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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

日本版敗血症診療ガイドライン2016(4) 抗菌薬治療,免疫グロブリン製剤

CQ5.抗菌薬治療
CQ5-1.抗菌薬を1時間以内に開始すべきか?

A.敗血症,敗血症性ショックに対して,有効な抗菌薬を1時間以内に開始する(EC)
 RCTはなく,エキスパートコンセンサスであるが,推奨文を作成するときはかなり悩んだ項目ではある.これまで,SSCGでも日本版でも敗血症診断から1時間以内の抗菌薬投与は強く推奨されてきた経緯がある.ただし,RCTで評価されたことは一度もなく,観察研究のみである.複数の観察研究では,早期に投与することで死亡率が改善すると報告されているが,メタ解析(Crit Care Med 2015; 43: 1907-15)では死亡率に有意差はみられていない.観察研究であれば,背景因子を調整しているとはいえ,当然ながら「抗菌薬投与の遅れ=その他循環動態管理などの遅れ」ともとらえることができ,本当に抗菌薬を1時間以内に投与しなければいけないのか?という疑問は常日頃から私は感じている(それでも実臨床ではほぼ100%1時間以内に抗菌薬を開始していましたが).もっとも抗菌薬投与が遅れ過ぎれば予後は悪化してしまうので,努力目標として,できるだけ早期にという意味合いで1時間以内に開始すべきとする推奨は妥当ではないかと考えている.

 「早期に」「適切な」抗菌薬を投与,といっても適切性を求めようとすれば時間を要することも報告されている(Emerg Med Australas 2013; 25: 308-15).1時間以内に抗菌薬を投与するとなれば,感染巣特定,グラム染色所見,その他各種データがすべてそろった状態でない可能性,抗菌薬を確実にあてようとすれば広域抗菌薬を多数併用しなければならない可能性,その際の有害事象が患者の予後に影響を与えうる可能性,なども考えなければならない.抗菌薬投与開始までの時間に固執しすぎれば,抗菌薬の適切性が疎かになってしまう懸念が指摘されており,どれだけ早く抗菌薬を投与できても有効でない抗菌薬であれば無意味となってしまう.

 では,外さないためにフルカバーすべく抗菌薬をいくつも併用すればいいかというとそう簡単な話ではない.人工呼吸器関連肺炎に対して耐性菌フルカバーを目指した超広域抗菌薬併用投与が逆に予後を悪化させたとする報告が複数ある以上,抗菌薬の有害事象は無視できない(しかもこのうちの1報はRCTである).これは,たとえ原因菌をあてていても,過剰カバーすると予後がむしろ悪化してしまうこともありうることを意味する.
CQ5-2.敗血症の経験的抗菌薬治療において併用療法を行うか?

A.グラム陰性桿菌感染症を念頭においたルーチンの抗菌薬併用療法をしないことを推奨する(1B)

※ここでの併用療法とは,緑膿菌などのグラム陰性桿菌に対して有効な抗菌薬を複数同時使用することを指し,例えば抗MRSA薬と抗緑膿菌薬の同時使用を指すものではない.
 グラム陰性桿菌へのβラクタム系抗菌薬+アミノグリコシド系抗菌薬の併用療法のRCTがこれまで多数報告されているため,ここに限定した推奨となっている.あくまでも「ルーチンでの併用」を行わないという推奨であり,併用療法そのものを否定しているわけではない.

 既存のメタ解析(Cochrane Database Syst Rev 2014; 1: CD003344)では,併用療法は生命予後を改善せず,腎傷害を増加させると報告されており,これに加え,コストや仕事量増大の問題,アミノグリコシド系の血中濃度測定を要する問題(ほとんどの施設は外注で結果が返ってくるまでかなりの日数を要する)などを考慮するとルーチンで行うべきではない.

 一方で,SSCG 2012では「重症敗血症を伴う好中球減少患者(2B),Acinetobacter属やPseudomonas属といった難治性多剤耐性菌による感染症(2B)においては,抗菌薬を併用した経験的治療を行ってもよい.呼吸不全や敗血症性ショックを伴う重症感染症患者では,緑膿菌菌血症では,広域スペクトラムのβラクタム系抗菌薬にアミノグリコシド系またはフルオロキノロン系を併用してもよい(2B).」としており,状況しだいでは併用療法は考慮する必要もでてくることから,個々の患者評価に加え,その施設での耐性率を把握して抗菌薬を選択する.併用期間については「重症敗血症患者に経験的に抗菌薬併用療法を行う場合,3-5日間よりも長く行うべきではない.感受性が判明すれば直ちに最も適切な単剤治療にde-escalationされるべきである(Grade 2B).」とされている.

