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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

カテゴリ:間質性肺炎( 2 )

特発性肺線維症急性増悪に対するPMX-DHPの初めてのコホート研究が報告されたので紹介します.
特発性肺線維症急性増悪に対するPMX-DHPによる治療は生存を改善させる
Enomoto N, Mikamo M, Oyama Y, et al. Treatment of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis with direct hemoperfusion using a polymyxin B-immobilized fiber column improves survival. BMC Pulm Med 2015; 15 :4
PMID:25778513

Abstract
【背 景】
特発性肺線維症急性増悪(AE-IPF)は極めて予後が悪く,本疾患に対して有効な治療法は現時点では存在しない.ポリミキシンB吸着ファイバーカラムによる直接血液浄化(PMX-DHP)は酸素化を改善させるが,AE-IPFに対するPMX-DHPによる治療が生存率に影響を与えるかについては不明確である.本研究は,AE-IPFの治療におけるPMX-DHPの有効性と安全性を明らかにする.

【方 法】
本研究はAE-IPFの41のエピソードを有する31症例を登録した.全患者はステロイド投与を受けた.31例中,14例(20エピソード)はPMX-DHPの治療を受けた.実験室および生理学的検査は治療開始後に結果が判明しており,生存率はPMX-DHP施行群と非施行群の患者間で後ろ向きに比較した.

【結 果】
治療2日目において,PMX-DHPの治療を受けた患者は非施行患者に比して,PaO2/FiO2比の変化量が有意に大きく(平均値±標準誤差;58.2±22.5 vs 0.7±13.3, p=0.034),白血球数が有意に低下した(-630 ± 959 /μL vs 4500 ± 1190 /μL, p=0.002).12か月生存率はPMX-DHP施行群の方が有意に高かった(48.2% vs. 5.9%, p = 0.041).PMX-DHPはより重症な基礎疾患を有する患者において有効であった(GAP stages II or III; 12カ月生存率57.1% vs 0%, p=0.021).PMX-DHPによる治療はより良好な予後の独立した予測因子であった(HR 0.345, p=0.037).PMX-DHP施行群で1例の軽度の肺血栓塞栓症が生じた.

【結 果】
AE-IPFに対するPMX-DHPによる治療は忍容性があり,12か月生存率を改善させた.
1.IPA-AEの現状

■IPF(Idiopathic Pulmonary Fibrosis;特発性肺線維症)は,発症から2-5年で死亡する[1]予後不良の慢性疾患である.そして,その慢性経過中に両肺野に新たな浸潤陰影の出現とともに急激な呼吸不全を呈するAE-IPF(Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis;特発性肺線維症急性増悪)を呈することがあり[2-4],その際の30日死亡率は60%,90日死亡率は80%に及ぶ予後不良疾患である.

■このAE-IPFに対してステロイドパルス療法,免疫抑制薬,シベレスタットなどが使用されているが,有効な治療法として確立されておらず,予後を改善したとする根拠はない.IPFについてはATS/ERS/JRS/ALATのガイドライン[5]があり,慢性期のIPFについてはあらゆる治療薬の使用は推奨されず,AE-IPFについてはステロイドのみが「weak recommendation, very low-quality evidence」で推奨されている.しかし,ステロイドの投与・非投与で予後を比較した研究はいまだ存在せず[6],この推奨自体妥当ではない可能性があり,「急性増悪に対する治療にまだステロイドが推奨されていることには矛盾がある」とする批判もなされている[7]

■このような中,ガイドラインにはまだ未掲載の2つの治療法がAE-IPFの予後を改善させる可能性があるとして注目されている.1つはDIC(Disseminated Intravascular Coagulation;播種性血管内凝固)の治療薬であるrTM(recombinant thrombomodulin;遺伝子組み換えトロンボモデュリン),1つはグラム陰性桿菌による敗血症性ショックの治療法であるエンドトキシン吸着カラムを使用したPMX-DHP(polymyxin B-immobilized fiber columun-direct hemoperfusion)である(いずれもAE-IPFに対しては保険適用外である).

