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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

【文献+レビュー】感染症疑いのICU患者の発熱にアセトアミノフェンを投与しても予後に影響せず

■発熱があると解熱薬でついつい下げたくなってしまう医療従事者は多いと思いますが,その弊害も近年知られるようになってきています.多施設共同コホート研究のFACE studyでは,敗血症患者において発熱が予後に影響しないが,解熱薬使用は予後を悪化させるとする報告が出て話題となりました.

■敗血症患者では高体温よりも低体温の方が予後が悪いことも既にいくつもの観察研究で示されており,重症感染症における解熱薬使用はあまりよくないのではないか?ととらえられるようになってきています.私自身,ICUで発熱を呈した敗血症患者に対しては,発熱による患者自身の不快感がかなり強くクーリングで解決しないとき,人工呼吸器装着中でFiO2 1.0でも酸素化が得られにくいとき,CO2貯留が過剰となりすぎているとき,高熱で中枢神経症状がでるとき,といった場合を除けば解熱薬は基本的に使用しません.

■今回,感染症が疑われたICU患者に対するアセトアミノフェンの効果を見たANZICSのRCTであるHEAT trialが報告されましたので,以下に紹介するとともに簡単なレビューをつけました.結果はアウトカムに影響なし,ということでルーチンでアセトアミノフェンを使用する必要性はないという推奨になるでしょうか.もっとも,この研究はあくまでもICU入室患者が感染症に罹患した場合であって,敗血症患者ではありませんから,敗血症と解熱薬に関してはまた別に評価が必要と思われます.(このあたりはよく混同されますが,感染症が原因でICUに入室した患者と,ICU入室中に感染症を発症した患者では重症度が異なります.当然後者の方が感染症の重症度は低いことがほとんどなのですが,これを全く同等と扱ってエビデンスを述べるとおかしなことになってきます).
感染症が疑われた重症患者の発熱に対するアセトアミノフェン(HEAT trial)
Young P, Saxena M, Bellomo R, et al; for the HEAT Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Acetaminophen for Fever in Critically Ill Patients with Suspected Infection. N Engl J Med 2015, October 5 [Epub ahead-of-print]

Abstract
【背 景】
アセトアミノフェンは,感染症が疑われた集中治療室(ICU)の患者の発熱に対する一般的な治療であるが,その効果は知られていない.

【方 法】
我々は,発熱(体温≧38℃)かつ感染症あるいはその疑いのあるICU患者700例を,ICU退室,解熱,抗菌薬治療中止あるいは死亡となるまで,6時間ごとにアセトアミノフェン1g静脈内投与を受ける群とプラセボ群に無作為に割り付けた.主要評価項目は,無作為化から28日までのICUに在室しない日数(生存かつ集中治療の必要性がない日数)とした.

【結 果】
28日時点でICUに在室しない日数はアセトアミノフェン群とプラセボ群とで有意差がなく,アセトアミノフェン群で23日間(四分位範囲13-25),プラセボ群で22日間(四分位範囲12-25)であった(Hodges–Lehmann推定絶対差 0日間; 96.2%CI 0-1; p=0.07).アセトアミノフェン群で345例中55例が,プラセボ群で344例中16.6%が90日までに死亡した(RR 0.96; 95%CI 0.66-1.39; p=0.84).

【結 論】
感染症疑いによる発熱の治療のためのアセトアミノフェンの早期導入はICUに在室しない日数に影響を与えなかった.
1.ICU患者の発熱

■発熱は集中治療を要する重症患者に頻繁に生じる症状の1つであり[1],集中治療患者の20-70%に発熱が生じることが知られている[2-4].発熱を契機に新たな診察,検査,治療が開始されることは稀ではない[5].また,発熱は,手術,輸血,薬剤,急性拒絶など感染症以外の要因でも生じる.

