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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

【文献】ICU患者における経腸栄養vs静脈栄養の大規模RCT,CALORIES trial

■ESICM weekの集中治療関連文献アップ第2弾は経腸栄養と静脈栄養のガチンコ勝負のCALORIES trialです.この結果を意外ととるか予想された結果ととるか,みなさんはどうでしたか?
成人重症患者における早期栄養療法の経路の試験(CALORIES trial)
Harvey SE, Parrott F, Harrison DA, et al; the CALORIES Trial Investigators. Trial of the Route of Early Nutritional Support in Critically Ill Adults. N Engl J Med 2014 Oct.1 [Epub ahead of print]
PMID:25271389

Abstract
【背 景】
成人重症患者の早期栄養療法の最も有効な投与経路については明らかではない.我々は経静脈投与が経腸経路よりも優れていると仮説をたてた.

【方 法】
我々は英国の33の集中治療室に入院した特に治療計画が立てられていない成人患者を登録した臨床的無作為化試験を行った.患者は静脈栄養と経腸栄養のいずれかに無作為割り付けられ,入室から36時間以内に栄養療法を開始し,5日間継続した.主要評価項目は30日全死亡率とした.

【結 果】
2400例の患者が登録され,2388例(99.5%)が解析に組み込まれた(1191例が静脈栄養群,1197例が経腸栄養群).30日時点で静脈栄養群では1188例中393例(33.1%)が,経腸栄養群では1195例中409例(34.2%)が死亡した(RR 0.97; 95%CI 0.86-1.08; p=0.57).経腸栄養群と比較して,静脈栄養群は低血糖(44例(3.7%) vs 74例(6.2%); p=0.006)と嘔吐(100例(8.4%) vs 194例(16.2%); p<0.001)が有意に少なかった.静脈栄養群と経腸栄養群で感染症合併平均数(0.22 vs 0.21; p=0.72),90日死亡(442/1184(37.3%) vs 464/1188(39.1%); p=0.40),その他14の副次評価項目,有害事象発生率に有意差はみられなかった.ほとんどの患者において目標投与量を達成しなかったが,両群間でカロリー投与量は同等であった.

【結 論】
成人重症患者の早期栄養療法の投与経路に関連した30日死亡率に有意差はみられなかった.

EPaNIC trialをふまえたCALORIES trialの結果

■これまで数多くのRCT,メタ解析[1-10]がなされ,静脈栄養(PN)よりも経腸栄養(EN)を選択することがゴールデンスタンダードという流れで,現在はENに早期からPNを併用すべきか否かが議論されている中,このCALORIES trialはPNがENよりも優れているという仮説をたててhead-to-headで勝負するという,10年以上前のClinical Questionに回帰する非常にチャレンジングなRCTである.サンプル数は2388例で,EPaNIC trial[11]の4640例には及ばないものの栄養療法を再考するには十分な根拠となる規模である.

■ただし,この結果はある意味予想通り,と言えないこともない.その理由はEPaNIC trialにある.2011年にvan den Burgheらは早期ENに早期PNを併用する群と後期(8日以降)からPNを併用する群を比較した大規模RCTであるEPaNIC trialを報告し,死亡率に有意差こそなかったが,平均ICU滞在日数(4日 vs 3日; p=0.02),感染症発生率(26.2% vs 22.8%; p=0.008),腎代替療法施行日数(10日 vs 7日; p=0.008),2日以上の人工呼吸器使用率(40.2% vs 36.3%; p=0.006),医療コストにおいて後期PN併用群が有意に優れており,「ENが可能であれば,早期PNによる補助で投与エネルギーゴールを目指す管理は一利もなく推奨されない」と結論づけた.

■このEPaNIC trialのpost hoc解析を行い,van den Burgheは様々な考察を行っており,ENかPNかといった投与経路は問題ではなくoverfeedingが問題であったととらえている.van den Burgheは2013年のCritical Care誌でのレビュー[12]において,このoverfeedingがautophagyの抑制を引き起こし,免疫低下を起こすことに言及しており,これが感染症増加の原因のひとつと考えているようである.さらに,重症度は早期静脈栄養の有害性とは関連がなく,投与カロリーは少ないほど予後が良く,糖よりもアミノ酸/蛋白の投与量の方が予後と関連したとしている[13]

■また,早期PN併用群でも骨格筋減少は食い止められず,むしろ骨格筋の中に脂肪が形成され,骨格筋の質が悪くなることも分かった[14].筋力低下(CUAW;ICU-acquired weakness )の評価[15]では,後期PN併用群が早期PN併用群より筋力低下が有意に少なく(34% vs 43%; absolute difference -9%; 95% CI -16 to -1; p=0.030),筋力低下からの回復も後期群の方が有意に早く,autophagyは早期PN併用群で抑制されていた.

■もうひとつ,EPaNIC trialの特徴は,van den BurgheらによるLeuven studyⅠ[16]で有用性が示された血糖値を80-110 mg/dLにコントロールする強化インスリン療法(intensive insulin therapy;IIT)をプロトコルに組み込んでいることである.IITははその後のメタ解析[17],VISEP trial[18],Glucontrol study[19],NICE-SUGAR study[20]でむしろ有害性が示されて姿を消すことになったものの,van den Bergheらは血糖コントロールをIITで十分に行いながら早期PN併用を開始すればよいアウトカムになるのではないかと考えてこの研究を行ったのではないかと推察されている.

■当然ながらIITを導入すればそれだけインスリン投与量も多くなる.体内インスリン総量が増加すると,そのインスリンが骨格筋タンパク分解抑制・ロイシンアミノ基転移反応抑制を誘導する結果,BCAA・アラニン(糖新生の主要な基質)・条件付き必須アミノ酸(グルタミン・アルギニン)の供給減少といった生理的なアミノ酸供給システムの障害が発現し,GLUT4経由で骨格筋に大量のグルコースが取り込まれてしまい,骨格筋細胞における酸化ストレス増強から筋タンパクの病的分解が発生することが報告されている[21,22]

■一方,今回のCALORIES trialではIITではなく,NICE-SUGAR trial発表以降に主流となりつつある,中等度の血糖管理(血糖値<180mg/dL)を用いている.そして,投与カロリーは25mg/kg/dayで開始し,48-72時間で目標カロリーを目指すようにしてoverfeedingを回避するようなプロトコルとなっている.

■CALORIES trialでもうひとつ注目すべきは,有害事象の感染症がPN群とEN群で有意差がなかったことである.これまではPN群で感染症が増加したとする報告が多かったことから考えれば意外ではある.また,通常ならば,ENでは胃食道逆流による肺炎,PN群ではカテーテル関連血流感染症が増加しそうであるが,感染症別で見ても全く差がない.これに関しては近年の人工呼吸器関連肺炎対策や血管ルート管理が進歩した結果だと執筆者らは考察で述べている.双方で生じうる有害事象がいずれもほぼ防止できており,感染対策もそこまで進歩したということの一傍証となる結果であろう.

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by DrMagicianEARL | 2014-10-06 12:16 | 文献 | Comments(0)

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