■AE-IPFに対するrTMではすでに複数の前後比較研究[8-10]により生存率改善効果が示唆されているが,PMX-DHPについては症例集積による生存率提示しかなかった.今回のEnomotoらの報告はAE-IPFにおいてPMX-DHP施行群と非施行群を比較した初めての研究となる.

2.AE-IPFに対するPMX-DHPのこれまでの知見

■PMX-DHPはもともとは血中エンドトキシンを除去する血液浄化により敗血症治療に用いられてきた.しかし,近年,エンドトキシンのみならず,カンナビノイド,活性化好中球,MMP9,VEGF-A(血管内皮増殖因子-A),sIL-1(可溶性インターロイキン-1),IL-8,GM-CSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子),IP-10(インターフェロンγ誘導蛋白質10),PDGF BB(血小板由来増殖因子BB),RANTES(正常T細胞発現の分泌の活性制御タンパク),TGF-β(トランスフォーミング増殖因子β)などが吸着されることが分かってきた[11]

■そして現在,間質性肺炎,とりわけAE-IPFに対する効果が期待されはじめている[12].厚生労働科学研究難治性疾患克服研究事業びまん性肺疾患に関する調査研究班により,多施設でのAE-IPF(日本の基準[13]で診断)に対するPMX-DHPの73例後ろ向き観察研究[14]では,30日生存率は70.1%,90日生存率は34.4%であった.これはPMX-DHP非施行群との比較試験ではないが,これまで知られているAE-IPFの生存率と比較すると良好な治療成績であると思われる.

■ただし,この厚労省調査研究班の論文では挿管人工呼吸管理症例数がどの程度含まれていたかの記載がなく,挿管人工呼吸管理に至った患者でも有効であるのかは不明である.これまで間質性肺炎に対してPMX-DHPを施行し,かつ挿管人工呼吸管理症例数の記載がある報告[15-17]を見ると,挿管人工呼吸管理症例数の割合と30日死亡率がほぼ一致する(実際に挿管人工呼吸管理症例が死亡している).また,Tachibanaら[18]による,AE-IPFに対してPMX-DHPを施行した17例(30日生存率47.4%)の解析では,挿管人工呼吸管理は予後悪化に関連した因子であることが報告されている.以上からrTMと同様,挿管人工呼吸管理となってからPMX-DHPを施行しても予後は改善せず,施行するのであれば超早期から施行しなければ効果は得られにくいと考えるべきであろう.これはrTMの研究でも同様であった.

■2014年のATSにおいて,PMX-DHPを施行された急速進行性間質性肺炎患者25例(特発性間質性肺炎14例,膠原病関連間質性肺疾患6例,薬剤性肺障害4例,放射線肺炎1例)の後ろ向き観察研究が報告され[19],この報告では30日生存率は64%で,60日生存率は44%であった.ただしAE-IPFに限定した生存率は不明である.また,発症からPMX-DHPの開始までの時間は,生存者の方が有意に短かった(4.25±3.61時間 vs 7.05±6.54時間; p<0.01)ことから,早期の介入が重要であるとしている.

■Konoら[20]は,AE-IPFに対してPMX-DHPを施行した症例で,6時間以下の短時間施行群5例と12時間以上の長時間施行群12例を比較した後ろ向きコホート研究を行い,長時間施行群の方が30日生存率が有意に高かった(75% vs 20%; p=0.02)ことから,PMX-DHPを長時間施行すべきとしている.

■AE-IPFに関しては症例を集めることは極めて困難であり,RCTを組むことは現実的には難しい.本邦では,すでに薬事承認申請を目指して,「特発性肺線維症の急性増悪患者に対するトレミキシンを用いた血液浄化療法の有効性及び安全性に関する探索的試験」として,単一アームの前向き観察研究が2013年から2014年に行われた.予定登録患者数は20例であり,評価項目は肺酸素化能の改善および4週,12週後の生存率とされており,結果公表が待たれている.この結果公表の後に治験を経て将来的に保険収載される可能性がある.

