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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

カテゴリ:敗血症( 137 )

■2016年2月に敗血症の新しい定義Sepsis-3が提唱され,その中でICU以外での敗血症予測ツールとしてqSOFAスコアが提案されました.ベッドサイドですぐに判定できる非常に簡便なスクリーニングツールですが,下の文献で紹介するように,FN患者においては従来から用いられてきたMASCCスコアに劣るようです(MASCCスコアもベッドサイドで判定可能).もっとも,qSOFAも特異度は抜群によいので,qSOFAスコア2点以上を満たした場合はほとんどの場合敗血症とみなしてよいということになるのかもしれません.

■FN患者に限らず,qSOFAスコアは膿瘍や感染性心内膜炎,骨髄炎,蜂窩織炎による敗血症が漏れやすい印象がありますので注意が必要です.Sepsis-3の診断プトロコルでは,qSOFAスコアから漏れても敗血症でないか再検討し,怪しければSOFAスコアで臓器障害有無を評価することを推奨しています.
発熱性好中球減少(FN)患者における敗血症,死亡,ICU入室のスクリーニングとしてのqSOFAスコア
Kim M, Ahn S, Kim WY, et al. Predictive performance of the quick Sequential Organ Failure Assessment score as a screening tool for sepsis, mortality, and intensive care unit admission in patients with febrile neutropenia. Support Care Cancer. 2017 Jan 6. [Epub ahead of print]
PMID: 28062972

Abstract
【目 的】
Sepsis-3ではqSOFAスコアが予後不良と推測される患者を認知するために使用する基準として提示された.本研究では,発熱性好中球減少(FN)の患者における敗血症,死亡,集中治療室(ICU)入室のスクリーニングツールとしてのqSOFAスコアの予測能の評価を行った.また,我々は全身性炎症反応症候群(SIRS)基準やMultinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC)スコアの予測能の比較も試みた.

【方 法】
我々は前向きに収集された成人のFNデータレジストリを用いた.qSOFAとSIRSスコアは既存データを用いて後ろ向きに算出を行った.主要評価項目は敗血症発症とした.副次評価項目はICU入室と28日死亡とした.

【結 果】
615例の患者のうち,100例が敗血症を発症し,20例が死亡し,38例がICUに入室した.多変量解析では,qSOFAスコアは敗血症とICU入室を予測する独立因子であった.しかしながら,MASCCスコアと比較すると,qSOFAの受信者作動曲線下面積(AUROC)は低かった.敗血症,28日死亡,ICU入室の予測においてqSOFAは感度が低いが(0.14,0.2,0.23),高い特異度(0.98,097,0.97)を示した.

【結 論】
qSOFAのパフォーマンスは,MASCCスコアより劣っていた.FN患者の予後予測において既存のリスク層別化ツールはより有用であった.

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by DrMagicianEARL | 2017-01-08 19:53 | 敗血症 | Comments(0)
CQ5.抗菌薬治療
CQ5-1.抗菌薬を1時間以内に開始すべきか?

A.敗血症,敗血症性ショックに対して,有効な抗菌薬を1時間以内に開始する(EC)
 RCTはなく,エキスパートコンセンサスであるが,推奨文を作成するときはかなり悩んだ項目ではある.これまで,SSCGでも日本版でも敗血症診断から1時間以内の抗菌薬投与は強く推奨されてきた経緯がある.ただし,RCTで評価されたことは一度もなく,観察研究のみである.複数の観察研究では,早期に投与することで死亡率が改善すると報告されているが,メタ解析(Crit Care Med 2015; 43: 1907-15)では死亡率に有意差はみられていない.観察研究であれば,背景因子を調整しているとはいえ,当然ながら「抗菌薬投与の遅れ=その他循環動態管理などの遅れ」ともとらえることができ,本当に抗菌薬を1時間以内に投与しなければいけないのか?という疑問は常日頃から私は感じている(それでも実臨床ではほぼ100%1時間以内に抗菌薬を開始していましたが).もっとも抗菌薬投与が遅れ過ぎれば予後は悪化してしまうので,努力目標として,できるだけ早期にという意味合いで1時間以内に開始すべきとする推奨は妥当ではないかと考えている.

 「早期に」「適切な」抗菌薬を投与,といっても適切性を求めようとすれば時間を要することも報告されている(Emerg Med Australas 2013; 25: 308-15).1時間以内に抗菌薬を投与するとなれば,感染巣特定,グラム染色所見,その他各種データがすべてそろった状態でない可能性,抗菌薬を確実にあてようとすれば広域抗菌薬を多数併用しなければならない可能性,その際の有害事象が患者の予後に影響を与えうる可能性,なども考えなければならない.抗菌薬投与開始までの時間に固執しすぎれば,抗菌薬の適切性が疎かになってしまう懸念が指摘されており,どれだけ早く抗菌薬を投与できても有効でない抗菌薬であれば無意味となってしまう.

