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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

【文献+レビュー】スタチンは敗血症の予後を改善するか?

 すでに実臨床で使用されているスタチンの免疫修飾作用が敗血症で期待されていますが,大晦日にPLoS OneからRCTのメタ解析がでましたので紹介します.ちょっと変なメタ解析ですが・・・
敗血症患者の死亡率におけるスタチンの効果:無作為化比較試験のメタ解析
Pasin L, Landoni G, Castro ML, et al. The effect of statins on mortality in septic patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2013; 8: e82775
PMID:24391721

Abstract
【目 的】
スタチンは世界中で最も処方されている薬剤であり,近年では向炎症サイトカイン産生やケモカイン発現を阻害し,凝固系における敗血症の有害作用を打ち消すといった抗炎症作用が発見されている.我々は,敗血症患者へのスタチン療法の生存および入院期間における効果を評価するため,公表された無作為化比較試験のメタ解析を行った.

【方 法】
4名のトレーニングを受けた研究者が,コンセンサスによって相違を解決することで文献を評価した.BioMedCentral,PubMed,Embase,Cochrane Central Registerから関連する研究を検索した.登録基準は,敗血症患者において,スタチンとそれ以外に治療を無作為に割り付けた試験とした.

【結 果】
5報の無作為化比較試験から650例のデータが解析された.スタチン群と対照群で死亡率に差はなかった(スタチン群44/322[14%] vs 対照群50/328[15%]; RR=0.90; 95%CI 0.65-1.26; p=0.6).入院期間にも差はみられなかった(p=0.7).

【結 論】
スタチン療法の公表データでは,スタチン療法は成人敗血症患者全体の集団において死亡における効果は認められなかった.敗血症患者でのスタチンの役割における科学的根拠はまだ限られており,より,このトピックにおいてより大規模な無作為化比較試験を行うべきである.
■結果はネガティブ.ただし,敗血症じゃない患者集団を含むRCTも拾っているようで,abstactだけ見るとちょっと意味合いが変わってくると思われる.また,死亡率を見ると患者集団の重症度はそれほど高くないと推察されることから,より重症度の高い集団でのスタチンによる恩恵があるかは今後の検討課題であるが,少なくとも,SIRS基準を満たしただけの敗血症患者に対するスタチンは,死亡率と入院期間をアウトカムとした場合は有用ではないのかもしれない.以下はスタチンと敗血症に関するレビューである.

1.スタチンの抗炎症作用

■日本で遠藤章氏がアオカビから発見[1]したスタチン(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)還元酵素阻害薬)は今や生活習慣病領域で大量に処方されており,2013年のACC/AHAによるガイドライン[2]では,投与推奨基準が極めて甘くなり,成人の3人に1人がスタチン投与推奨対象になるという事態になっている(米国は高脂質な集団であることを考慮すれば妥当という見方もあるかもしれないが,日本にこの推奨は適応すべきではないと思われる).

■スタチンは脂質低下作用が主体であるが,1999年にStandbergらが冠疾患患者におけるCRP低下を報告[3]して以降,抗炎症作用が注目されるようになる.この抗炎症作用はGGPP産生を抑えることによりRac1活性化が阻害され,CRP転写を阻害するイソプレノイド経路と,血管内皮細胞におけるeNOS発現を亢進させるPI3K-Akt経路(いわゆる血管内皮保護作用)の2つがある.

■その後はさらに研究がすすみ,スタチンの抗炎症作用,抗酸化作用,免疫修飾作用,抗アポトーシス作用,肝ミトコンドリア機能不全の改善といった脂質低下作用以外の効果が期待され[4,5],さらには抗菌作用[6]まで示唆されており,感染症・敗血症病態での有用性が期待されていた.

2.コホート研究で相次いだ有用性の報告

■スタチン服用患者が非常に多いため,スタチン服用群と非服用群のコホート研究が行いやすく,感染症・敗血症において有用性を検討した報告は多い.最近の報告をいくつか紹介する.

■Hackamらは,冠動脈疾患,虚血性脳卒中,血管再生術で入院した65歳以上で,スタチン服用群と非服用群を傾向スコアでマッチングさせた34584ペアを比較した後ろ向きコホート研究を行った[7].スタチン服用群の方が敗血症発症リスクが有意に低く(71.2 vs 88.0 events/10000人/年; HR 0.81; 95%CI 0.72-0.91),敗血症リスクを含む患者背景で調整しても同様の結果であった(HR 0.81; 95% CI 0.72-0.90).

