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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

【文献+レビュー】敗血症性ショックに対する赤血球輸血開始基準,TRISS trial

■ESICM weekの集中治療関連文献アップ第3弾は輸血です.これまで多くのRCTで赤血球輸血の開始基準はヘモグロビン値<7.0g/dLがスタンダードとされており,敗血症性ショックに限定してもその結果は同じでした.
敗血症性ショックにおける輸血におけるヘモグロビン基準の低値vs高値(TRISS trial)
Holst LB, Haase N, Wetterslev J, et al; the TRISS Trial Group and the Scandinavian Critical Care Trials Group. Lower versus Higher Hemoglobin Threshold for Transfusion in Septic Shock.N Engl J Med. 2014 Oct 1. [Epub ahead of print]
PMID:25270275

Abstract
【背 景】
輸血は敗血症性ショックの患者においてよく施行されている.しかし,輸血開始のヘモグロビン濃度の違いによって有益性と有害性があることが報告されている.

【方 法】
本多施設並行群間試験において,集中治療室(ICU)に入室した敗血症性ショックでヘモグロビン濃度が9g/dL以下の患者を,ICU在室中に白血球除去赤血球輸血1単位投与をヘモグロビン濃度7g/dL以下(低値開始群)で施行する群と9g/dL以下(高値開始群)で施行する群に無作為に割り付けた.主要評価項目は無作為化から90日時点での死亡とした.

【結 果】
無作為化された患者10005例のうち998例を解析した(99.3%).2つの介入群の背景因子は同等であった.ICUにおいて,低値開始群は中央値で1単位(四分位範囲 0-3),高値開始群は中央値で4単位(四分位範囲 2-7)の輸血を受けた.無作為化から90日後の時点で,高値開始群が496例中223例(45.0%)死亡したのに対して,低値開始群は502例中216例(43.0%)が死亡した(RR 0.94; 95%CI 0.78-1.09; p=0.44).背景危険因子で調整した解析やper-protocol集団の解析でも同様の結果であった.虚血事象を呈した患者,重篤な有害反応を呈した患者,生命維持装置を要した患者の数は両群間で同等であった.

【結 論】
敗血症性ショックの患者において,90日死亡率,虚血性事象発生率,生命維持装置使用率は高いヘモグロビン濃度で輸血を開始した患者群と低いヘモグロビン濃度で輸血を開始した患者群とで同等であり,後者の方が輸血が少なかった.

※重症患者(大量出血を有する外傷患者を除く)における輸血開始基準に関しては,ICU&CCU誌の2014年11月号,Intensivist誌の2015年4月号に稚拙ながら私がレビューを執筆,掲載予定ですので,今後publishされた際に参考となれば幸甚です.


1.重症患者に対する赤血球輸血基準としてHb<7.0 g/dLが推奨されるまでの経緯

■内科,周術期などのさまざまな重症疾患において,ヘモグロビン(Hb)の輸血開始基準が低い方が予後がよく合併症が少ないとする報告が近年多数でてきている.「急性貧血ではHb<7.0 g/dLで輸血を開始し,7.0-9.0 g/dLを保つ」という内容は医師国家試験でも出題されており,year noteにも掲載されているにもかかわらず,医療現場では依然としてHb>7 g/dLでも赤血球輸血を施行する医師は多く,Hbが10を切った時点で輸血を行う医師も多数いる.

■ICUで治療される重症患者は,輸液による血液希釈,出血,赤血球寿命や産生能低下,溶血,エリスロポエチン産生低下・作用阻害[1],活性化マクロファージによる赤血球貪食,TNF-αによる赤芽球アポトーシス[2],鉄代謝異常,栄養障害などの理由,頻回採血[3-7]により貧血となる頻度が高く,輸血が必要となりやすい[8].Fickの原理から,全身の酸素消費量(VO2)は一回心拍出量(CO),ヘモグロビン濃度(Hb),動脈血酸素飽和度(SaO2),静脈血酸素飽和度(SvO2)で規定され,その関係は以下の式で表される.
 VO2 = CO × 1.34 × Hb × (SaO2-SvO2)
よって,酸素需給バランスの破綻に伴う臓器障害を防ぐならば赤血球輸血を行ってHb濃度を高めて酸素供給量を増加させるとする考えは“理論的には”正しい.