 なお,本ガイドラインでは検討していないが,SSCG 2012では「肺炎球菌菌血症による敗血症性ショック患者ではβラクタム系にマクロライドを併用してもよい(Grade 2B).」という推奨もあり,このような状況でも併用療法を検討してもよいと思われる.
CQ5-3.どのような場合に抗カンジダ薬を開始すべきか?

A.侵襲性カンジダ症の複数のリスク因子のある敗血症,敗血症性ショックに対して,通常の抗菌薬に加えて抗カンジダ薬を投与することを考慮する(EC)
 カンジダによる敗血症は他の病原体に比して予後は悪いとされている.昨年11月にSNSで「次の病原体(黄色ブドウ球菌,緑膿菌,大腸菌,カンジダ)が血液培養で検出されたとき,もっとも死亡率が高いのはどれか?」というアンケートを行ったところ,484票の回答があり,一番多かったのが黄色ブドウ球菌(35%),2番目が緑膿菌(29%)であり,カンジダは22%で3位であった.このように,カンジダは敗血症の病原体の中ではやや軽視されている印象があるが,米国や日本での菌血症の大規模サーベイランス(Clin Infect Dis 2004; 39: 309-17/Clin Microbiol Infect 2013; 19: 852-8)ではいずれにおいてもカンジダが最も死亡率が高いと報告されている.

 敗血症治療においてカンジダのカバーは漏れやすい.加えて,培養には3-5日を要する(Candida glabrataは特に発育が悪い)ため一般細菌よりも気づかれるのが遅れることも死亡率が高い原因のひとつである.血液培養陽性になるまでの時間で見ても,C. albicansが平均40時間であるのに対して,C. glabrataでは60時間を要する.カンジダ血症では12時間以内に陽性になれば死亡率は15%以下,24時間以内なら死亡率は30%前後だが,この時点ではC. glabrataは検出できない.

 なお,侵襲性カンジダ症でのRCTは多数存在するが,カンジダによる敗血症のRCTは1つも存在しない.このため,本ガイドラインでは侵襲性カンジダ症への対応に則した推奨となっており,真菌症フォーラムの「深在性真菌症の診断・治療のガイドライン2014」に準じている.この真菌症フォーラムのガイドラインでは侵襲性カンジダ症のリスク因子が挙げられており,これらのリスク因子を本ガイドラインでも採用した.ただし,これらのリスク因子は,ICU患者ではほとんど満たしてしまうため,真菌症フォーラムガイドラインでは,ICU患者でのリスク因子も提示している.具体的には以下の通りである.

前提項目:72時間を超えるICU滞在
主要項目:
a) ICU入室1~3日間における治療介入
・中心静脈ライン留置
・広域抗菌薬投与
・人工呼吸
[補助項目:完全静脈栄養,血液透析,ステロイド・免疫抑制薬使用,手術,重症急性膵炎,重症敗血症,高APACHEⅡ/Ⅲスコア]
b) 複数部位のカンジダ定着

 これらのリスク因子を有する敗血症患者に対して,抗カンジダ薬を投与することの判断に血清β-D-グルカン値がどのように寄与するかは未知であるため,今回はβ-D-グルカンについては推奨をだしていないが,これまでの知見から,参考としてもよいと思われる.SSCG 2012でも感染症鑑別においてβ-D-グルカン計測をGrade 2Bで推奨している.本邦ではβ-D-グルカン計測はワコー法とMK法があり,院内で計測できるタイプのものはほとんどがワコー法であるが,MK法に比して感度が落ちることに注意が必要である.また,抗菌薬TAZ/PIPC,CVA/AMPC使用でβ-D-グルカンが上昇することが報告されているが,本邦での検査キットではその心配はほとんどないとのことである.カンジダだけでなく,ニューモシスチス肺炎でもβ-D-グルカンは非常に有用である.アスペルギルスでは感度がかなり落ち,ガラクトマンナン抗原の方が優れているとの報告もある.なお,クリプトコッカスはβ-D-グルカンが1,3でないため検出はほとんどできない.

 本ガイドラインでは侵襲性カンジダ症のリスク因子を有する患者への経験的抗菌薬については言及していないが,IDSAはFLCZかエキノキャンディン系(MCFG,CPFG)を推奨している.これに対し,欧州のESCMIDガイドラインではエキノキャンディン系が推奨度Aであるのに対し,FLCZは推奨度Cである.これは欧州でFLCZ耐性のカンジダが多いことに起因する.このため本邦の状況には必ずしも当てはまるものではない.本邦では真菌症フォーラムからのACTIONs BUNDLEが発表され,非常に良好な治療成績を残しており,本バンドルにおいてはエキノキャンディンとFLCZのいずれかを経験的治療の第一選択に位置づけている.その際参考となるのは各施設のlocal factorであり,FLCZが効きにくいC. glabrataとエキノキャンディンが効きにくい可能性があるC. parapsilosisのいずれが頻度が高いかによる.
CQ5-4.敗血症,敗血症性ショックの患者に対して,βラクタム薬の持続投与または投与時間の延長は行うか?

