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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

2014年 08月 04日 ( 1 )

2012年1月10日作成
2014年8月4日改訂
Summary
・ICU患者では入室24時間以内からストレス潰瘍が生じるため,H2RAやPPIなどの胃酸分泌抑制薬の予防的投与が検討される.
・ASHPガイドライン,SSCG 2012では,ICU患者・敗血症患者の全例にストレス潰瘍予防が必要であるとはされていなく,ストレス潰瘍出血リスクの高い患者においてのみ推奨されている.
・これまでのメタ解析ではPPIがH2RAより優れているとの結果であるが,近年のRCTでは有意差がついていない.
・集中治療の進歩によりストレス潰瘍出血のリスクは大きく低下してきており,ストレス潰瘍予防の必要性については適応を再検討すべき時期にある.
・経腸栄養はストレス潰瘍予防効果を有する可能性がある.
・近年の報告等ではPPIがH2RAより優れているかについては疑問がもたれる.
・胃酸分泌抑制薬の合併症としては特に肺炎などの感染症に注意が必要である.
・ICU退室後は特にストレス潰瘍出血リスクがないのであればPPIやH2RAの投与は終了すべきである.

1.ストレス潰瘍と胃酸分泌抑制薬の登場

■ICU患者は疾患そのものによる高度な侵襲性ストレスを受けているが,これに対する救命治療もまた医原性の侵襲性ストレスとして患者が受けることになる.この侵襲性ストレスにより胃・十二指腸をはじめとする消化管にストレス潰瘍が生じることが知られている.

■ストレス潰瘍の頻度は,内視鏡検査が行われるようになってからの報告では急速に増加し,ICU患者においては入室後24時間以内に75-100%の患者で粘膜病変が形成され[1],予防手段を受けていなければ5-25%で出血が生じていると報告されており[1,2],臨床的に意義のある消化管出血(循環動態が悪化した,輸血が必要,あるいは手術が必要なケース)は1-4%であると報告されている[1,3-5]

■ストレスの要因としては,①心理的・精神的ストレス,②身体的ストレスがあり,ICU患者のストレス潰瘍ではこの両者が関与しうる.また,ICUで使用されるNSAIDsやステロイドも薬剤性の消化性潰瘍の原因となる.さらに,多臓器不全の病態そのものが消化性潰瘍を引き起こしうることも知られる.心理的・精神的ストレスによるストレス潰瘍は保存的治療によく反応し,予後が良好であることが知られていた[6].その一方で,中枢神経障害や熱傷,敗血症などに合併する消化管出血の予後は悪く,死亡率は20-30%に達すると報告されている[7,9].また,臨床的に意義のある消化管出血がある患者は出血のない患者と比較して死亡率が有意に高いとも報告されている[3].これらのことから,高度侵襲病態におけるストレス潰瘍の予防が必要であることが広く周知されてきた.

■1972年にH2RAのmetiamide発見され[9],1976年にこのmetiamideでストレス潰瘍の予防と治療の臨床での有効性が報告され[10],1977年にシメチジンが使用可能となってからはその報告が急激に増加し,ストレス潰瘍の予防や治療は大きな転機を迎えた.さらに1980年代には強力な胃酸分泌抑制薬であるPPIが登場し[11],集中治療領域におけるストレス潰瘍予防はPPIとH2RAの一騎打ちの時代に突入していった.

2.ストレス潰瘍のガイドライン,SSCG

■まず,前提として,ストレス潰瘍予防のエビデンスは,抗潰瘍薬が投与されているか否かでの比較が必要となるが,さまざまなリスク因子がこれまで報告されてきた中で新たに特定の因子について検証を行うことは倫理的にも難しい状況にある.このため,予防がそこまで一般的でなかった時代の古いエビデンスに頼るところが大きいことを認識しておかなければならない.

■1998年にAmerican Society of Health-System Pharmacists(ASHP)からストレス潰瘍予防のガイドライン[12]が発表されており,ICU患者でのストレス潰瘍予防介入の適応基準(成人)が以下のように定められている.
絶対適応(1つでも該当すれば適応)
凝固障害(血小板<50000 /mm3,PT-INR>1.5,APTTが正常時の2倍以上)
48時間以上の人工呼吸器管理
1年以内の上部消化管潰瘍または出血
GCS≦10(または簡単な指示に従えない)
体表面積>35%の熱傷
肝部分切除後
多発外傷(Injury Severity Score≧16など),移植患者周術期,肝不全,脊椎外傷に該当

相対適応(2つ以上該当すれば適応)
敗血症
1週間以上のICU在室
6日間以上の潜血
高用量コルチコステロイド治療(ヒドロコルチゾン250mg/日相当量以上)
■敗血症ではどうであろうか?前述の通りASHPガイドラインでは敗血症のみではストレス潰瘍予防の適応とはなっていない.敗血症ガイドラインのSSCG(Surviving Sepsis Campaign Guidelines)にはストレス潰瘍予防の項目がある.
SSCG 2008[13]ストレス潰瘍の予防目的に,H2RA(1A)またはPPI(1B)を投与する.ストレス潰瘍の予防の利益と人工呼吸器関連肺炎の進展の可能性を比較検討しなければならない.