 では,外さないためにフルカバーすべく抗菌薬をいくつも併用すればいいかというとそう簡単な話ではない.人工呼吸器関連肺炎に対して耐性菌フルカバーを目指した超広域抗菌薬併用投与が逆に予後を悪化させたとする報告が複数ある以上,抗菌薬の有害事象は無視できない(しかもこのうちの1報はRCTである).これは,たとえ原因菌をあてていても,過剰カバーすると予後がむしろ悪化してしまうこともありうることを意味する.
CQ5-2.敗血症の経験的抗菌薬治療において併用療法を行うか?

A.グラム陰性桿菌感染症を念頭においたルーチンの抗菌薬併用療法をしないことを推奨する(1B)

※ここでの併用療法とは,緑膿菌などのグラム陰性桿菌に対して有効な抗菌薬を複数同時使用することを指し,例えば抗MRSA薬と抗緑膿菌薬の同時使用を指すものではない.
 グラム陰性桿菌へのβラクタム系抗菌薬+アミノグリコシド系抗菌薬の併用療法のRCTがこれまで多数報告されているため,ここに限定した推奨となっている.あくまでも「ルーチンでの併用」を行わないという推奨であり,併用療法そのものを否定しているわけではない.

 既存のメタ解析(Cochrane Database Syst Rev 2014; 1: CD003344)では,併用療法は生命予後を改善せず,腎傷害を増加させると報告されており,これに加え,コストや仕事量増大の問題,アミノグリコシド系の血中濃度測定を要する問題(ほとんどの施設は外注で結果が返ってくるまでかなりの日数を要する)などを考慮するとルーチンで行うべきではない.

 一方で,SSCG 2012では「重症敗血症を伴う好中球減少患者(2B),Acinetobacter属やPseudomonas属といった難治性多剤耐性菌による感染症(2B)においては,抗菌薬を併用した経験的治療を行ってもよい.呼吸不全や敗血症性ショックを伴う重症感染症患者では,緑膿菌菌血症では,広域スペクトラムのβラクタム系抗菌薬にアミノグリコシド系またはフルオロキノロン系を併用してもよい(2B).」としており,状況しだいでは併用療法は考慮する必要もでてくることから,個々の患者評価に加え,その施設での耐性率を把握して抗菌薬を選択する.併用期間については「重症敗血症患者に経験的に抗菌薬併用療法を行う場合,3-5日間よりも長く行うべきではない.感受性が判明すれば直ちに最も適切な単剤治療にde-escalationされるべきである(Grade 2B).」とされている.

 なお,本ガイドラインでは検討していないが,SSCG 2012では「肺炎球菌菌血症による敗血症性ショック患者ではβラクタム系にマクロライドを併用してもよい(Grade 2B).」という推奨もあり,このような状況でも併用療法を検討してもよいと思われる.
CQ5-3.どのような場合に抗カンジダ薬を開始すべきか?

A.侵襲性カンジダ症の複数のリスク因子のある敗血症,敗血症性ショックに対して,通常の抗菌薬に加えて抗カンジダ薬を投与することを考慮する(EC)
 カンジダによる敗血症は他の病原体に比して予後は悪いとされている.昨年11月にSNSで「次の病原体(黄色ブドウ球菌,緑膿菌,大腸菌,カンジダ)が血液培養で検出されたとき,もっとも死亡率が高いのはどれか?」というアンケートを行ったところ,484票の回答があり,一番多かったのが黄色ブドウ球菌(35%),2番目が緑膿菌(29%)であり,カンジダは22%で3位であった.このように,カンジダは敗血症の病原体の中ではやや軽視されている印象があるが,米国や日本での菌血症の大規模サーベイランス(Clin Infect Dis 2004; 39: 309-17/Clin Microbiol Infect 2013; 19: 852-8)ではいずれにおいてもカンジダが最も死亡率が高いと報告されている.

 敗血症治療においてカンジダのカバーは漏れやすい.加えて,培養には3-5日を要する(Candida glabrataは特に発育が悪い)ため一般細菌よりも気づかれるのが遅れることも死亡率が高い原因のひとつである.血液培養陽性になるまでの時間で見ても,C. albicansが平均40時間であるのに対して,C. glabrataでは60時間を要する.カンジダ血症では12時間以内に陽性になれば死亡率は15%以下,24時間以内なら死亡率は30%前後だが,この時点ではC. glabrataは検出できない.

 なお,侵襲性カンジダ症でのRCTは多数存在するが,カンジダによる敗血症のRCTは1つも存在しない.このため,本ガイドラインでは侵襲性カンジダ症への対応に則した推奨となっており,真菌症フォーラムの「深在性真菌症の診断・治療のガイドライン2014」に準じている.この真菌症フォーラムのガイドラインでは侵襲性カンジダ症のリスク因子が挙げられており,これらのリスク因子を本ガイドラインでも採用した.ただし,これらのリスク因子は,ICU患者ではほとんど満たしてしまうため,真菌症フォーラムガイドラインでは,ICU患者でのリスク因子も提示している.具体的には以下の通りである.