■なお,AE-IPFとは異なるが,AE-IPFに匹敵する死亡率の間質性肺炎の1つにAmyopathic Dermatomyositis(ADM;筋症状のない皮膚筋炎)による急速進行性間質性肺炎があり,呼吸器内科医や膠原病内科医ができれば遭遇したくない疾患であろう.挿管人工呼吸管理を行い,ステロイドや免疫抑制薬を投与しても全く反応しない絶望感を経験したことのある医師はそれなりに多いのではないだろうか.この病態にPMX-DHPを用いて救命した症例報告が4報[21-24]あるので参考にされたい.

3.今回の研究について

■今回のEnomotoらの研究では12か月生存率は48.2% vs 5.9%であり,NNTは2.36という驚異的治療成績である.厚労省研究班のPMX-DHP施行症例の集積では90日生存率が34.4%であり,これよりもかなり高い治療成績となっている.過去にEnomotoら[15]はAE-IPFに対してPMX-DHPを施行した5例の症例集積(非挿管症例3例)を報告しており,30日生存率は40%であったことも考慮すると,その後PMX-DHPを施行された症例において挿管症例が少なかった可能性がある.

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by DrMagicianEARL | 2015-03-19 19:49 | 間質性肺炎 | Comments(2)
Summary
・AE-IPFに対してrTMが有効とするRCTは存在しない.
・前後比較研究では,AE-IPFに対する早期のrTM投与は3ヶ月死亡リスクを約7割減少させる可能性がある.
・挿管人工呼吸管理に至ったAE-IPFに対するrTM投与は奏功しない可能性が高い.
・AE-IPFに対してPMX-DHPが有効とするRCT,コホート研究は存在しない.
・症例集積検討では,AE-IPFに対するPMX-DHPは30日生存率64%で,60日生存率44%であり,一般的な治療成績よりも良好であった.
・挿管人工呼吸管理に至ったAE-IPFに対するPMX-DHPは奏功しない可能性が高い.
・AE-IPFに対するPMX-DHPは長時間(12時間以上)施行した方が生存率を改善させる可能性がある.

■IPF(Idiopathic Pulmonary Fibrosis;特発性肺線維症)は,発症から2-5年で死亡する[1]予後不良の慢性疾患である.そして,その慢性経過中に両肺野に新たな浸潤陰影の出現とともに急激な呼吸不全を呈するAE-IPF(Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis;特発性肺線維症急性増悪)を呈することがあり[2-4],その際の30日死亡率は60%,90日死亡率は80%に及ぶ予後不良疾患である.

■このAE-IPFに対してステロイドパルス療法,免疫抑制薬,シベレスタットなどが使用されているが,有効な治療法として確立されておらず,予後を改善したとする根拠はない.IPFについてはATS/ERS/JRS/ALATのガイドライン[5]があり,慢性期のIPFについてはあらゆる治療薬の使用は推奨されず,AE-IPFについてはステロイドのみが「weak recommendation, very low-quality evidence」で推奨されている.しかし,ステロイドの投与・非投与で予後を比較した研究はいまだ存在せず[6],この推奨自体妥当ではない可能性があり,「急性増悪に対する治療にまだステロイドが推奨されていることには矛盾がある」とする批判もなされている[7]

■このような中,ガイドラインにはまだ未掲載の2つの治療法がAE-IPFの予後を改善させる可能性があるとして注目されている.1つはDIC(Disseminated Intravascular Coagulation;播種性血管内凝固)の治療薬であるrTM(recombinant thrombomodulin;遺伝子組み換えトロンボモデュリン),1つはグラム陰性桿菌による敗血症性ショックの治療法であるエンドトキシン吸着カラムを使用したPMX-DHP(polymyxin B-immobilized fiber columun-direct hemoperfusion)である(いずれもAE-IPFに対しては保険適用外である).

1.AE-IPFに対するrTMは有用か?