■1990年代までICU患者においては赤血球輸血の開始基準はHb<10 g/dLまたはHt<30%とされてきた.ところが,Raoらの24112例の研究では,輸血患者群で死亡率が高く,最低Ht値が25%以上では輸血患者群で30日死亡率が高いと報告された[9].他にも,輸血を行っても必ずしも予後が改善しないとの報告が複数でていた[10,11]

■輸血開始基準はHébertら[12]が行ったTRICC(Transfusion Requirements in Critical Care) studyが1999年に報告され,輸血開始基準は大きな転機をむかえることになった.TRICC studyは輸血制限群(開始基準Hb<7 g/dL,管理域7-9 g/dL)と非制限群(開始基準Hb<10 g/dL,管理域10-12 g/dL)を比較した多施設共同838例無作為化比較試験であり,30日および60日死亡率に有意差はつかなかったものの,院内死亡率が制限群で有意に低く(22.2% vs 28.1%, p<0.05),55歳以下の患者とAPACHEⅡスコア20点以下の患者では30日後の死亡率も有意に低いという結果であった(p=0.02).このTRICC studyを皮切りに,輸血開始基準のHb濃度をより低くすることで予後が改善するのではないかという推測のもと,内科,外科,術後等で同様の結果が多数報告され,輸血開始基準となるHb濃度は大きく下げられることになった.

■Carsonら[13]は,赤血球輸血制限群(Hb 7-9(-10) g/dL以上を維持)と非制限群(Hb 9-12 g/dLを維持)を比較したRCT19報6,264例のメタ解析を2012年に報告しており,制限群の方が輸血必要度が39%減少し,院内死亡リスクも有意に減少する(RR 0.77, 95% CI 0.62-0.95)と報告している.ただし,30日死亡リスクは有意差はみられなかった(RR 0.85, 95% CI 0.70-1.03).なお,このメタ解析に登録されたRCTを個別に見ていっても,非制限群の方が優位であった研究は1つもない.

■さらに,2014年にはRohdeら[14]が,輸血制限群と非制限群を比較したRCT21報8,735例のメタ解析を報告しており,重篤な感染症発生率は11.8% v.s. 16.9%(RR 0.82, 95%CI 0.72-0.95)で制限群が有意に低く,好中球減少患者に限定しても同様の傾向であった(RR 0.80, 95%CI 0.67-0.95).また,TRICC studyと同様に制限群の輸血開始基準をHb<7 g/dLとした研究に限定しても,重篤な感染症発生リスクは有意に減少した(RR 0.80, 95%CI 0.70-0.97).

■このような流れから,成人の外傷および集中治療における赤血球輸血の臨床ガイドライン[15],米国血液バンク協会の赤血球輸血に関する臨床ガイドライン[16],Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012[17]において急性期の患者におけるRBC輸血開始基準は制限すべきであると推奨されている.2014年1月に開催されたCritical Care Congressにおいては,4学会合同の声明「ICUでやってはいけない5つの約束」の1つとして,「血行動態が安定し,出血のない,ヘモグロビン濃度が7 g/dLより高いICU患者に赤血球輸血は行わない」を掲げている.ただし,ガイドラインではHb濃度だけでなく貧血症状の有無も加味して判断すべきであるとしており,患者背景を吟味して赤血球輸血を行うべきであろう.

2.心血管リスクを有する場合の輸血開始基準

■心血管リスクを有する患者においては輸血開始基準はやや高めとなるかもしれない.大規模RCTとしては,心臓手術患者502例において開始基準をヘマトクリット値≧30%を維持する群と≧24%を維持する群を比較したTRACS trial[18],心血管リスクを有する股関節手術患者2016例において開始基準をHb≦10g/dLとする群と8g/dLとする群を比較したFOCUS trial[19]があり,いずれも合併症,死亡率に有意差はないが,制限群が7g/dLではなく8g/dLとなっており,エビデンス上,心血管リスク患者においては8g/dLを基準とするのが妥当かもしれない.

