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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

【文献】敗血症の初期輸液でのアルブミン製剤は有効か?,ALBIOS study

■NEJM誌敗血症大規模RCT第3弾は初期輸液に対するアルブミンを検討したALBIOS study.この研究については,主要アウトカムはネガティブであったものの,よく読むと簡単にConclusionsをそのままとらえるわけにはいかない論文と思われます.
重症敗血症または敗血症性ショックの患者におけるアルブミン投与(ALBIOS study)
Caironi P, Tognoni G, Masson S, et al; the ALBIOS Study Investigators. Albumin Replacement in Patients with Severe Sepsis or Septic Shock. N Engl J Med 2014 Mar.18 [Epub ahead of print]
PMID:24635772

Abstract
【背 景】
これまでの研究では,重症敗血症の患者におけるアルブミン投与の潜在的有益性が示唆されてきたが,その有効性については完全には確立されていない.

【方 法】
本多施設共同オープンラベル試験において,我々は100の集中治療室で1818例の重症敗血症患者を,20%アルブミンと晶質液投与を受ける群と晶質液単独群に無作為に割り付けた.アルブミン群では,ICU退室まで,または無作為化から28日まで,血清アルブミン濃度30g/L(3.0g/dL)以上を目標とした.主要評価項目は28日全死亡率とした.副次評価項目は90日全死亡率,臓器障害数数,機能障害の程度,ICU在室期間,入院期間とした.

【結 果】
最初の7日間では,アルブミン群は晶質液群と比較して,平均血圧は高く(p=0.03),体液バランスは低かった(p<0.001).毎日の輸液総量は両群間で有意差がなかった(p=0.10).28日時点では,アルブミン群で895例中285例(31.8%),晶質液群で900例中288例(32.0%)が死亡した(アルブミン群RR 1.00; 95%CI 0.87-1.14; p=0.94).90日時点では,アルブミン群で888例中285例(41.1%),晶質液群で893例中389例(43.6%)が死亡した(RR 0.94; 95%CI 0.85-1.05).副次評価項目は両群間で有意差はなかった.

【結 論】
重症敗血症の患者において,晶質液単独と比較して,晶質液にアルブミンを追加しても28日,90日死亡率は改善しなかった.
■本研究はイタリアでICUで2008年8月から2012年2月までが登録期間となっている.重症敗血症と診断してから無作為化まで6時間未満の症例が31.8%,6時間以上が68.2%であった.死亡率が高まりやすい肺炎は4割程度であり,ノルアドレナリンが6割弱,ドパミンが3割弱,強化インスリン療法が5-6割,ステロイドが3割弱,無作為化前のヒドロキシエチルスターチ投与が3割強,ベースラインのSOFAスコア中央値は8(APACHEⅡスコアの記載はなし)というpopulationであった.28日死亡率は非ショック例も含めてで30%を上回っており,重症度に比して死亡率は高い印象がある.これは診断から治療開始までの時間が長かったことも関係しているのかもしれない.

■Abstractに記載されていない詳細データを見ていく.最初の7日間では,心拍数はアルブミン併用群が晶質液単独群より有意に低かった(p=0.002).新規発症の臓器障害数,SOFAスコアに有意差はなかった.SOFAスコアの各項目では,アルブミン群の方が心血管スコアが有意に低く(p=0.03),凝固系スコアが有意に高く(p=0.04),肝スコアが有意に高かった(p=0.02).循環作動薬,強心薬の投与期間はアルブミン併用群の方が有意に短かった(p=0.007).