■SIRSにおける体温上昇は,脳血液関門(BBB)がない視床下部に炎症性メディエータ受容体が発現しており,誘導型シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の転写段階からの産生亢進によるプロスタグランディンE2(PGE2)の産生により発熱反応が誘導される[6]

■発熱は,患者不快感,呼吸需要および心筋酸素需要の増大[7],中枢神経障害[8,9]などを生じるため,これらの改善を期待して,外表冷却や解熱薬による解熱処置が行われる[10]

■感染症による体温上昇は,抗体産生増加,T細胞活性化,サイトカイン合成,好中球およびマクロファージの活性化等の免疫系を惹起させる自己防衛反応であり[11,12],解熱処置によりこれらの防衛反応が抑制されてしまう可能性もある.また,解熱薬には胃腸障害,肝障害,腎障害などの副作用もある[13]

■重症度など患者情報を調整した多変量解析を行った上で,発熱と患者死亡率増加との関連性を示した報告が存在する[1,14].しかし,これらの結果は全て発熱と患者死亡率との関係を調査した観察研究から得られたものであり,あくまでも前後関係であって,その因果関係を結論付けることはできない.敗血症患者においては,発熱は予後に影響せず,その一方で低体温が予後を悪化させるとする報告が複数ある[15-18]

2.ICU患者への解熱薬

■発熱と患者死亡の関係を観察した研究は多数あるが,この中に解熱処置を含めての研究はこれまでほとんどない.また,解熱治療の有効性を評価したRCTは3つ[19-21]ある.2つはクーリングの効果をみており[19,20],クーリング施行群が死亡率が低い傾向[19]もしくは有意に低い[20]であった.もう1つはアセトアミノフェン+クーリング評価をみたもので[21],死亡率は積極的解熱群16%,非解熱群2.6%と有意に積極的解熱群の死亡率が高かった.

■RCTではないが,日韓共同のFACE study(Fever and Antipyretic in Critical ill Evaluation study)という研究がある[22].本研究の目的は,①ICU患者の発熱発生頻度・解熱処置の施行頻度とそれに伴うコスト,②ICU患者の発熱が患者予後に与える影響,③ICU患者に対する解熱処置が患者予後に与える影響,を調べることである.対象患者は2009年9月1日から11月30日までに登録された25施設の48時間以上ICUに滞在する脳損傷の疑いのない成人患者1425例であり,基礎疾患が敗血症の場合,発熱自体は予後に影響しないが,解熱剤(NSAIDsおよびアセトアミノフェン)の投与は28日死亡率悪化の独立因子であった(NSAIds補正OR 2.61, p=0.028,アセトアミノフェン補正OR 2.05, p=0.01).なお,非感染症での発熱は39.5℃以上で予後が悪化する(補正OR 8.14. p=0.01).現在,この関連性を実証するためにFACE II studyが進行中である.なお,FACE studyにおいてクーリング処置は施行されていない.

■ただし,合併症しだいでは感染症の発熱に対して例外的に解熱薬を使用すべき状況があるかもしれない.重度の呼吸不全患者においては体温が1℃上昇すると体内酸素消費量が13%増加するため,呼吸不全や心筋虚血の悪化を招く恐れがあるため,とりわけFiO2がかなり高用量となっているケースでは解熱薬をオプションとして考えてもいいのではないかと思われる.また,中枢神経系においても,体温管理の重要性は周知されており,解熱薬が有効な発熱であれば使用を考慮してもよいと思われる(逆に言えば熱中症での解熱薬は使用すべきではない).

■以上と今回のHEAT trialの報告を以下にまとめる.
・感染症(敗血症)における発熱は予後を悪化させうるものではない.
・感染症患者の発熱に対する解熱薬が予後を改善するエビデンスはなく,ICU患者が感染症疑いによる発熱を呈してもルーチンで解熱薬を使用することは推奨されない.
・敗血症などの重症感染症の発熱においては解熱薬が予後を悪化させうる懸念があるため,特定の状況(中枢神経症状,呼吸不全,心筋虚血病態などの合併)を除いては原則として推奨されるものではない.


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by DrMagicianEARL | 2015-10-06 15:12 | 敗血症 | Comments(0)

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