前提項目:72時間を超えるICU滞在
主要項目:
a) ICU入室1~3日間における治療介入
・中心静脈ライン留置
・広域抗菌薬投与
・人工呼吸
[補助項目:完全静脈栄養,血液透析,ステロイド・免疫抑制薬使用,手術,重症急性膵炎,重症敗血症,高APACHEⅡ/Ⅲスコア]
b) 複数部位のカンジダ定着

 これらのリスク因子を有する敗血症患者に対して,抗カンジダ薬を投与することの判断に血清β-D-グルカン値がどのように寄与するかは未知であるため,今回はβ-D-グルカンについては推奨をだしていないが,これまでの知見から,参考としてもよいと思われる.SSCG 2012でも感染症鑑別においてβ-D-グルカン計測をGrade 2Bで推奨している.本邦ではβ-D-グルカン計測はワコー法とMK法があり,院内で計測できるタイプのものはほとんどがワコー法であるが,MK法に比して感度が落ちることに注意が必要である.また,抗菌薬TAZ/PIPC,CVA/AMPC使用でβ-D-グルカンが上昇することが報告されているが,本邦での検査キットではその心配はほとんどないとのことである.カンジダだけでなく,ニューモシスチス肺炎でもβ-D-グルカンは非常に有用である.アスペルギルスでは感度がかなり落ち,ガラクトマンナン抗原の方が優れているとの報告もある.なお,クリプトコッカスはβ-D-グルカンが1,3でないため検出はほとんどできない.

 本ガイドラインでは侵襲性カンジダ症のリスク因子を有する患者への経験的抗菌薬については言及していないが,IDSAはFLCZかエキノキャンディン系(MCFG,CPFG)を推奨している.これに対し,欧州のESCMIDガイドラインではエキノキャンディン系が推奨度Aであるのに対し,FLCZは推奨度Cである.これは欧州でFLCZ耐性のカンジダが多いことに起因する.このため本邦の状況には必ずしも当てはまるものではない.本邦では真菌症フォーラムからのACTIONs BUNDLEが発表され,非常に良好な治療成績を残しており,本バンドルにおいてはエキノキャンディンとFLCZのいずれかを経験的治療の第一選択に位置づけている.その際参考となるのは各施設のlocal factorであり,FLCZが効きにくいC. glabrataとエキノキャンディンが効きにくい可能性があるC. parapsilosisのいずれが頻度が高いかによる.
CQ5-4.敗血症,敗血症性ショックの患者に対して,βラクタム薬の持続投与または投与時間の延長は行うか?

A.敗血症,敗血症性ショックの患者に対してβラクタム薬の持続投与または投与時間の延長を行わないことを弱く推奨する(2B)
 時間依存性の抗菌薬はPK/PD理論から,時間依存性抗菌薬の投与時間を延ばし,TAM(Time Above MIC)を増やせば治療効果が増すのではないか,という仮説が生まれた.ここからさらに派生して,バッグに1日分の抗菌薬を詰めて,24時間持続点滴をする方がPK/PD的には理にかなっている,という発想も生まれた.抗菌薬の持続投与は,間欠的な投与に比べて少ない投与量で同等の血中濃度とTAMを獲得するため,「理論上では」持続点滴の方が間欠的投与に比べると有利である.

 ただし,抗菌薬のクリアランスには個人差があり,必ずしも個々の患者で期待されるような薬物動態を示すという保証はない.また,24時間容器に入れた抗菌薬の安全性も問題である.実際,PCGに関しては,特に高温環境下では失活しやすい特徴をもっており,通常よりも長時間点滴バッグの中に入れたままの抗菌薬が失活するおそれもある.持続ルートが1つ増えることも問題となる.

 また,PK/PD理論には問題点もあることが指摘されている.①血中濃度は蛋白に結合したものも含む全濃度を使用するのか遊離した薬剤濃度を使用するのか,②PKのパラメータは血中でのパラメータでよいのか,③PDパラメータとしてMICを用いているが,MBCやMPCとの関係はどうなのか,である.また,PK/PD理論に基づく投与法と有効性についての報告がされるようになっているが,副作用,耐性菌の出現との関連性についてはほとんどない.加えて敗血症では,クリアランスや分布容積が治療経過中にめまぐるしく変化することも予想され,理論通りにはいかない可能性もある.このため,持続投与による抗菌薬濃度が不十分となったり過剰となったりするリスクもある.

 本ガイドラインでは4報のRCTのシステマティックレビューを行ったが,持続投与群と非持続投与群で死亡率や目標血中濃度達成率に有意差はみられなかったことに加え,上記問題点もあることから,敗血症一般においてβラクタム系抗菌薬の持続投与は推奨されないとしている.
CQ5-5.敗血症,敗血症性ショックの患者に対する抗菌薬治療で,デエスカレーションは推奨されるか?