■Kaplan-Meier生存曲線は期間が延長するほどアルブミン併用群と晶質液単独群の差が広がっていく(アルブミン併用群の方が生存率が高い)傾向がみられるものの,統計学的有意差はなく,90日時点での絶対死亡率差は2.5%,NNTは40であり,臨床的に有意な差とはいいがたい.サブ解析では,登録まで6時間未満の症例569例では死亡率に有意差なし(40.6% vs 40.6%; RR 1.00; 95%CI 0.82-1.22; p=0.99),登録まで6時間から24時間の症例1212例では統計学的有意差はないが,アルブミン併用群の方が死亡率が低い傾向がみられた(41.3% vs 45.0%; RR 0.92; 95%CI 0.81-1.05; p=0.20).ショック非合併例660例では統計学的有意差はないが,アルブミン併用群の方が死亡率が高い傾向がみられ(37.0% vs 32.7%; RR 1.13; 95%CI 0.92-1.13; p=0.25),ショック合併例1121例ではアルブミン併用群の方が死亡率が有意に低かった(43.6% vs 49.9%; RR 0.87; 95%CI 0.77-0.99; p=0.03).

■以上を総括すると,死亡率が約3割強とやや高めの重症敗血症の集団において,アルブミンの併用は平均血圧を上昇させ,心拍数を改善させ,循環作動薬・強心薬の使用期間を短縮し,初期7日間の体液バランスが有意に低いが,28日および90日死亡率に有意差はなかった.ただし,敗血症性ショックに限定したサブ解析ではアルブミン併用群の方が有意に死亡率が低かった.長期予後について有意な差が生じるかは現時点では不明である.

■主要評価項目の結果(+後述するEARSS study中間報告)をもって,「重症敗血症においてアルブミン製剤は有益ではなく不要である」と結論づけるのは簡単であるが,Conclusionsをそのまま鵜呑みにするのは本ブログの主旨ではないので,以下では研究の妥当性に主軸を置いた.

1.本研究結果は重症敗血症に対するアルブミン製剤の評価として妥当か?

■本ALBIOS studyの第一の疑問は,対象を重症敗血症という選択性の低いpopulationでの研究になぜしたのか?なぜ非ショック例まで含めたのか?である.これは近年,probioticsの抗菌薬関連下痢症効果を否定したPLACIDE study[1,2],低体温療法の有効性を否定したTTM study[3,4],スピリーバレスピマットが安全としたTIOSPIR study[5,6]といった大規模RCTに見られる特徴でもある.サンプル数を多くするためには患者選択性を甘くすればよく,そのぶん患者の多様性が増し,有意差が得られにくくなる側面をもつ.本研究もN数を増やす意味では重症敗血症まで含めるのは合理的である(SAFE study[7]で重症敗血症に限定したサブ解析[8]では死亡率が有意に改善したことが根拠となっている)が,アルブミン製剤の作用を考慮すれば敗血症性ショックに対象を絞らなければ正確な判断はできないものと思われる.実際に,本ALBIOS studyでは,敗血症性ショックに限定した1121例サブ解析ではアルブミン併用群が有意に死亡率が改善している(RR 0.87; 95%CI 0.77-0.99).なお,この疑問については現在試験を終了し,解析段階になっているEARSS studyが,研究デザインがかなり違うものの一定の参考となるかもしれない(後述).

■第二の疑問としては,アルブミンの目標値を3.0g/dLに設定していることであるが,これは妥当であろうか?本ALBIOS studyで3.0g/dLを目標値とした根拠はDuboisら[9]のRCTである.これは,3.0g/dL以下の低アルブミン血症を有する重症患者100例において,3.1g/dL以上になるまでアルブミンを投与する群とアルブミンを投与しない群に無作為に割り付けたものであり,アルブミン群で臓器機能障害が抑制され,体液バランスも少なかったとしたものである.また,この他の研究を見てみると,Foleyら[10]は重症患者40例において血清アルブミン値2.5g/dL以上を目標としてアルブミンを投与する群としない群を比較し,死亡率は39% vs 27%,合併症発生率89% vs 77%であり,入院期間,ICU在室期間,人工呼吸器装着期間,経腸栄養忍容性に有意差はなく,アルブミン製剤投与に有益性はみられなかったとしている.この他に,重症患者に対する特定のアルブミン値を目標としたアルブミン製剤投与の有用性を検討したRCTはなく,上記2つのRCTも小規模かつ重症患者という広い患者集団を対象としているため,重症敗血症の治療においてアルブミン値3.0g/dLを目標とするのが妥当かについては不明である.アルブミン値はSOFAスコアやAPACHEⅡスコアにも含まれておらず,データ抽出されず,研究対象となりにくいのかもしれない.敗血症性ショックでどの程度のアルブミン濃度を目標とすることが救命につながりうるかは不明であり,そもそも濃度をターゲットにすること自体が妥当であるかも不明である.むしろ循環動態の指標の改善をターゲットにする方が妥当かもしれない.