■rTMは活性化プロテインCを介して抗凝固作用のみでなく,抗炎症作用も発揮し[8-11],さらにはHMGB1(High Mobility Group Box-1)やエンドトキシン,ヒストンの吸着・中和,分解することによる抗炎症作用も兼ね備えた多面的DIC治療薬である[12-16]

■これまで動物実験等でIPFに対する抗凝固療法が検討され[17,18],またIPF患者では静脈血栓症や急性冠症候群が多いことが知られていた[19-21]ことから,抗凝固療法がIPFに対して有効な可能性が考えられていた.Kuboら[22]は,IPF患者56例の前向きコホート研究を行い,プレドニン+抗凝固療法併用群とプレドニン単独群を比較したところ,AE-IPFに伴う死亡率が併用群で有意に低かった(18% vs 71%; p=0.008).また,D-ダイマー値がAE-IPFの死亡と関連していた.この結果から,抗凝固療法はIPFの画期的な治療法である可能性が期待されたが,残念ながらその後にNothら[23]によって行われたワーファリンとプラセボを比較した二重盲検RCTでは,死亡率がワーファリン群で高かったため,途中で試験中止勧告が出されている.本研究ではワーファリン群の死亡原因は出血ではなかった.

■しかし,これらの経緯からIPFに凝固異常が関連していることが示唆され,実際にTsushimaら[24]の37例の観察研究においてもAE-IPFに凝固異常が関与していることが示されている.AE-IPFの炎症凝固病態,さらにはARDSに類似したDADであることを考慮すると,rTMが奏功するのではないかと考えられるようになった.

■Taniguchiら[25]は2006年から2011年までのAE-IPF患者(日本の基準[26]で診断)でrTM投与群20例(0.06mg/kg/dayを6日間投与)と対照群20例(低分子ヘパリン投与)を比較した前後比較研究を2012年の欧州呼吸器学会で報告している.全患者は3日間のステロイドパルス療法と免疫抑制薬投与(シクロスポリン 3mg/kg/day PO)を用い,また人工呼吸器はNPPVを第一選択とした.患者背景は,平均年齢72.2歳,P/F比220,APACHE IIスコア9.9,CRP 7.1mg/dL,KL-6 1485U/mLであった.両群間で背景因子に有意差はなかった.3カ月生存率はrTM投与群70%,対照群35%であり,有意にrTM投与群で生存率が改善していた.Cox比例ザード回帰解析では,rTM投与(HR 0.172; p=0.015),CRP(HR 1.133; p=0.008)が予後関連独立因子であった.

■Isshikiら[27]は,2006年4月から2013年7月のAE-IPF患者(Collardらの定義[1]で診断)において,rTM群(0.06mg/kg/dayを6日間)16例,非投与群26例を比較した.全患者はステロイドパルス療法とシクロスポリンAを投与された.両群間で背景因子に有意差はなかった.3カ月生存率はrTM群69%,非投与群38%であり,有意にrTM群で生存率が高かった(p=0.03).Cox比例ハザード回帰解析では,LDH(HR 1.001; 95%CI 1.000-1.002; p=0.04),P/F比(HR 0.995; 95%CI 0.991-1.000; p=0.03),rTM(HR 0.351; 95% 0.128-0.962; p=0.04)が予後関連独立因子であった.7日目の血清HMGB-1値はrTM群で減少が顕著であった.

■2つの報告データを統合すると,AE-IPF患者総数82例(rTM群36例,対照群46例),3ヶ月生存率はrTM群69%,対照群37%(p=0.004; Fisher's exact probability test)であり,rTMはAE-IPFの3ヶ月死亡リスクを74%有意に減少させる(OR 0.26; 95%CI 0.10-0.65)という結果になった.いずれの研究も死亡率がほとんど同じであることも興味深い.同時に,対照群の治療成績も,3ヶ月生存率はいずれも3割以上であり,これだけでもかなり良好な治療成績であり,やはり超早期の治療介入がいかに大事であるかを物語っているものと思われる.