A.敗血症,敗血症性ショックの患者に対する抗菌薬治療において,デエスカレーションを実施することを弱く推奨する(2D)
 近年,敗血症へのデエスカレーションを検討したRCTが初めて報告された.死亡率やICU在室日数に有意差はなし,重複感染率と抗菌薬投与期間はデエスカレーション群の方が有意に悪いという結果であった.ただし,このRCTは目標症例数に達さずに早期終了された小規模のものであり,また,背景因子はデエスカレーション群の方が不利(特に肺炎や人工呼吸器装着は明らかにデエスカレーション群の方が多い)であることから,本RCTをもってデエスカレーションの有用性を述べることは困難である.

 これまでの観察研究ではデエスカレーションはむしろ良好な治療成績であることを報告しているものが多く,2016年に報告されたメタ解析(Int J Infect Dis 2016; 49: 71-9)では多くの感染症においてデエスカレーションは安全かつ有効と結論づけている.本ガイドラインでは,安全に行えるものとして推奨している.

 ただし,安全に行う上である程度の前提条件がある.以下を目安にしてデエスカレーションを行うべきであろう.
① 経験的治療開始前に良質な微生物学的検体の採取が行われている.
② 臓器障害,重症度などの改善がある.
③ 起炎菌が,より狭域の抗菌薬に感受性である.
④ 他の感染巣が否定できる.
⑤ 持続する好中球減少症(<1000/mm3)などの重篤な免疫不全がない.
⑥ 変更する抗菌薬が感染巣に移行しえる.
CQ5-6.抗菌薬はプロカルシトニンを指標に中止してよいか?

A.敗血症,敗血症性ショックにおける抗菌薬治療で,プロカルシトニンを指標に抗菌薬の中止を行わないことを弱く推奨する(2B)
 この項目もAnswerをどうするか非常に悩んだ部分である.プロカルシトニン(PCT)ガイド下の抗菌薬中止プロトコルについては既にいくつものRCTがある.今回,8報のRCTでシステマティックレビューを行った結果,死亡率に有意差はないが,抗菌薬投与期間はPCTガイド群の方が有意に短いという結果であったことから,おそらく益が害を上回っていると判断できる.

 ただし,すべてのRCTでPCTを毎日計測しており,通常の保険診療を大きく逸脱することになり,またPCTを院内採用していない施設も多く,外注によるタイムラグが生じることも考えれば外的妥当性は担保されない.加えて,抗菌薬中止基準が個々のRCTで異なっており,どのようなPCT値の推移で中止すべきかも統一されていない.初日とそれ以外にどこかでPCTを計測する,2ポイントでの中止判断プロトコルにアレンジするという考え方もあるが,その有用性について検討した報告はない.

 これらを総合的に判断した結果,PCTを指標とした抗菌薬中止は行わないことを弱く推奨する,というメタ解析結果とは逆の推奨になっている.もっとも冒頭で述べた通り,推奨・非推奨は真逆の概念ではなく,あくまでも連続的なものである.PCTを毎日計測することも辞さないという施設であれば,有用性を示したRCTのプロトコルを参考に抗菌薬を中止することも一つの考え方であろう.

 今回のガイドラインでは触れていないが,どの敗血症でもPCTガイド下プロトコルを採用できるわけではない.各RCTの除外基準を熟読されたい.具体的には以下の場合はPCTガイド下での抗菌薬中止は行うべきではないだろう.
① 原因菌が緑膿菌,アシネトバクター,リステリア,レジオネラ,黄色ブドウ球菌,または不明
② 感染性心内膜炎,膿瘍,骨髄炎
③ 免疫不全患者または免疫抑制薬投与患者

 なお,publishのタイミングの関係で本ガイドラインではincludeされなかった最新の大規模RCTがオランダから報告されている(Lancet Infect Dis 2016; 16: 819-27).1519例のRCTであり,抗菌薬投与日数(7.5日 vs 9.3日)のみならず極めて重要なアウトカムである28日死亡率(20% vs 25%)のいずれもPCTガイド群が有意に改善していることから,PCTガイドは推奨されるべきものと考えてもいいかもしれない.ただし,本RCTはプロトコル違反が非常に多いことに加え,耐性菌が非常に少ないオランダで行われていることを考慮する必要があり,本邦の実臨床への適用は注意を要する.

CQ6.免疫グロブリン
CQ6-1.成人の敗血症患者に免疫グロブリン(IVIG)投与を行うか?

A.成人の敗血症患者に対するIVIG投与の予後改善効果は現時点のRCTでは不明であり,当ガイドライン委員会ではIVIG投与に関して明確な推奨を提示できない(EC/C)
 当初は「成人の敗血症患者に対してIVIGを投与することを弱く推奨する(2C)」となる予定であったが,2回の投票で2/3以上の賛同が得られず,このような推奨となっている.一方,SSCG 2012では「重症敗血症,敗血症性ショック患者において免疫グロブリン注射製剤は使用すべきではない(Grade 2B).」となっている.SSCG 2012から現在まで新たなRCTは報告されていない.