A.敗血症,敗血症性ショックの患者に対してβラクタム薬の持続投与または投与時間の延長を行わないことを弱く推奨する(2B)
 時間依存性の抗菌薬はPK/PD理論から,時間依存性抗菌薬の投与時間を延ばし,TAM(Time Above MIC)を増やせば治療効果が増すのではないか,という仮説が生まれた.ここからさらに派生して,バッグに1日分の抗菌薬を詰めて,24時間持続点滴をする方がPK/PD的には理にかなっている,という発想も生まれた.抗菌薬の持続投与は,間欠的な投与に比べて少ない投与量で同等の血中濃度とTAMを獲得するため,「理論上では」持続点滴の方が間欠的投与に比べると有利である.

 ただし,抗菌薬のクリアランスには個人差があり,必ずしも個々の患者で期待されるような薬物動態を示すという保証はない.また,24時間容器に入れた抗菌薬の安全性も問題である.実際,PCGに関しては,特に高温環境下では失活しやすい特徴をもっており,通常よりも長時間点滴バッグの中に入れたままの抗菌薬が失活するおそれもある.持続ルートが1つ増えることも問題となる.

 また,PK/PD理論には問題点もあることが指摘されている.①血中濃度は蛋白に結合したものも含む全濃度を使用するのか遊離した薬剤濃度を使用するのか,②PKのパラメータは血中でのパラメータでよいのか,③PDパラメータとしてMICを用いているが,MBCやMPCとの関係はどうなのか,である.また,PK/PD理論に基づく投与法と有効性についての報告がされるようになっているが,副作用,耐性菌の出現との関連性についてはほとんどない.加えて敗血症では,クリアランスや分布容積が治療経過中にめまぐるしく変化することも予想され,理論通りにはいかない可能性もある.このため,持続投与による抗菌薬濃度が不十分となったり過剰となったりするリスクもある.

 本ガイドラインでは4報のRCTのシステマティックレビューを行ったが,持続投与群と非持続投与群で死亡率や目標血中濃度達成率に有意差はみられなかったことに加え,上記問題点もあることから,敗血症一般においてβラクタム系抗菌薬の持続投与は推奨されないとしている.
CQ5-5.敗血症,敗血症性ショックの患者に対する抗菌薬治療で,デエスカレーションは推奨されるか?

A.敗血症,敗血症性ショックの患者に対する抗菌薬治療において,デエスカレーションを実施することを弱く推奨する(2D)
 近年,敗血症へのデエスカレーションを検討したRCTが初めて報告された.死亡率やICU在室日数に有意差はなし,重複感染率と抗菌薬投与期間はデエスカレーション群の方が有意に悪いという結果であった.ただし,このRCTは目標症例数に達さずに早期終了された小規模のものであり,また,背景因子はデエスカレーション群の方が不利(特に肺炎や人工呼吸器装着は明らかにデエスカレーション群の方が多い)であることから,本RCTをもってデエスカレーションの有用性を述べることは困難である.

 これまでの観察研究ではデエスカレーションはむしろ良好な治療成績であることを報告しているものが多く,2016年に報告されたメタ解析(Int J Infect Dis 2016; 49: 71-9)では多くの感染症においてデエスカレーションは安全かつ有効と結論づけている.本ガイドラインでは,安全に行えるものとして推奨している.

 ただし,安全に行う上である程度の前提条件がある.以下を目安にしてデエスカレーションを行うべきであろう.
① 経験的治療開始前に良質な微生物学的検体の採取が行われている.
② 臓器障害,重症度などの改善がある.
③ 起炎菌が,より狭域の抗菌薬に感受性である.
④ 他の感染巣が否定できる.
⑤ 持続する好中球減少症(<1000/mm3)などの重篤な免疫不全がない.
⑥ 変更する抗菌薬が感染巣に移行しえる.
CQ5-6.抗菌薬はプロカルシトニンを指標に中止してよいか?

A.敗血症,敗血症性ショックにおける抗菌薬治療で,プロカルシトニンを指標に抗菌薬の中止を行わないことを弱く推奨する(2B)
 この項目もAnswerをどうするか非常に悩んだ部分である.プロカルシトニン(PCT)ガイド下の抗菌薬中止プロトコルについては既にいくつものRCTがある.今回,8報のRCTでシステマティックレビューを行った結果,死亡率に有意差はないが,抗菌薬投与期間はPCTガイド群の方が有意に短いという結果であったことから,おそらく益が害を上回っていると判断できる.