■第三の疑問として,本研究のアルブミン製剤投与期間はICU退室まで,または登録から28日までとなっているが,これほど長く投与期間を設ける必要はあったのだろうか?通常,これほど長い間アルブミン製剤を使い続けることは臨床上はそれほど経験されないのではないかと思われる(そう考えれば臨床現場とはかなり乖離した研究ということになる).これだけ長期間となれば,アルブミン製剤投与の目的は急性期の循環動態改善以外の意味も生じうる.すなわち,栄養面への影響であり,研究結果のとらえ方がより複雑になってしまう.現在,栄養においてアルブミン値モニタリングの有用性は低いと考えられているが,重症敗血症患者における栄養面でのアルブミンの有用性を評価したRCTはなく,長期投与が栄養に与える影響はいまだ明確とは言えない.なお,Weijsら[11]は人工呼吸器を装着した886例の前向きコホート研究においてアルブミンではないが,1.2h/kg/day以上の蛋白を投与できた群では28日死亡リスクが有意に減少したと報告している.

■第四の疑問は,20%アルブミン製剤が妥当であるかである.初期蘇生で用いるならば,循環血漿量の増加を期待する4.4%あるいは5%製剤が適しており,20%あるいは25%製剤は膠質浸透圧の改善から体腔内液や組織間液を血管内へ移行させることで浮腫を改善させる.一律に20%アルブミン製剤を使用し続けたのは妥当であろうか?

2.敗血症にアルブミン製剤を投与する意義とエビデンス

■重症患者では血管の透過性が亢進し,アルブミンが血管外へ漏出しやすい[12].アルブミン製剤を健常成人に投与する場合に比して敗血症患者に投与する場合は血中アルブミン増加量,血管内容量増加量はやや落ちるものの,20%アルブミン製剤200mLの投与により血管内容量を430mL増加させる(健常成人なら500mL)[13]

■重症患者に対するアルブミン製剤の有用性を検討した大規模RCTとしては,SAFE study[7]がある.本研究は,ICUに入室した重症患者6997例の蘇生輸液において,4%アルブミン製剤群と生理食塩水群に無作為に割り付けた多施設共同二重盲検RCTである.輸液量と速度は担当医が決定しており,目標アルブミン濃度は設定されていない.主要評価項目の28日全死亡率は有意差がなく(20.8% vs 20.8%; RR 0.99; 95%CI 0.91-1.09; p=0.87),不全臓器数,ICU在室期間,入院期間,人工呼吸器装着期間,腎代替療法期間に有意差はみられなかった.

■このSAFE studyで,重症敗血症に限定したサブ解析(1218例,両群間に有意差なし)[8]では,最初の7日間の平均動脈圧に有意差はなく,day1とday3の心拍数はアルブミン群の方が有意に低かった(p=0.002, p=0.003).SOFAスコア,およびSOFAにおける腎スコアは両群間で有意差がなく,腎代替療法必要度も有意差がなかった18.7% vs 18.2%; p=0.98).調整前の死亡リスクは統計学的有意差はないがアルブミン投与群で低い傾向がみられ(RR 0.87; 95%CI 0.74-1.02),ベースラインの多変量ロジスティック回帰解析での調整後は,アルブミン群が有意に死亡リスクが低かった(aOR 0.71; 95%CI 0.52-0.97; p=0.03).