 本ガイドラインのシステマティックレビューでは対象が旧基準の敗血症から含めており,臓器障害を伴う新定義の敗血症とは対象が異なる.コクランのメタ解析(Cochrane Database Syst Rev 2013; 9: CD001090)では,43報のRCTの解析でIVIGにより死亡リスクが19%有意に減少するが,バイアスリスクの低い質の高い成人研究に限定すると死亡リスクの減少はみられていないという結果であった.RCTをどこまで絞るかは難しい判断であるが,少なくとも益は害をおそらく上回ると考えることは支障はないと思われる.

 しかし,海外のRCTでの投与量は0.15-0.5g/kg/dayであり,海外のエビデンスをもって日本に適応させることは困難である.また,海外で比較的有効性を示しているのはポリクローナルIgM濃厚IVIGでの報告に多く,これに対し日本のIVIGはIgGを抽出している.これらのことから,海外のRCTが多く占めるシステマティックレビュー結果をそのまま反映させるには外的妥当性が乏しいと言わざるを得ない.Masaokaらの報告(日化療会誌 2000; 48: 199)は本邦での大規模データであるが,死亡率を報告していない.これまでのメタ解析では,Masaokaらの研究をincludeしているが,これはあくまでも電話で筆頭執筆者に確認しただけの数値であるため,信頼性に問題もかかえる.

 さらにはコストの問題(非常に高額)や研究が行われた年の問題もある.IVIGのRCTのほとんどがSSCG以前のものであり,敗血症の根本治療があまり統一されていない.現在のSSCG遵守下でのIVIGの有効性は全く不明と言っていい状況にある.

 以上より「益が害を上回る可能性」を支持するには不確定要素が多すぎるのも事実であり,推奨するか否かは難しい判断が求められる項目である.やはりRCTを新たにやり直す以外に正確な検証は困難であろう.

←日本版敗血症診療ガイドライン2016(3) 感染症診断,画像診断,感染源のコントロール
日本版敗血症診療ガイドライン2016(5) 初期蘇生・循環作動薬(近日UP予定)→

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by DrMagicianEARL | 2017-01-07 18:19 | 敗血症 | Comments(0)
CQ2.感染症の診断
CQ2-1.血液培養をいつどのように採取するか?

A.敗血症・敗血症性ショックの患者に対して,抗菌薬投与前に血液培養を採取する(EC)
 血液培養を採取するタイミングに関する良質なエビデンスはないためエキスパートコンセンサスとなってはいるが,抗菌薬投与前に血液培養2セットは感染症診療における基本であり強く推奨されるものである.もちろん日常診療では,抗菌薬が先に投与された状態で敗血症を診断することもあるが,その場合でも「抗菌薬濃度がトラフ付近,すなわち次回の抗菌薬投与直前に採取する」と推奨文に記載されている.また,「治療に対する反応が乏しく,抗菌薬を変更する際も,あらためて採取することが望ましい」となっている.

 血液培養採取の際の皮膚消毒に関しては,皮膚消毒と清潔手袋を用い,できる限りコンタミネーションを減らす必要がある.どの消毒薬が最良かについては,評価が定まっていないが,実臨床で考えるならば,即効性と持続性から1%クロルヘキシジンアルコール製剤(ヘキザック®など)が望ましいだろう.なお,1%クロルヘキシジンアルコールなら30秒,ポビドンヨード(イソジン®)なら2分間待つ必要がある.

 ちなみに,消毒薬は「乾くまで待つ」と教えられた人は多いのではないだろうか?これは大間違いである.消毒してから手であおいだりするのは全くの無駄である.基本的に両消毒剤もそれぞれ30秒および2分間たたないと効果がでないのであって,早く乾かしたところで効果が早まるわけではない

 また,血培ボトルへの分注時は新しい針に付け替えないこと,分注したボトルは置きっぱなしにしないこと(冷蔵庫保管は厳禁)も注意されたい.

 なお,血液培養で特定の菌が検出された際の対応についてここで記載しておく.

①肺炎桿菌,カンジダ
これらは播種性病変をつくることがあり,とくに眼内炎になれば失明する恐れがある.このためこの2菌種が血液培養陽性であれば必ず眼科コンサルトを行う必要がある.

②血液培養2セット中,片方のみから黄色ブドウ球菌,グラム陰性桿菌,カンジダ
1セットのみであればコンタミの可能性はあるが対応が遅れると死亡リスクの高い原因菌となるため,抗菌薬治療を開始すべきである.

Staphylococcus lugdinensis
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CNS)の一種であるが,この菌種は感染性心内膜炎を引き起こし,予後悪化の原因となりうるため,心臓超音波検査を必ず行う必要がある.

Streptococcus gallolyticus(旧bovis),Clostridium septicum
これらは感染性心内膜炎の原因となるため心臓超音波検査が必要となることに加え,大腸癌の患者で本菌種による菌血症が生じることが知られているため,状態が落ち着けば下部消化管内視鏡検査を行うことを忘れないようにしなければならない.