■55歳以上の223例の熱傷患者を対象とした後ろ向き研究[8]では,スタチン服用が院内死亡リスクを83%有意に減少させ(OR 0.17; 95%CI 0.05-0.57; p=0.004),敗血症発症リスクも統計学的に有意ではないが50%減少させていた(OR 0.50; 95%CI 0.20-1.30; p=0.155)

■JUPITER trialのサブ解析として行われた17802例の中央期間1.9年間の追跡[9]では,スタチン製剤投与により肺炎頻度は17%減少したと報告されている.

■肺炎患者121254例の解析[10]では,院内での肺炎患者に対するスタチン投与はスタチン非投与肺炎患者と比較してICU入室を減少させ(15.7% vs 18.1%, p<0.001),人工呼吸器装着を減少させ(6.9% vs 9.3%, p<0.001),院内死亡率を減少させる(3.9% vs 5.7%, p<0.001).スタチンは傾向スコア調整後で死亡リスクを24%減少,傾向スコアマッチングで10%減少させた.

■Mortensenら[11]は,65歳以上の肺炎入院患者50119名のコホートデータを用いて,11498ペアの傾向スコアマッチングを行った1498例を解析し,スタチン内服歴は死亡リスクを26%低下,人工呼吸器装着リスクを32%有意に低下すると報告している.

■心臓手術前のスタチン投与有無でのアウトカムを検討した6報のコホート研究のメタ解析[12]では,心臓手術前のスタチン製剤投与と術後感染症減少の有意な関連性は認められなかった(OR 0.8; 95%CI 0.64-1.01).しかし,このメタ解析の報告のすぐ後に冠動脈バイパス術の術前スタチン製剤投与は術後感染症を26%有意に減じる(OR 0.74; 95%CI 0.60-0.90)としたKayani WTらの6253例の後ろ向き報告[13]が発表されており,この報告が加わると有意差がでる可能性がある.

■肺炎患者におけるスタチン内服について検討した13報コホート研究254950例のメタ解析[14]では,死亡リスクを2/3に有意に減少させた(OR 0.62; 95%CI 0.54-0.71,調整後OR 0.66; 95%CI 0.55-0.79).ただし,前向き試験に限定するとその効果は減弱していた.

3.RCTでの評価

■コホート研究が相次ぐ中,スタチンのRCTが開始された.そこで,今回のメタ解析に組み込まれた敗血症に対するスタチンの有効性を検討した単盲検または二重盲検のRCT5報[15-19]を以下に示す.5報のうち,多施設検討は1報[17],二重盲検は3報[15,16,18]重症敗血症での検討は1報[17],肺炎による敗血症に限定した検討が1報[19]であった.

■Novackら[15]は,内科病棟および内科ICUに入室した83例の感染症患者に対して,スタチン群(シンバスタチン40mg/日で開始,20mg/日で継続)と42例プラセボ群41例を比較したRCTを行った.重症敗血症に進展したのは両群とも2例ずつであった(有意差なし).TNF-α,IL-6濃度はスタチン群は有意に減少した(それぞれp=0.02,0.02)一方で,プラセボ群では有意な減少は認めなかった(それぞれp=0.35,0.39).

■Krugerら[16]は,ICUおよび一般病棟に入室した150例の感染症患者において,スタチン群(アトルバスタチン20mg/日)75例とプラセボ群75例を比較したRCTを行った.ベースラインの時点で両群とも重症敗血症は32%にみられた.ベースライン時と比較して,重症敗血症のオッズ比は両群とも減少しており(プラセボ群day3 0.43→0.14,スタチン群day14 0.50→0.12),重症敗血症減少率は両群で同等であった(OR 1.17; 95%CI 0.56-2.47; p=0.7 Day 3/OR 0.85; 95%CI 0.21-3.34; p=0.8 Day 14). IL-6とCRPの減少も両群で有意差はなかった(それぞれp=0.7,0.2).院内死亡率は6.6%であり,両群間で有意差はみられなかった(スタチン群6/75 [8%] vs プラセボ群4/75 [5.3%]; p=0.75).

■Krugerら[17]は,重症敗血症患者250例においてスタチン群(アトルバスタチン20mg/日)とプラセボ群を比較した多施設共同RCT,Phase II studyであるANZ-STATInSを行った.両群間でIL-6濃度(主要評価項目)に有意差はなみられなかったが(p=0.76),登録前スタチン服用歴がある患者のベースラインのIL-6濃度は有意に低かった(129 [87-191] vs 244 [187-317] pg/ml; p=0.01).入院期間,SOFAスコア,ICU死亡率,院内死亡率,28日死亡率,90日死亡率(15% vs 19%),有害事象に有意差はみられなかった.登録前のスタチン服用者77例においては,スタチン群はプラセボ群より28日死亡率が有意に低く(28% vs 5%; p=0.01),90日死亡率もスタチン群が低い傾向がみられたが,統計学的に有意ではなかった(28% vs 11%; p=0.06).