■サブ解析結果を反映したRCTで有効性が示されることは集中治療領域ではまず経験されない(ARDSにおける腹臥位療法の有効性を示したPROSEVA trial[14,15]ぐらいであろう)が,今回のALBIOS studyとSAFE studyとのデザインの大きな違いとして,
 ①アルブミンの目標値の規定があるか否か,
 ②盲検か非盲検か,
 ③晶質液とアルブミン製剤を併用するかアルブミン製剤単独で投与するか,
 ④アルブミン製剤が4%か20%か,
があることに注意が必要である.特にアルブミン製剤を蘇生輸液で延々と投与し続けることは臨床現場ではまずないと思われ,晶質液と併用したALBIOS studyの方がまだ臨床現場感覚に近い.その一方で,投与量をアルブミン値で判断するか主治医の裁量で判断するか,となると後者のSAFE studyの方が臨床現場感覚に近い(おそらく循環動態指標をより重要視していることになると思われるため).

■このように,研究デザインの違いも考慮すると,敗血症に対するアルブミン製剤の使い方に関してはまだまだ議論の余地はある.

■その他研究として,Delaneyら[16]は,重症患者におけるアルブミン製剤と他の輸液製剤を比較したRCT17報1977例のメタ解析を行い,敗血症患者において死亡リスクが有意に改善したと報告している(HR 0.82; 95%CI 0.67-1.0; p=0.047).

■敗血症に対するアルブミン製剤の有効性を検討しているRCTとして今回報告されたALBIOS study以外に現在試験を終え,解析段階に入っているERASS study[17]がある.本研究は2006年から2011年まで行われたフランスの多施設共同試験であり,発症6時間以内の敗血症性ショックを対象としており,800例を登録予定である.実質,ALBIOS studyのサブ解析でアルブミン製剤による死亡率改善を示した敗血症性ショック患者を対象としていることになるが,研究デザインはかなり異なり,アルブミン目標値も定めず,循環動態指標を参考にしているわけでもなく,アルブミン投与量を投与量を固定している.すなわち,20%アルブミン製剤100mLまたは生理食塩水100mLのいずれかを8時間ごとに3日間投与するオープンラベルRCTである.2011年10月に欧州集中治療医学会で発表された中間報告では28日死亡率は24.1% vs 26.3%で有意差がなく,カテコラミン不要日数も有意差がなかった.

■今後EARSS studyの論文化により詳細が判明すれば,ALBIOS studyと併せて,アルブミンは非推奨となる可能性も否定できないが,できれば研究デザインを循環動態指標をターゲットに初期蘇生での4%アルブミン製剤を検討したRCTを組んでほしいものである.

■なお,余談であるが,アルブミン製剤の中にはクロール成分を多く含むものがあり,注意が必要である.高クロール血症をきたすと,高クロール性アシドーシスを引き起こし,腎血管が収縮し,腎機能障害が生じうることが知られており,実際に輸液による高クロール血症が尿量低下と関連している[18],クロールを制限した輸液が腎機能障害発生リスクを低下させる可能性も示唆されている[19,20]

※アルブミン値を見るときは,検査方法の違いに注意が必要である.以前は血清アルブミン値はBCG法で計測されていたが,2000年以降はBCP改良法[21]が普及しだしており,日本国内でのシェアはほぼ半々である.他のグロブリンまで拾ってしまうBCG法と比較してBCP改良法の方がより正確とされており,アルブミン値<3.0においては,BCG法に比してBCP改良法の方が0.3前後低くでる.論文を読む際や学会発表を行う際はいずれの検査法かを把握しておくべきである.

