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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

敗血症とせん妄(3) ~せん妄の治療と鎮静薬~

敗血症とせん妄(3) ~せん妄の治療と鎮静薬~
Summary
・せん妄は早期診断を行い,危険因子等明確な原因がある場合はまずそれを除去することが大前提である.
・ICUせん妄に対してハロペリドールが有効であるとする報告はない.クエチアピンは有効かもしれない.
・ICUせん妄に対して抗精神病薬を使用する場合は,その薬剤あるいは相互作用によるQT延長からのTorsades de Pointsに注意が必要である.
・リバスチグミンに代表される抗認知症薬はICUせん妄に対しては有害な可能性がある.
・デクスメデトミジンとプロポフォールはせん妄抑制効果は同等であり,この2剤に比してベンゾジアゼピン系はせん妄が生じやすい.
・これまでのデクスメデトミジンのほとんどの質の高い研究では最大用量が日本の保険適応最大用量の2倍になっていることを考慮しておく必要がある.
・抑肝散がICUせん妄に対して有用かについては小規模の症例集積検討しかなく,機序的にも臨床的にもその有効性は現時点では不明である.

1.せん妄治療の原則
■まず,せん妄が生じていることを早期に診断しなければならない.せん妄は進行するとしばしば治療が困難になりやすく,高用量の鎮静薬が必要になってしまい,それに伴う有害事象が重なりやすくなる.また,せん妄は興奮している活発型が多いと誤解されがちだが,実際には不活発型の方が圧倒的に多く(不活発型43.5-88.6%,混合型10.8-54.2%,活発型0.7-1.6%)[4,5],活発型は2%にも満たないため見逃されている可能性もある.ICUせん妄が予後不良因子であることは今や多くの報告によって知られることであり[10],RASS/SAS,CAM-ICU/ICDSCの評価が重要となる.

■せん妄が起きてしまった場合の対処は,予防とは違って,現時点では薬剤以外の介入法はあまり検討されていない.ただし,危険因子等の明確な原因があるならそれを除去することを優先するが大原則であり,これらの除去なしにせん妄に対する薬剤治療を行うことは無意味であるばかりか,不適切な鎮静となってしまい,病態をさらに悪化させる要因となりうる.
※せん妄危険因子については「敗血症とせん妄(2) ~せん妄の予防~」http://drmagician.exblog.jp/21317127/を参照

2.抗精神病薬,抗認知症薬
■米国精神医学会ではせん妄に対しては呼吸抑制の少ないハロペリドールを第一選択に挙げているが,大規模前向き試験は存在しない.2013年の米国集中治療医学会PADガイドライン[6]でも「成人ICU患者において,ハロペリドールがせん妄の期間を短縮するという公表されたエビデンスはない(no evidence)」としている.一方,「成人ICU患者において,非定型抗精神病薬はせん妄の期間を短縮するかもしれない(C)」とされている.DelvinらはICDSC≧4で,神経学的合併症のないICUせん妄患者36例に対するクエチアピンの有効性を検討した二重盲検RCTを行っている[71].この研究のプロトコルは,クエチアピン50mgまたはプラセボを12時間ごとに投与するもので,クエチアピンは24時間以内にハロペリドールを1回以上使用したならばクエチアピンの用量を24時間ごとに50mgずつ増量するというものであり,クエチアピンはプラセボより有意に最初のせん妄離脱までの期間を短縮し(1.0日(IQR 0.5-3.0) vs 4.5日(IQR 2.0-7.0); p=0.001),せん妄期間も有意に短縮した(36時間(IQR 12-87) vs 120時間(IQR 60-195); p=0.006).なお,この研究ではハロペリドール使用は両群間で有意差がなかった.

■抗精神病薬をICUせん妄に用いる際に注意しなければならないのはQT延長,Torsades de Pointsに代表される致死的不整脈である.PADガイドラインでは「Torsades de Points(TdP)の著明なリスクがある患者(ベースライン時にQTc延長が認められる患者,QTc延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者,これら不整脈の既往歴がある患者)に対して抗精神病薬を使用することは推奨しない(-2C)」としている.