■上述のTRICC studyでは43%の症例に心血管疾患を認め,その有無でのサブグループ解析で死亡率に有意差は認められなかったが,制限群の虚血性心疾患を有する患者層で死亡率が上昇傾向を示している[16].虚血性心疾患を対象としたRCTは2報ある.Cooperら[20]は,ヘマトクリット値が30%以下の急性心筋梗塞患者45例を対象として,輸血の非制限群(ヘマトクリット<30%で開始,30-33%を維持)と制限群(ヘマトクリット<24%で開始,24-27%を維持)を比較した多施設共同pilot RCTを行い,院内死亡,心筋梗塞再発,うっ血性心不全の複合アウトカムは非制限群の方が有意に多かった.一方,Carsonら[21]は,急性冠症候群またはカテーテル検査を受ける安定狭心症患者でHb<10 g/dLの患者110例を対象として,非制限群(Hb 10g/dL以上を目標に1-2単位投与)と制限群(Hb<8 g/dLで開始)とを比較したpilot RCTを行っている.この研究では30日死亡,心筋梗塞,予定外の血行再建の複合アウトカムが,非制限群の方が少ない傾向がみられた.

■この2つのRCTが異なる結果となったのは,Cooperらの研究ではうっ血性心不全が増加したことが関連していると思われる.いずれもサンプル数の少ないpilot RCTであり,今後の大規模RCTが待たれる.Walshら[22]のスコットランドでの調査ではICU患者の29%が虚血性心疾患を合併していると報告しており,個々の患者において,虚血性心疾患合併有無も考慮した上でRBC輸血を検討する必要があると思われる.

3.敗血症での輸血

■敗血症においては,輸血を行っても酸素消費量は増大しないことが複数の研究[23-25]で示されており,酸素供給を上げる目的での輸血には意味がないと指摘されていた.また,2014年にEGDTプロトコルと通常治療を評価した大規模RCTであるProCESS study[26]とARISE study[27]が報告されたが,いずれの研究においても両群間の死亡率に有意差はなく,輸液量,赤血球輸血量はEGDTプロトコル群の方が多かった.これらのことから,敗血症性ショックではさらなる輸血必要量減少をはかることができるのかもしれない(輸液量が多かったことによる希釈も関連していると思われる).

■RCTではないが,Parkら[28]は22のICUにおいて市中感染の重症敗血症または敗血症性ショック患者1054例の前向き観察データベースを基にPropensity matching score解析を行い,輸血が死亡率改善と関連していることを示したが,輸血前のヘモグロビン濃度は平均7.7g/dLであり,近年推奨されている制限輸血基準に近い.すなわち,輸血を制限するにしてもヘモグロビン濃度が7g/dLを下回るような重度の貧血では輸血をした方がよいと考えることもできる.

■そして今回のTRISS trialであるが,輸血開始基準となるヘモグロビン濃度が≦7g/dLでも≦9g/dLでも死亡率,有害事象に差はなく,輸血量は≦7g/dLの方が有意に少ないという結果であった.コストや評価されていない有害事象を考慮すれば≦7g/dLが敗血症性ショックにおいても推奨されることになる.ただし,サブ解析では,慢性心血管疾患を背景にもつ患者では死亡率は低値開始群で42/75(56%),高値開始群で33/66(50%)であり,統計学的有意差はないものの低値開始群の方が高い傾向がみられている(RR 1.08; 95%CI 0.75-1.40; p=0.06).過去の知見を踏まえれば心血管リスクを背景に有する患者では≦8g/dLを検討すべきかもしれない.

4.赤血球輸血の有害事象

■輸血開始基準は,輸血投与の有益性と有害性のいずれが勝るかで検討されてきた.輸血による有害事象は多岐にわたる.過去の輸血のエビデンスの吟味については,赤血球輸血製剤そのものも変化していることを考慮しなければならない.Vincentらは,ICU患者の大規模観察研究を2002年[29]と2008年[30]に報告しているが,2002年の報告では赤血球輸血が死亡率を悪化させ,2008年の報告では改善させていた.この2つの研究結果の違いとして,ウイルス感染が少なくなったこと,白血球除去製剤が普及したことが挙げられている.また,輸血を行う全患者に対して放射線照射血を用いることが求められているのは現時点では日本のみであることも考慮しておく必要がある.