■ただし,この2つの報告は挿管人工呼吸管理に至る前から介入に入っており,挿管に至った症例の経過については,rTMを投与しても惨憺たる治療成績だったとのことである.よって,rTMの本知見が真なる効果であったとしても,AE-IPFの超早期に開始されなければならず,挿管に至るほどの状態では効果が得られないものと考えられ,挿管が必要なレベルのAE-IPFを扱う三次救急施設においてはrTMは武器とはならない可能性が高い.よって,その前の段階でrTMを扱うとなると,呼吸器内科医による対応となるだろう.

※AE-IPFの肺における炎症凝固においてもトロンビンが関与しているが,このトロンビンは肺線維化をも起こしうる.超早期に対応しなければ線維化も進行し,手遅れになるということか?

2.AE-IPFに対するPMX-DHPは有用か?

■PMX-DHPはもともとは血中エンドトキシンを除去する血液浄化により敗血症治療に用いられてきた.しかし,近年,エンドトキシンのみならず,カンナビノイド,活性化好中球,MMP9,VEGF-A(血管内皮増殖因子-A),sIL-1(可溶性インターロイキン-1),IL-8,GM-CSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子),IP-10(インターフェロンγ誘導蛋白質10),PDGF BB(血小板由来増殖因子BB),RANTES(正常T細胞発現の分泌の活性制御タンパク),TGF-β(トランスフォーミング増殖因子β)などが吸着されることが分かってきた[28]

■そして現在,間質性肺炎,とりわけAE-IPFに対する効果が期待されはじめている[29].厚生労働科学研究難治性疾患克服研究事業びまん性肺疾患に関する調査研究班により,多施設でのAE-IPF(日本の基準[26]で診断)に対するPMX-DHPの73例後ろ向き観察研究[30]では,30日生存率は70.1%,90日生存率は34.4%であった.これはPMX-DHP非施行群との比較試験ではないが,これまで知られているAE-IPFの生存率と比較すると良好な治療成績であると思われる.

■ただし,本論文では挿管人工呼吸管理症例数がどの程度含まれていたかの記載がなく,挿管人工呼吸管理に至った患者でも有効であるのかは不明である.これまで間質性肺炎に対してPMX-DHPを施行し,かつ挿管人工呼吸管理症例数の記載がある報告[31-33]を見ると,挿管人工呼吸管理症例数の割合と30日死亡率がほぼ一致する(実際に挿管人工呼吸管理症例が死亡している).また,Tachibanaら[34]による,AE-IPFに対してPMX-DHPを施行した17例(30日生存率47.4%)の解析では,挿管人工呼吸管理は予後悪化に関連した因子であることが報告されている.以上からrTMと同様,挿管人工呼吸管理となってからPMX-DHPを施行しても予後は改善せず,施行するのであれば超早期から施行しなければ効果は得られにくいと考えるべきであろう

■2014年のATSにおいて,PMX-DHPを施行された急速進行性間質性肺炎患者25例(特発性間質性肺炎14例,膠原病関連間質性肺疾患6例,薬剤性肺障害4例,放射線肺炎1例)の後ろ向き観察研究が報告され[35],この報告では30日生存率は64%で,60日生存率は44%であった.ただしAE-IPFに限定した生存率は不明である.また,発症からPMX-DHPの開始までの時間は,生存者の方が有意に短かった(4.25±3.61時間 vs 7.05±6.54時間; p<0.01)ことから,早期の介入が重要であるとしている.

■Konoら[36]は,AE-IPFに対してPMX-DHPを施行した症例で,6時間以下の短時間施行群5例と12時間以上の長時間施行群12例を比較した後ろ向きコホート研究を行い,長時間施行群の方が30日生存率が有意に高かった(75% vs 20%; p=0.02)ことから,PMX-DHPを長時間施行すべきとしている.

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by DrMagicianEARL | 2014-05-26 16:40 | 間質性肺炎 | Comments(0)

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