■急性期領域での薬物相互作用とQTc延長は認識されていない大きな問題となりつつある.1995-2009年の米国救命救急部におけるQT延長の副作用を有する薬剤の占める割合は10.4%→22.2%まで増加しているが,心電図スクリーニングは20.9%にしか行われていない[72].心電図におけるQT時間の延長は,参照範囲内であっても一般住民レベルでも死亡率と相関することが知られており[73],心臓突然死の60%がQT延長と関連しているとされている[74].65歳以上の入院患者2712例の横断研究[75]では,60.5%の患者が薬物相互作用リスクに曝されて,さらに18.9%は少なくとも1つの重大な薬物相互作用リスクに曝されており,少なくとも2つの重大な薬物相互作用リスクのある薬剤曝露は3ヶ月死亡リスクが2.62倍有意に増加すると報告されている.ハロペリドールはオリジナルケースレポートでTdPの報告があり[76,77],QT時間の延長との関連が指摘されている[78,79].ただし,QT延長がない患者でもTdPは生じており[80,81],また,ジプラシドン[82],リスペリドン[83],あるいは薬物相互作用を有する薬剤もTdPのリスクとなる報告がなされている[84]

■コリンエステラーゼ阻害薬のリバスチグミンは,認知症高齢患者においては有用かもしれないが,ICU患者においてはリバスチグミンはプラセボと比して有益でないばかりか有害であったために二重盲検RCTが中止された経緯がある[85].この試験では440例登録予定であったが,104例登録時点でリバスチグミン群で死亡率が高い傾向がみられ(22% vs 8%; p=0·07),せん妄期間もリバスチグミン群で長い傾向がみられた(5.0日(IQR 2.7-14.2) vs 3.0日(IQR 1.0-9.3); p=0·06)ため中止となっている.このため,PADガイドラインでも「ICU患者において,せん妄期間の短縮の目的ではリバスチグミンの投与を推奨しない(-1B)」としている.他のコリンエステラーゼ阻害薬でも同様の有害事象が発生する可能性はあり,リバスチグミンに限らず認知症治療薬はICU患者に用いるべきではないかもしれない.

3.鎮静薬
■鎮静薬によるアウトカムは多岐にわたるが,ここではせん妄に限定して述べる.せん妄治療にミダゾラムをはじめとするベンゾジアゼピン系やプロポフォールが以前はよく使用されていた[86]が,せん妄治療にあまり向いていないということを認識しておかなければならない.ベンゾジアゼピン系やGABA受容体作用薬はせん妄を誘発しやすいことが報告されている[41,87].また,呼吸抑制の問題も生じてくる.PADガイドラインでは「アルコールまたはベンゾジアゼピン系薬の離脱症状とは無関係のせん妄を呈する成人ICU患者に対して,せん妄の期間を短縮するために鎮静薬を使用する場合は,ベンゾジアゼピン系薬の投与よりもデクスメデトミジンの静脈内持続投与を行うことを推奨する(+2B)」としている.

■近年,デクスメデトミジンが鎮静薬としてその有用性が多数報告されているが,せん妄についてはどうであろうか?デクスメデトミジンについての質が高い研究は2007年にPandharipandeらが報告したMENDS trial[87]から始まる.この研究は2施設の人工呼吸器患者106例においてデクスメデトミジン(0.15-1.5μg/kg/h)とロラゼパム(1-10mg/h)を比較した二重盲検RCTであり,目標RASSは医療チームが決定するデザインとなっている.結果は,最大5日間までの投与においてデクスメデトミジン群がせん妄や昏睡のない日数が有意に長く(7.0日vs3.0日; p=0.01),RASS目標値の±1以内に入っている時間も有意に長かった(80% vs 67%; p=0.04).このMENDS trialを敗血症患者と非敗血症患者にわけてサブ解析[88]を行うと,いずれのサブグループにおいてもデクスメデトミジン群でせん妄期間が有意に短く,せん妄発症リスクも有意に少なかった.

■2009年にRikerらによって報告された多施設共同二重盲検RCTのSEDCOM study[89]では,人工呼吸器患者375例においてRASS -2~+1を目標にデクスメデトミジン(0.2-1.4μg/kg/h)とミダゾラム(0.02-0.1mg/kg/h)を比較しており,RASS目標値に入っている時間に有意差はないが(77.3% vs 75.1%),せん妄の発生率はデクスメデトミジン群が有意に少なかった(54.0% vs 76.6%; p<0.001).