SSCG 2012[14]
出血リスクの高い重症敗血症/敗血症性ショックの患者に対して,ストレス潰瘍の予防としてH2RAやPPIの投与を推奨する(1B).ストレス潰瘍の予防には,H2RAよりもPPIのほうが望ましい(2C).危険因子のない患者には予防を行うべきではない(2B).
■2008年と2012年で推奨が変わっている.SSCG 2008では肺炎の合併症に言及しつつもできる限りストレス潰瘍予防を行うよう推奨しており,薬剤はPPIよりH2RAを推奨している.しかし,SSCG 2012では,出血リスクの高い患者に限定し,リスクのない患者には予防を行わないことを推奨している.さらに,PPIとH2RAの優先順位が逆転しており,PPIが推奨されている.以上から,敗血症においては,全例でストレス潰瘍が必要というわけではない.なお,SSCG 2012では出血リスクについて具体的な項目は明示されていないが,リスク因子である人工呼吸器装着や凝固障害,低血圧が重症敗血症,敗血症性ショック患者には多いとする文献[3,15]を提示している.

3.ストレス潰瘍予防のエビデンスの疑問点

■PPIとH2RAの2種類の薬剤によるICU患者でのストレス潰瘍予防効果の比較についてはメタ解析が複数報告[16-19]されている.臨床的に意義のある上部消化管出血の予防効果をアウトカムとした報告は3報あり,いずれもPPIが有意に予防効果が高かったと報告している.これを受けて2008年改訂時点ではH2RAを第一選択として推奨していたSSCGも2012年の改訂ではPPIを第一選択とする推奨に変更されている.

■これらのメタ解析から,単純にPPIとH2RAのいずれがいいのかという議論には終わらない問題点が見えてくる.まず,過去のRCT 12報のうち,実はPPIとH2RAで有意差がついたのは1報しかなく,その1報では出血率は6.2%vs31.4%という,現在では考えられない出血率の高さである.この報告以外の11報は有意差がなく,メタ解析という統計処理を用いてはじめて有意差がついている.次に,近年は消化管出血発生率そのものが低く,治療ではなく予防として薬剤を投与していることから,統計学的な有意差を検出するには大きなサンプルサイズを要することである.しかしながら,これまでの報告で登録患者数が比較的多いRCTでは有意差はない.

■ICUでの消化管出血に関する近年の観察研究の報告では,2000年以降の消化管出血発生率はほぼ1%以下であり[4,5,20-22],前述の4つのメタ解析において5%前後と報告されていることも考慮すると,1999年以前と比較してかなり低下してきていることがうかがえる.この10-20年で集中治療は大きく変化してきており,ストレス潰瘍予防効果が指摘されている経腸栄養も現在ではICUで一般的に行われていることもストレス潰瘍の発生率に影響を与えている可能性がある.以上から,2000年以降のストレス潰瘍の発生率について再検討が必要である.

■集中治療の進歩に伴ってストレス潰瘍出血率が低下してきた背景には早期経腸栄養の普及が関連していると言われている.実際,経腸栄養時にストレス潰瘍予防が必要かについては,経腸栄養を行った方がむしろ消化管出血を抑えるという報告が以前からある.近年のMarikらのメタ解析[23]では,H2RAの消化管出血予防効果は全体では認められるが,経腸栄養を施行した患者に限定したサブ解析ではH2RA投与有無で消化管出血リスクに影響はなく,経腸栄養そのものが上部消化管出血を予防する可能性を示唆する結果となっている.

■これは,経腸栄養によってプロスタグランジン分泌と消化管血流が改善する[24,25],胃内pHが経腸栄養によって希釈され上昇する[26],ストレス起因性の迷走神経刺激伝達系を経腸栄養が抑制する[27,28]ことなどが理由と考えられている.さらに,H2RAは全体では肺炎,死亡率を増加させなかったが,経腸栄養患者ではH2RAを投与した方が肺炎や死亡率が増加している.以上から,経腸栄養はストレス潰瘍に対する予防効果があり,経腸栄養施行患者へのストレス潰瘍予防薬投与は合併症リスクが増加する可能性があることを考慮すると必要性は低いと言えるかもしれない.ただし,これらの結果はあくまでもサブ解析にとどまっており,消化管出血予防を主要評価項目とした前向き検討のエビデンスは現時点では存在せず,現在進行中のRCT(EN vs EN+H2RA)の結果が待たれる.