■現在,種々のスクリーニング検査の導入と精度向上,赤血球保存期間の短縮,放射線照射を含む白血球除去等で合併症は減少傾向にあり,とりわけFNHTRやPT-GVHDが大きく減少したことは本邦で積極的に行っている放射線照射による白血球除去製剤の使用が大きい(海外で行われている輸血用白血球除去フィルターではPT-GVHDは防止できない).赤血球輸血による有害事象を以下に示す.
・血液製剤汚染による感染症
・急性/慢性溶血性反応
・発熱性非溶血性輸血副作用(FNHTR: febrile non-hemolytic transfusion reaction)
・アレルギー反応・アナフィラキシーショック
・輸血後移植片宿主病(PT-GVHD: post-transfusion graft-versus-host disease)
・輸血関連急性肺傷害(TRALI: transfusion-related acute lung injury)
※近年,血液製剤中のミトコンドリアDNAがTRALIを引き起こす可能性が指摘されている.
・輸血随伴循環過負荷(TACO: transfusion-associated circulatory overload)
・クエン酸中毒
・高カリウム血症
・空気塞栓
・血管攣縮(保存赤血球でのNO枯渇による)
・組織での酸素供給障害
※赤血球内の2,3-DPG(diphosphoglycerate)が採血から48時間で減少し始め,酸素飽和曲線の左方移動を誘導する.
・輸血関連免疫修飾(TRIM: transfusion-related immunomodulation)
※受血患者の免疫能がdown-regulationをきたす.T細胞からのサイトカイン分泌抑制が関与している可能性が示唆されている.
・筋力低下
※コホート研究による.ICUAWとの関連性はみられなかった.


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by DrMagicianEARL | 2014-10-07 15:52 | 敗血症 | Comments(3)
Commented by Xe at 2014-10-13 19:48 x
はじめまして、いつもブログで勉強させていただいております。ありがとうございます。

このTRISS trialは僕も原文に目を通したのですが、一部記載に質問がありましてコメントさせていただきました。

「3. 敗血症での輸血」の項目における

>ただし,サブ解析では,慢性心血管疾患を背景にもつ患者では死亡率は低値開始群で42/75(56%),高値開始群で33/66(50%)であり,統計学的有意差はないものの低値開始群の方が高い傾向がみられている(RR 1.08; 95%CI 0.75-1.40; p=0.06)

ですが、Figure 3にはp値の記載もないようであり、RRの95%CIからは予後悪化の傾向もなさそうな幅に感じますが、原文のどこかにこの元となる記載があったでしょうか?

重箱の隅をつつくような質問で恐縮です。もしお手すきの時間があれば教えていただければ幸いに思います。
Commented by DrMagicianEARL at 2014-10-14 09:59
Xe様

いつもわたくしの稚拙なブログを御高覧いただきありがとうございます.

サブ解析のp値については記載がなかったため私がFisher正確確率検定で算出したものです.95%信頼区間では予後悪化傾向がなさそうな印象ではありますが,慢性心血管疾患を背景にもつ患者数自体が少ないため(それもサブ解析ですので),解釈には注意を要すると考えております.これまでの知見と合わせると,という総合判断になっています.
Commented by Xe at 2014-10-14 13:59 x
DrMagicianEARL様

お忙しい中、早速の回答いただきましてありがとうございます。

全体として「輸血閾値は低め」でいいというのはわかるのですが、実際に患者を診療する際は、慢性心疾患などの「輸血をしたくなる」要素が併存することが多く、個人的にはポイントとなる事項であったために質問させていただきました。

先生が検定されたとのこと、納得いたしました。
サブグループ解析である点に注意しながら、今後の臨床に生かさせていただきます。
ありがとうございます。

by DrMagicianEARL