■Patelら[18]は,敗血症患者100例においてスタチン群(アトルバスタチン40mg/日)49例とプラセボ群51例を比較したRCT,ASEPSIS trial,PhaseⅡを行った.スタチン投与群はプラセボ群と比較して重症敗血症進展率(4%vs24%,p=0.007,NNT 5),血漿コレステロール値(p<0.0001),Alb/Cr比(p=0.049)が有意に低下した.ICU入室,入院期間,死亡率,再入院率,有害事象に有意差はみられなかった.

■Choiら[19]は,肺炎による敗血症患者67例において,スタチン群(アトルバスタチン10mg/日)33例プラセボ群34例を比較した単盲検RCTを行った(学会発表されたが未論文化).院内死亡率は16/33 vs 18/33(OR 0.92; 95%CI 0.57-1.47)で有意差はみられなかった.

■これらのRCTを見ても分かる通り,非常に軽症例を多く含む集団であり(Choiらの報告の詳細は入手できず,死亡率が高すぎる印象もあり判断困難),むしろ重症敗血症進展の予防を見ている研究が多い.コホート研究と登録集団の重症度が異なるのかもしれない.Maらはスタチンと感染症死亡リスク減少についての41報のメタ解析を行った[20].全報告での解析では,スタチンは死亡リスクを29%減少させ,ケースコントロールスタディは42%減,後ろ向きコホートは34%減,前向きコホートは29%減,RCTでは有意な減少認めなかった.全死亡リスクは,菌血症では60%減少,敗血症では39%減少,肺炎では31%減少しており,他の感染症では有意な減少を認めなかった.30日死亡リスクは38%減少,90日死亡リスクは32%減少,院内死亡リスクは29%減少,1年以上の長期死亡リスクは有意な減少を認めなかった.

■これまでの報告を加味すると,やはり登録集団の違いでかなり左右される印象がある.また,メタ解析といっても,死亡率改善を得るのであれば,その傾向がみられるものとして参考となるRCTはANZ-STATInS[17]しかなく,この報告でもプラセボ群の死亡率はわずか5.3%程度である.高い死亡率改善効果(敗血症,菌血症を対象とし,死亡率OR<0.5で抽出)を示したコホート研究を見ると,対照群の死亡率は,Krugarらの報告[21]では23.1%(スタチン群10.6%),Liappisらの報告[22]では28%(スタチン群6%),Thomsenらの報告[23]では22.4%(スタチン群16.8%),Dobeshらの報告[24]では48.4%(スタチン群31.7%)であり,RCT5報よりも比較的死亡率の高い集団であると同時に,近年の重症敗血症の死亡率を考慮すれば妥当な数値といえる.

■RCTとコホート研究を加味すると,スタチンを登録前から内服していた患者が内服を続けることで恩恵を受けやすい傾向が見られる.逆にそうでない場合はスタチンの恩恵が得られにくく,人工呼吸器関連肺炎患者RCT[25]では300例での中間解析の時点でスタチン群の方が死亡率が高い傾向がみられたため(21.2% vs 15.2%; p=0.10; HR 1.45;95% CI 0.83-2.51)試験が中止されていることから,必ずしも安全ともいえない治療法である.

■上記5つのRCT以外ではMakrisら[26]の2施設共同オープンラベルでのRCTがある.この研究はICUに48時間以上入室し,人工呼吸器を装着した患者152例を対象に,プラバスタチン投与群71例と対照群81例を比較している.30日間で肺炎発症率はスタチン群で22.5%,対照群で34.5%であった(p=0.11).APACHEⅡスコア≧15に限定したサブ解析では,人工呼吸器関連肺炎のない日数はスタチン群の方が多い傾向がみられた(p=0.06).30日死亡率はスタチン群で8.45%,対照群で19.85%(p=0.06),ICU死亡率はスタチン群で14.1%,対照群で29.1%であった(p=0.03).APACHEⅡスコア≧15に限定すると,スタチン群は対照群よりも30日死亡率が有意に低かった(p=0.04).

■以上より,重症敗血症でスタチン内服歴がありかつ予想される死亡率が20%以上の患者集団を対象とし,死亡率を主要評価項目とした多施設大規模二重盲検RCTが望ましいかもしれない.

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by DrMagicianEARL | 2014-01-15 00:00 | 敗血症 | Comments(0)

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