■過去の報告では,胃に留置すれば胃内は栄養剤投与による希釈によりアルカリ化されるが,十二指腸/空腸に留置すれば希釈されることなく胃酸分泌刺激が生じ,胃内pHが胃に留置した場合より低くなるかもしれないとする報告[29]もあるが,Alhazzaniら[30]の19報RCT,1394例のメタ解析では,消化管出血リスクに有意差はなかった(RR 0.89; 95%CI 0.46-1.42; p=0.64).

4.出血リスクの高い敗血症患者でのストレス潰瘍予防の第一選択は本当にPPIか?

■前述の通り,メタ解析の結果を受けてSSCG 2012はPPIを第一選択として推奨しているが,これまで述べてきたことを踏まえると必ずしもそうとは限らないのではないかという疑問がわく.実際,近年のRCTでは有意差がついていない.

■H2RAは胃酸分泌を速く抑制するが,PPIより効果は劣る.また,H2RA使用により胃酸分泌耐性を生じることが分かっており,投与開始72時間程度で胃酸pHを高く維持することが困難となることがある.PPIは胃内pH上昇維持ではH2RAより有効であり,また長期使用での耐性も生じないことが,薬効の立ち上がりはH2RAよりも遅くなり,肺炎の合併率はH2RAよりも高い.

■近年のストレス潰瘍出血率の低下,経腸栄養のストレス潰瘍予防効果の仮説,そしてストレス潰瘍がICU入室24時間以内に生じることをふまえると,治療に反応して改善していく患者においてはICU入室早期がストレス潰瘍リスクが最も高く,そこさえ抑えればあとはリスクは大きく低下すると考えられる.よって,立ち上がりが遅く,長期間効果がもつPPIよりも,立ち上がりが早く,短期間しか作用しないH2RAの方が,“現在の”ICUにおけるストレス潰瘍予防と肺炎合併リスクにおいてより有利ではないかという推測も成り立つ.この推測を支持する研究が2014年に報告された.MacLarenら[31]は,71施設のICUでPPIまたはH2RAの投与を受けた35312例のコホート研究を行い,傾向スコア調整前,調整後のいずれにおいてもH2RAはPPIよりも消化管出血,肺炎,Clostridium difficile感染が有意に少ないという結果であった.

■これはRCTではないが,昔ではなく現在のICUにおいてPPIが真にH2RAよりもbetterであるのかに疑問を呈する結果である.古いRCTを組み込んだメタ解析のエビデンスは現在のICUに適応されない可能性は十分にあり,こういった面からもストレス潰瘍予防は再検証が必要である.

5.ストレス潰瘍予防薬の合併症

■ICUにおいて胃酸分泌抑制薬で特に問題視されている有害事象は感染症である.胃内pHは4以上となると胃内細菌の増殖を助長され[32],胃酸分泌抑制薬により胃内コロニゼーションが生じてくることが知られており[33],これが感染症の原因となる.実際にこれまで胃酸分泌抑制薬,特にPPIにおいて肺炎が生じることが多数報告されており,院内肺炎でみても,大規模コホート研究で同様の結果が報告されている[34].ICU患者においては,RCTのメタ解析でPPIとH2RAに有意差はないが[16-19],コホート研究では,PPIで人工呼吸器関連肺炎リスクが高まることが示唆されている[35]Clostridium difficile感染症についても,ICU患者に限定した報告はないものの,胃酸分泌抑制薬による増加が報告されており[36,37]注意が必要である.

■H2RAに特有の有害事象としては,長期間の反復静脈内投与による耐性,脳障害や頭部外傷患者での効果減弱,血小板減少,肝機能障害,間質性腎炎などが報告されている.とりわけ腎機能障害を有する患者ではクリアランスが減少する.また,H2RAには,特に腎機能障害を有する高齢者においてせん妄をはじめとする中枢神経症状が生じうることが知られている[38]

■多くのPPIはCYP450により代謝される.このため,シクロスポリン,ジアゼパム,フェニトイン,ワーファリンなどで薬物相互作用が生じることが知られており,注意が必要となる.この他にも,腹痛,悪心,下痢(特にランソゾールによるcollagenous colitis),頭痛などがある.

■これらの合併症を防ぐ上でも,ストレス潰瘍予防尾は病態が改善すれば終了すべきである.ICU管理下でのストレスを定量化する確立されたツールはなく,ストレス潰瘍予防のための胃酸分泌抑制薬の適切な投与期間も現時点では知られていないため,エビデンスに基づいたストレス潰瘍予防薬の投与期間の提言はできない.ただし,多くの専門家は,潰瘍出血リスクのある患者ならばICU在室期間中は投与しておくべきであると考えており[39],近年のストレス潰瘍出血率が非常に低下してきていることもふまえれば,ICU離脱後は特に大きなリスクがないのであればストレス潰瘍予防薬投与を中止すべきであろう.

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by DrMagicianEARL | 2014-08-04 00:00 | 敗血症 | Comments(0)

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