[1] Allen SJ, Wareham K, Wang D, et al. Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2013; 382: 1249-57
[2] DrMagicianEARL. 【文献】高齢患者の抗菌薬関連下痢症およびClostridium difficile予防におけるprobiotics. EARLの医学ノート 2013 Aug.26 http://drmagician.exblog.jp/20969315/
[3] Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al; TTM Trial Investigators. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest. N Engl J Med 2013; 369: 2197-206
[4] DrMagicianEARL. 【文献+レビュー】心原性心停止蘇生後への低体温療法で有益性示されず(TTM study). EARLの医学ノート 2013 Nov.12 http://drmagician.exblog.jp/21359178/
[5] Wise RA, Anzueto A, Cotton D, et al; TIOSPIR Investigators. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD. N Engl J Med 2013; 369: 1491-501
[6] DrMagicianEARL. 【文献】COPDにおけるチオトロピウム(スピリーバ®)レスピマット吸入と死亡リスク,TIOSPIR trial. EARLの医学ノート 2013 Sep.3 http://drmagician.exblog.jp/19054037/
[7] Finfer S, Bellomo R, Boyce N, et al; SAFE Study Investigators. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350: 2247-56
[8] SAFE Study Investigators, Finfer S, McEvoy S, Bellomo R, et al. Impact of albumin compared to saline on organ function and mortality of patients with severe sepsis. Intensive Care Med 2011; 37: 86-96
[9] Dubois MJ, Orellana-Jimenez C, Melot C, et al. Albumin administration improves organ function in critically ill hypoalbuminemic patients: a prospective, randomized, controlled, pilot study. Crit Care Med 2006; 34: 2536-40
[10] Foley EF, Borlase BC, Dzik WH, et al. Albumin supplementation in the critically ill. A prospective, randomized trial. Arch Surg 1990; 125: 739-42
[11] Weijs PJ1, Stapel SN, de Groot SD, et al. Optimal protein and energy nutrition decreases mortality in mechanically ventilated, critically ill patients: a prospective observational cohort study. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2012; 36: 60-8
[12] Margarson MP, Soni N. Serum albumin: touchstone or totem? Anaesthesia 1998; 53: 789-803
[13] Margarson MP, Soni NC. Changes in serum albumin concentration and volume expanding effects following a bolus of albumin 20% in septic patients. Br J Anaesth 2004; 92: 821-6
[14] Guérin C, Reignier J, Richard JC, et al; PROSEVA Study Group. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013; 368: 2159-68
[15] DrMagicianEARL. 【文献】腹臥位療法は重症ARDSの予後を改善する(PROSEVA study). EARLの医学ノート. 2013 Jun.8 http://drmagician.exblog.jp/20609207/
[16] Delaney AP, Dan A, McCaffrey J, et al. The role of albumin as a resuscitation fluid for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2011; 39: 386-91
[17] Mira JP, et al. Early Albumin Resuscitation During Septic Shock. ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00327704 http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00327704
[18] Wilkes NJ, Woolf R, Mutch M, et al. The effects of balanced versus saline-based hetastarch and crystalloid solutions on acid-base and electrolyte status and gastric mucosal perfusion in elderly surgical patients. Anesth Analg 2001; 93: 811-6
[19] Chowdhury AH, Cox EF, Francis ST, et al. A randomized, controlled, double-blind crossover study on the effects of 2-L infusions of 0.9% saline and plasma-lyte® 148 on renal blood flow velocity and renal cortical tissue perfusion in healthy volunteers. Ann Surg 2012; 256: 18-24
[20] Yunos NM, Bellomo R, Hegarty C, et al. Association between a chloride-liberal vs chloride-restrictive intravenous fluid administration strategy and kidney injury in critically ill adults. JAMA 2012; 308: 1566-72
[21] Muramoto Y, Matsushita M, Irino T. Reduction of reaction differences between human mercaptalbumin and human nonmercaptalbumin measured by the bromcresol purple method. Clin Chim Acta 1999; 289: 69-78
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by drmagicianearl | 2014-03-25 21:42 | 敗血症 | Comments(0)

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