 カテーテル関連血流感染症(CRBSI)を疑う場合以外ではCVカテーテルからの血液培養検体採取はコンタミネーションのリスクを考えると推奨されない,ただし,CRBSIを疑う症例ではカテーテルルーメンと末梢のそれぞれから血液培養検体を採取し,カテーテル血の方が2時間以上早く陽性になった場合はCVカテーテルが原因であると考えてもよい.
CQ2-2.血液培養以外の培養検体は,いつ何をどのように採取するか?

A.敗血症,敗血症性ショックの患者に対して,抗菌薬投与前に必要に応じて血液培養以外の各種培養検体を採取する(EC)
 良質なエビデンスはないためエキスパートコンセンサスとなってはいるが,原則として血液培養以外に抗菌薬投与前に感染巣から培養検体を採取することは必ず必要である.例外として,髄膜炎ではすぐに検体が採取できない場合は抗菌薬を先行投与してもよい(もっとも髄液に移行するまでは時間がかかる).
CQ2-3.グラム染色は培養結果が得られる前の抗菌薬選択に有用か?

A.経験的治療に採用する抗菌薬を選択する際に,培養検体のグラム染色所見を参考にしてもよい(EC)
 敗血症におけるグラム染色に関連する良質なエビデンスは存在せず,本ガイドラインで推奨を提示することはできないため,エキスパートコンセンサスとなっている.グラム染色は敗血症診療において必須とは言えないまでも,慣れていればある程度の菌種(肺炎球菌,連鎖球菌,ブドウ球菌,腸球菌,アシネトバクター,インフルエンザ桿菌,モラキセラ,緑膿菌など)は同定可能であり,敵が早めに分かりやすいという意味では武器にすると敗血症診療はよりやりやすくなるだろう.

CQ3.画像診断
CQ3-1.感染巣診断のために画像診断は行うか?

A.敗血症,敗血症性ショック患者の感染巣診断のために画像診断を行うことを推奨する(EC)
 あらためて説明するまでもなく必須である.各感染症において具体的にどのような画像検査が必要であるかの詳細が推奨文に記載されているので参照されたい(50ページ).
CQ3-2.感染巣が不明の場合,早期(全身造影)CTは有用か?

A.敗血症,敗血症性ショック患者の感染巣診断のために早期(全身造影)CTを行うことを推奨する(EC)
 感染巣が不明な場合の造影CTの有効性についてはRCTレベルのエビデンスはないものの観察研究が複数あり,行わない場合に比して診断率は著明に向上している.もちろん造影剤腎症のリスクはあるが,得られる情報量,感染巣を特定する確率が大幅に上がることを考慮すれば,造影剤腎症を危惧して造影CTを躊躇する必要はないと推奨文にも記載されている.

CQ4.感染源のコントロール

感染源コントロールは抗菌薬以上に威力のある感染症治療手段であり,逆に言えば,適切な感染源コントロールがなされていない場合はいかに適切な抗菌薬を投与しても救命は困難となりやすいことは既に多くの医師が経験していることであろう.とりわけ敗血症においては感染源コントロールのDDD(Drainage,Debridement,Device除去)を迅速に行わなければならない.SSCG 2012でも感染源コントロールは12時間以内に行うことを推奨している.
CQ4-1.腹腔内感染症に対する感染源コントロールはどのように行うか?

A.腹腔内感染症による敗血症に対しては感染巣コントロールを可能な限り早期に行うことを推奨する(EC/D)
 本CQに対応するRCTは存在しないが(倫理的にRCTはもはや不可能),多施設前向き観察研究においては感染巣コントロールが死亡率を改善することが方置くされており,各種ガイドラインでも強く推奨されている.消化管穿孔による敗血症では,手術による感染巣コントロールが遅れるほど死亡率が上昇することが複数の研究で示されていることからも,できるだけ早期に行う必要が示唆される.
CQ4-2.感染性膵壊死に対する感染源のコントロールはどのように行うか?

A.感染性膵壊死による敗血症患者に対しては,

タイミング
全身状態が安定している場合,インターベンション治療は急性壊死性貯留が被包化(walled-off necrosis, WOW)される発症後4週以降まで待つことを弱く推奨する(2C).全身状態が不安定な場合,インターベンション治療は発症後4週間を待たずに実施することを弱く推奨する(EC)

処置方法
まずドレナージ(経皮的または内視鏡的経消化管的)を行い,改善が得られない場合には壊死組織切除(後腹膜的または内視鏡的アプローチ)を行うことを弱く推奨する(2C)
 他の敗血症と異なり,感染性膵壊死では発症早期での介入は行わない.これは,時間が経過することで壊死部位と正常部位の識別が容易になるためである.実際,2-3週間待ってからデブリドマンを行った方が治療成績がよいことがMierらのRCT(Am J Surg 1997; 173: 71-5)と2報の症例集積研究(J Gastrointest Surg 2002; 6: 481-7,Ann Surg 2001; 234: 572-9)で示されている.
CQ4-3.敗血症患者で血管カテーテルを早期に抜去するのはどのような場合か?

