した報告は今回が初めてであるが,以下に示す重症敗血症を対象としたRCTの二次解析では低体温が予後悪化に関連することが報告されている.

■Clemmerら[26]の報告では,低体温(<35.5℃)は全重症敗血症患者の9%に認められ,発熱患者と比較して,低体温患者では中枢神経機能障害が多く(88% vs 60%),血漿ビリルビン値が高く(35% vs 15%),PT時間が延長し(50% vs 23%),ショックが多く(94% vs 61%),ショックからの離脱失敗が多く(66% vs 26%),死亡率も高かった(62% vs 26%).

■Aronsら[27]は,455例中,44例(9.6%%)に低体温(<35.5℃)を認め,発熱患者と比較した死亡率は70% vs 35%と有意に高かった.低体温患者では尿中のTxB2,プロスタサイクリン,血漿中のTNF-α,IL-6が有意に高かった.

■Marikら[28]は,全患者930例のうち195例(21%)に低体温(≦36.5℃)を認め,28日死亡率は66% vs 41%(p<0.001)と有意に低体温患者が高く,低体温は死亡の独立した予測因子であった.また,低体温患者は登録時点での臓器障害発生率が高かった.しかし,低体温群と非低体温群でサイトカイン濃度に有意差はなく,加えて深部体温と血漿中サイトカインレベルに関連性は見られなかった.

■以上より,敗血症においては低体温はショック有無にかかわらず予後不良因子であることが分かる.加えて,体温をみるとき,その患者に発熱がなく正常体温であっても,それは低体温に移行しつつある状態なのかもしれないことに注意が必要である.

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by DrMagicianEARL | 2013-11-16 16:39 | 敗血症 | Comments(0)

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