■同じく2009年にShehabiらによって報告された2施設共同二重盲検RCTであるDEXCOM study[90]では,60歳以上の心臓外科術後患者306例を対象として,デクスメデトミジン(0.1-0.7μg/kg/h)とモルヒネ(10-70μg/kg/h)を比較し,両群とも必要に応じてプロポフォールを併用する形でMotor Activity Assessment Scale2-4点を目標としている.結果は,せん妄の発生頻度に有意差はないがデクスメデトミジン群で低い傾向がみられ(8.6% vs 15.0%; RR 0.571, 95%CI 0.256-1.099; p=0.088),せん妄期間は有意に減少した(2日(1-7) vs 5日(2-12); 95%CI 1.09-6.67; p=0.0317).MAAS目標値に入っていた割合に有意差はみられなかった(75.2% vs 79.6%; p=0.516).

■2012年にはデクスメデトミジン(0.2-1.4μg/kg/h)をミダゾラム(0.03-0.2mg/kg/h)と比較したMIDEX,プロポフォール(0.3-4.0mg/kg/h)と比較したPRODEXがJakobらによって1つの論文に報告された[91].いずれもICUの人工呼吸器を装着した患者を対象とした二重盲検RCTで,MIDEXは欧州9カ国44施設500例,PRODEXは497例が登録された.鎮痛はフェンタニルを用い,RASS目標値は0~-3に設定された.また,1日1回の鎮静中断と自発呼吸トライアルを行っている.RASS値に入っていた時間はMIDEX,PRODEXともに有意差がなかった(MIDEX: RR 1.07; 95%CI, 0.97-1.18 / PRODEX: RR 1.00; 95%CI 0.92-1.08).せん妄はMIDEXではデクスメデトミジン群が有意に少なかったが,PRODEXでは有意差はみられなかった.

■以上より,現時点でのエビデンスではせん妄頻度or期間はデクスメデトミジン≒プロポフォール<ベンゾジアゼピン系ということになる.その他のアウトカムについては詳細は別の特集で扱うが,現時点ではデクスメデトミジンが他の鎮静薬と比較したデメリットは少なく,有用なオプションである.しかし,上記の5つのRCTのうち4つが本邦の保険承認最大用量の2倍量までを使用可としており,本邦用量と同一なのは心臓外科手術後患者を扱ったSEDCOM studyのみであることには注意が必要である.

■鎮静の深さや変動とせん妄の関連性を研究した報告も存在する.深い鎮静(RASS -4以下)よりも浅い鎮静,深い鎮静よりも1日1回の鎮静中断がよいとする報告は多く,現在では深い鎮静は推奨されていない.PADガイドラインでは「人工呼吸中の成人ICU患者に対して,鎮静を毎日中断するか,目標鎮静レベルを浅く設定するかのどちらかを日常的に行うことを推奨する(+1B)」としている.ICU患者における毎日の鎮静中断と浅鎮静戦略を比較したシステマティックレビュー[92]では,いずれが深鎮静より優れているか,どちらがより優れているかについては不明確との結論づけており,1日1回の鎮静中断についてはいまだに議論されているところではある.また,Svenningsenらは3つのICUの650例前向きコホート研究を行い[93],性別,年齢,疾患重症度,ICUの場所と状況で調整すると,RASSが2レベルを超えて変化すればせん妄発症リスクは5.19倍有意に上昇したと報告している.

4.抑肝散
■現時点でRCTはなされていないが,漢方の抑肝散が新たにICU患者の鎮静補助薬として研究され始めている.抑肝散は興奮を主体とした精神症状に使用されており[94],特に認知症の行動・心理症状(BPSD)を改善することがRCTのメタ解析で報告されている[95].また,術後患者において抑肝散が有効とする報告が複数ある[96-98].坪らは,鎮静が不十分と判断されたICU患者14名を対象として,抑肝散2.5g投与前後の評価を行った[99].その結果,各種バイタルサインやSpO2に影響を与えることなく,RASSを1.35から-0.57に有意に減少させたとしている.

■この抑肝散がせん妄治療に有用かについては今後のRCTを待たねばならない.認知症患者のBPSDとICU患者の異常行動の症状が類似してはいるが,発症機序が同じであるかは不明であり,現時点では機序的にも臨床的にもその有効性は不明であると言わざるを得ない.

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by DrMagicianEARL | 2013-12-10 14:26 | 敗血症 | Comments(0)

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