A.血流感染が疑われた場合に限り,血管カテーテルを早期に抜去することを弱く推奨する(2D)
 発熱だけでカテーテル関連血流感染症(CRBSI)を疑ってカテーテルを全例で抜去することは推奨されない.しかし,重症度が敗血症まで進展している場合,感染源の可能性があるカテーテルは早期抜去が必要である.敗血症進展例でカテーテル抜去有無を検討したRCTは存在しないが,早期に抜去することが死亡率の改善につながったとする観察研究は存在している.なお,中心静脈カテーテルや動脈カテーテルだけでなく,末梢サーフローでも中心静脈カテーテルの1/5の確率ではあるがCRBSIが起こりうることを忘れてはならない(Mayo Clin Proc 2006; 81: 1159-71)

 「コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CNS)によるCRBSIでは抜去しなくてもいいか?」とコンサルトを受けることがある.確かにCNSによるCRBSIは比較的予後がいいため抜去しない選択肢もありえるが,それでも再発率は20%あるため(Infect Control Hosp Epidemiol 1992; 13: 215-21),(しかも敗血症に進展しているのであれば)原則抜去すべきである(Lancet Infect Dis 2007; 7: 645-57)
CQ4-4.尿管閉塞に起因する急性腎盂腎炎による敗血症の感染源のコントロールはどのように行うか?

A.尿管閉塞に起因する急性腎盂腎炎による敗血症に対しては,経皮的腎ろう増設術あるいは経尿道的尿管ステント留置術による迅速な感染源コントロールを行うことを推奨する(EC)
 RCTは存在しないものの,排尿によるドレナージが効かない状態であることを考えれば当然行うべきものであり,米国や欧州の泌尿器学会のガイドラインでも強く推奨されている.
CQ4-5.壊死性軟部組織感染症に対する感染源のコントロールはどのように行うか?

A.壊死性軟部組織感染症による敗血症に対しては早期に外科処置を行うことを推奨する(EC)
 RCTは存在しないものの各種ガイドラインで強く推奨されている.また,診断から24時間以内に行うことで20%程度死亡率が改善することが知られている.

←日本版敗血症診療ガイドライン2016(2) 敗血症の診断
日本版敗血症診療ガイドライン2016(4) 抗菌薬治療,免疫グロブリン製剤→

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by DrMagicianEARL | 2017-01-05 16:49 | 敗血症 | Comments(0)
■以下では具体的な推奨内容(CQ&A)と注意点や私見を述べる.推奨理由等の詳細はガイドライン本文を参照されたい.

推奨提示
推奨提示はMINDs2014に準拠する

エビデンスの強さ(≒質)
A(強):効果の推定値に強い確信がある
B(中):効果の推定値に中等度の確信がある
C(弱):効果の推定値に対する確信は限定的である
D(とても弱い):効果の推定値がほとんど確信できない

EC(エキスパートコンセンサス):①網羅的文献検索でRCTが存在しない場合,②委員会で複数の投票で合意が得られなかった場合,において,生理学や病態生理を考慮して提言をする臨床的な解決方法(生理学的に当たり前の事象で,介入試験で検証できない臨床上重要なこと)を推奨できる場合に限って提言.「常識的ではあるが臨床上確認しておくと患者にとって有益な事柄」

推奨の強さ
1:強く推奨する
2:弱く推奨する
 今回の推奨決定へのプロセスはGRADEシステムに非常に似ているが,異なる箇所もあるMINDs2014の方式を用いていることに注意されたい.また,SSCG 2012においてungradedという推奨表記があったが,本ガイドラインではEC(エキスパートコンセンサス)がほぼこれに相当する.

 作業工程としては,CQ(Clinical Question)およびPICO(対象,介入,対照,アウトカム)の決定,PubMedでのRCTの網羅的検索,(規定内容に該当するなら)システマティックレビュー,推奨決定となっている.委員会での投票はコアメンバー19名のうち2/3以上の賛同を得られれば承認となる.

 なお,解釈に注意したい部分として,推奨のベクトルがある.「行うことを弱く推奨する」と「行わないことを弱く推奨する」は真逆とは考えない.推奨の強さは①エビデンスの質,②益と害のバランス,③価値観,④コストや資源の利用の4要因によって規定されるものであり,その推奨度は連続的であるため,推奨と非推奨との間に大きな差がないこともありうる.

CQ1.定義と診断
CQ1-1.敗血症の定義は?

A.敗血症は,「感染症によって重篤な臓器障害が引き起こされる状態」と定義する.敗血症は,感染に対する生体反応が調節不能な病態であり,生命を脅かす臓器障害を導く.また,敗血症性ショックは,敗血症の一分症であり,「急性循環不全により細胞障害および代謝異常が重度となり,死亡率を増加させる可能性のある状態」と定義する.これらは2016年2月に発表された敗血症の新しい定義「The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)」に準じる.
 2016年2月22日のCritical Care Congressにおいて発表された新しい敗血症の定義であるSepsis-3を採用することとなった.本内容はJAMA誌に掲載されており参照されたい(JAMA 2016; 315: 801-10).ざっくり言えば,炎症主体の概念から臓器障害主体の概念となっており,臓器障害のない感染症は敗血症とみなさなくなった.すなわち,これまでよりも重症度・死亡率の高い集団となる.
CQ1-2.敗血症の診断と重症度分類は?

