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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

【レビュー】遺伝子組換えトロンボモデュリンは敗血症性DICに有効か?(1)作用機序

遺伝子組換えトロンボモデュリンは敗血症性DICに有効か?(1)作用機序

1.rAPCの市場撤退とrTMの登場

■2001年に報告されたPROWESS study[1]で唯一の敗血症治療薬として注目を集めたrAPC(recombinant Activated Protein C:遺伝子組換え活性化プロテインC,Xigris®,Ely Lilly社)は,その後Surviving Sepsis Campaign Campaign Guidelines(SSCG)2004[2],2008[3]で推奨された.しかし,その後PROWESS studyに対する数多くの問題点が指摘され,再検証として行われたADDRESS[4],RESOLVE trial[5]でrAPCは効果を否定されていった.そして,大規模RCTであるPROWESS-SHOCK study[6]の中間解析において,rAPCは死亡率を改善させず出血を増加させる結果となり,販売元であるEly Lilly社が2011年秋に市場撤退を決めたことにより姿を消した.SSCG 2012[7]ではrAPCの推奨はなくなり,「遺伝子組み換え活性化プロテインCに関する推奨の歴史(History of Recommendations Regarding Use of Recombinant Activated Protein C)」という内容が掲載されたのは記憶に新しい.

■rAPCは日本では発売されることはなかった薬剤であるが,このrAPCと入れ替わるように登場したのが2009年から発売開始となったrTM(recombinant thrombomodulin:遺伝子組換えトロンボモデュリン,リコモジュリン®,旭化成ファーマ/ファイザー)であり,敗血症に対して現在使用可能な薬剤の中で最も期待されている薬剤の1つである.この背景には,日本がDIC(Disseminated Intravascular Coagulation:播種性血管内凝固)研究の最先進国であり,加えて近年の凝固炎症のCross talk[8]が注目されているという流れがある.現在,このrTMを敗血症性DICにおいて使用するかについて議論が続いている.これはDICの改善効果については疑う余地もないが,肝心の死亡率改善の質の高いエビデンスが得られていないという現状があるためである.DICを合併すると敗血症の死亡率は増加するが,DICを治療しても死亡率が改善する根拠はいまだ乏しい.

■本レビューでは敗血症性DICに対するrTMのこれまでの知見を検証する.なお,COIとして筆者はrTM製造販売メーカーである旭化成ファーマ/ファイザーの主催の研究会・講演会において,過去にrTM関連で3回講演(他に座長1回)を行って同社から講演料を受け取っていること,使用範囲を限定しているがrTMを実臨床で使用している医師であることを予め断っておく.

2.敗血症性DICに対するrTMの作用機序

■TM(thrombomodulin)は血管内皮細胞上に,1細胞あたり5-10万の数で分布して存在する分子量78000の糖蛋白質であり[9],NH2末端レクチン様ドメイン,EGF様ドメイン1-6,O型糖鎖結合ドメイン,細胞膜貫通ドメイン,細胞質内ドメインの5つの領域から構成されている[10-12].このTMのNH2末端レクチン様ドメイン~O型糖鎖結合ドメインの部分がrTMとして製剤化されている.
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■TMはPC(プロテインC)を介したTM-PC凝固制御系により血流を維持しており[13],これは凝固反応のnegative feedbackである.敗血症病態において生じた凝固反応でトロンビンが生成され,このトロンビンの活性中心近傍(exocite 1)が血管内皮細胞上のTMのEGF様ドメイン5,6に結合し[14],トロンビンとその基質のフィブリノゲン,凝固因子V,VIII,XIII,PAR-1(Protease-Activated Receptor-1)との相互作用が阻止される.このTMとトロンビンの結合は1:1であり,可逆的である.

■さらに,結合したトロンビンはPCを特異的に活性化できるようにトロンビンの基質選択性を変化させる.このTM-トロンビン複合体が近傍のEPCR(Endothelial Protein C Receptor;血管内皮プロテインC受容体)に結合しているPCの高分子量鎖のアミノ末端ペプチドを切断し,APC(Activated Protein C)を生じる[15,16].APCはPS(Protein-S)と複合体を形成し,凝固カスケードの律速因子である活性化凝固因子Va,VIIIaを分解・失活化させることで抗凝固活性を発揮する[17,18]

■同時に,APCはPAI-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1)を抑制し,線溶促進作用も示す[19]が,TM-トロンビン複合体は線溶系阻害因子であるTAFI(Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor)を活性化することで,フィブリン血栓上のt-PA(tissue Plasminogen Activator;組織型プラスミノーゲン活性化因子)によるプラスミン生成反応を抑制することで過剰な線溶亢進状態を制御する方向に働く.APCによる活性化凝固因子VaとVIIIaの失活によりトロンビン生成量が減少するとTAFI活性化は抑制される.

■TMのもう一つの特徴として,抗炎症作用がある.TM-トロンビン複合体によって惹起されたAPCはEPCRに結合することでPAR-1を活性化する(通常,PAR-1の活性化は向炎症作用があるが,EPCRを介した活性化は逆に抗炎症に働く)[20].活性化されたPAR-1により血管内皮細胞での接着分子の産生阻害や好中球の活性化阻害を示す[13,21].また,細胞死やNETs(Neutrophil Extracellular Trapping system)によって放出されるヒストンをAPCが分解することで抗炎症作用を発揮する[22].さらに,EPCRによって活性化されたPAR-1はSphK1(Sphingosine Kinase 1)を活性化し,生成されたS1P(Sphingosine-1-Phosphate)の細胞外への有利を介してS1P1(S1P receptor-1)が活性化され,血管内皮細胞の抗アポトーシス作用,抗炎症作用を発揮する[23]

■また,TMの直接の抗炎症作用も知られている.エンドトキシンはTMのレクチン様ドメインに吸着されると報告されている[24].TMのレクチン様ドメインはHMGB-1(High Mobility Group Box-1)を吸着,中和させ[25,26],さらに,EGF様ドメイン4-6に結合したトロンビンによって分解・失活するとも報告されている[26].さらに,細胞外ヒストンもTMと結合し,中和されることが報告されている[27].加えて,DICは凝固カスケード反応によるトロンビンだけでは生じず,このHMGB-1やヒストンの増加を伴うことで生じることが近年示唆されており[28-30],TMはこの2つを中和作用による抗凝固作用も発揮していることになる.2015年1月の米国集中治療医学会においてはSugaらが,rTMがNETs formationを阻害することを報告している(SCCM Critical Care Congress 2015 O-62).

■生体においては上記メカニズムによって生体の恒常性を維持しているが,敗血症患者では好中球エラスターゼによって血管内皮細胞上のTMが切断される(このため初期は血中TM濃度が上昇する).加えて,TNFα等の炎症性サイトカインによって血管内皮細胞でのTM発現のダウンレギュレーションが生じる[31].同時に,線溶系もTNFαとエンドトキシンによって血管内皮細胞上のPAI-1の発現量の急激な増加により抑制される[32].これにより凝固線溶系の恒常性が破綻し,DICに進展する.この減少したTMを補う目的でrTMが投与される.

→遺伝子組換えトロンボモデュリンは敗血症性DICに有効か?(2)臨床エビデンス

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by DrMagicianEARL | 2015-03-10 15:50 | 敗血症性DIC | Comments(0)

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