 ただし,すべてのRCTでPCTを毎日計測しており,通常の保険診療を大きく逸脱することになり,またPCTを院内採用していない施設も多く,外注によるタイムラグが生じることも考えれば外的妥当性は担保されない.加えて,抗菌薬中止基準が個々のRCTで異なっており,どのようなPCT値の推移で中止すべきかも統一されていない.初日とそれ以外にどこかでPCTを計測する,2ポイントでの中止判断プロトコルにアレンジするという考え方もあるが,その有用性について検討した報告はない.

 これらを総合的に判断した結果,PCTを指標とした抗菌薬中止は行わないことを弱く推奨する,というメタ解析結果とは逆の推奨になっている.もっとも冒頭で述べた通り,推奨・非推奨は真逆の概念ではなく,あくまでも連続的なものである.PCTを毎日計測することも辞さないという施設であれば,有用性を示したRCTのプロトコルを参考に抗菌薬を中止することも一つの考え方であろう.

 今回のガイドラインでは触れていないが,どの敗血症でもPCTガイド下プロトコルを採用できるわけではない.各RCTの除外基準を熟読されたい.具体的には以下の場合はPCTガイド下での抗菌薬中止は行うべきではないだろう.
① 原因菌が緑膿菌,アシネトバクター,リステリア,レジオネラ,黄色ブドウ球菌,または不明
② 感染性心内膜炎,膿瘍,骨髄炎
③ 免疫不全患者または免疫抑制薬投与患者

 なお,publishのタイミングの関係で本ガイドラインではincludeされなかった最新の大規模RCTがオランダから報告されている(Lancet Infect Dis 2016; 16: 819-27).1519例のRCTであり,抗菌薬投与日数(7.5日 vs 9.3日)のみならず極めて重要なアウトカムである28日死亡率(20% vs 25%)のいずれもPCTガイド群が有意に改善していることから,PCTガイドは推奨されるべきものと考えてもいいかもしれない.ただし,本RCTはプロトコル違反が非常に多いことに加え,耐性菌が非常に少ないオランダで行われていることを考慮する必要があり,本邦の実臨床への適用は注意を要する.

CQ6.免疫グロブリン
CQ6-1.成人の敗血症患者に免疫グロブリン(IVIG)投与を行うか?

A.成人の敗血症患者に対するIVIG投与の予後改善効果は現時点のRCTでは不明であり,当ガイドライン委員会ではIVIG投与に関して明確な推奨を提示できない(EC/C)
 当初は「成人の敗血症患者に対してIVIGを投与することを弱く推奨する(2C)」となる予定であったが,2回の投票で2/3以上の賛同が得られず,このような推奨となっている.一方,SSCG 2012では「重症敗血症,敗血症性ショック患者において免疫グロブリン注射製剤は使用すべきではない(Grade 2B).」となっている.SSCG 2012から現在まで新たなRCTは報告されていない.

 本ガイドラインのシステマティックレビューでは対象が旧基準の敗血症から含めており,臓器障害を伴う新定義の敗血症とは対象が異なる.コクランのメタ解析(Cochrane Database Syst Rev 2013; 9: CD001090)では,43報のRCTの解析でIVIGにより死亡リスクが19%有意に減少するが,バイアスリスクの低い質の高い成人研究に限定すると死亡リスクの減少はみられていないという結果であった.RCTをどこまで絞るかは難しい判断であるが,少なくとも益は害をおそらく上回ると考えることは支障はないと思われる.

 しかし,海外のRCTでの投与量は0.15-0.5g/kg/dayであり,海外のエビデンスをもって日本に適応させることは困難である.また,海外で比較的有効性を示しているのはポリクローナルIgM濃厚IVIGでの報告に多く,これに対し日本のIVIGはIgGを抽出している.これらのことから,海外のRCTが多く占めるシステマティックレビュー結果をそのまま反映させるには外的妥当性が乏しいと言わざるを得ない.Masaokaらの報告(日化療会誌 2000; 48: 199)は本邦での大規模データであるが,死亡率を報告していない.これまでのメタ解析では,Masaokaらの研究をincludeしているが,これはあくまでも電話で筆頭執筆者に確認しただけの数値であるため,信頼性に問題もかかえる.

 さらにはコストの問題(非常に高額)や研究が行われた年の問題もある.IVIGのRCTのほとんどがSSCG以前のものであり,敗血症の根本治療があまり統一されていない.現在のSSCG遵守下でのIVIGの有効性は全く不明と言っていい状況にある.

 以上より「益が害を上回る可能性」を支持するには不確定要素が多すぎるのも事実であり,推奨するか否かは難しい判断が求められる項目である.やはりRCTを新たにやり直す以外に正確な検証は困難であろう.

←日本版敗血症診療ガイドライン2016(3) 感染症診断,画像診断,感染源のコントロール
日本版敗血症診療ガイドライン2016(5) 初期蘇生・循環作動薬(近日UP予定)→

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by DrMagicianEARL | 2017-01-07 18:19 | 敗血症 | Comments(0)

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