A.敗血症は,感染症もしくは感染症の疑いがあり,かつSOFAスコア合計2点以上の急上昇により診断する.なお,診断に至るプロセスはICUなどにおいて重症管理をしている場合と,病院前救護,救急外来,一般病棟における場合で分けて考える.

ICUなどの重症管理においては,感染症もしくは感染症の疑いがあり,SOFAスコア合計2点以上の急上昇を確認し,敗血症と診断する.

一方,病院前救護,救急外来,一般病棟では,感染症あるいは感染症が疑われる患者に対しては,qSOFA(quick SOFA)を評価し,2項目異常が存在する場合は敗血症を疑い,臓器障害に関する検査,および早期治療開始や集中治療医への紹介のきっかけとして用いる.最終的には,ICUなどの重症管理と同様に,感染症もしくは感染症の疑いとSOFAスコア合計2点以上の急上昇を確認し,敗血症と確定診断とする.

敗血症の重症度は,大きく敗血症と敗血症性ショックに分類し,従来使用してきた重症敗血症の区分を用いない.敗血症性ショックは,「敗血症の中でも急性循環不全により死亡率が高い重症な状態」として区分し,具体的には輸液蘇生をしても平均動脈血圧65mmHg以上を保つのに血管収縮薬を必要とし,かつ血清乳酸値2 mmol/L(18 mg/dL)を超える病態とする.これらの2つの大きな重症度区分に準じて,個々の患者における重症度と緊急度を判断する.

なお,新たな敗血症の定義と診断Sepsis-3では,感染症(疑いを含む)の評価とSOFA合計スコアの推移(2点以上の急上昇)が診断基準として不可欠な項目であり,敗血症の早期診断と治療開始のためには,日々のルーティンな敗血症スクリーニングが必要である.
 SIRSの診断基準が消え,新たにqSOFAとSOFAスコアがスクリーニング基準および診断基準に組み込まれており,これらはSepsis-3で提示された診断プロセスである(JAMA 2016; 315: 801-10).ガイドライン本文には診断のフローチャートも掲載されており(29ページ参照),これを各施設で活用されたい.

 今回新たに登場したqSOFAは「呼吸数≧22回/分」「収縮期血圧≦100mmHg」「GCS<15」の3項目で構成されており,2つ以上満たせばスクリーニング陽性となる.言い換えれば「呼吸がおかしい」「橈骨動脈が触れにくい/触れない」「意識がおかしい」であり,とにかくベッドサイドで何かおかしいとすぐに気が付きやすいもので構成されていることが分かり,医師のみならずナースをはじめとする他の医療職種でも威力を発揮するスクリーニングツールである.また,SIRS基準では白血球数が必要であったが,qSOFAは採血なしに評価可能である.

(1) qSOFAの注意点
 なお,このフローチャートで特に注意していただきたいのは,qSOFAが2点未満で,基準に該当しなかった場合である.qSOFAスコアは非常に簡便に評価できる3項目ではあるが,当然ながら感度100%とはいかない.私見であるが,Sepsis-3が発表されてから1年弱の間,このqSOFAを適用させてみたが,どうも膿瘍や感染性心内膜炎,蜂窩織炎など比較的時間経過の長い感染症による敗血症においてはqSOFAからすりぬけてしまうようである.そして,これらのすりぬけた全症例の共通点として,呼吸数22回以上を満たすこと,SIRS基準を満たすこと,採血で臓器障害がみられること,の3つが挙げられた.また,中には平均血圧が65mmHgを下回っている症例も1例あった.このように,同じ敗血症でも感染症の違いによってqSOFAでは拾いきれないことがあり,それらを見逃さないための工夫が必要である.

(2) そもそもどこで感染症疑いとするか?
 本診断基準の難点として,感染症が疑われていることが前提である.逆に言えば感染症を疑っていなければそこで終了となってしまう.体温を参考にすればよいとする意見もあるが,体温は特異度が低い上,敗血症でも発熱があるとは限らない.2010年に行われた日本救急医学会の前向き調査Sepsis Registryデータの解析(Crit Care 2013; 17: R271)では4人に1人が36.5℃以下であり,しかもこのような低体温の患者の方が予後が悪いとされているため,体温に頼ったスクリーニングはリスキーである.後述するプロカルシトニンもその感度特異度や数値解釈の難しさを考えればこれだけをもって感染症診断を行うべきではない.

 結局は症状と経過,感染症リスク因子などを総合的に評価する必要がある.ただし,臨床的な経験と感覚で感染症疑いと容易に判断できるケースは多く,敗血症に至るほどの重症度レベルまでなった感染症症例が多数の症例が見落とされることはないと思われるため,実際に問題となるのは非典型症例である.そのような症例では診断に難渋するが,①qSOFA項目の明らかな異常があれば精査の対象となること,②重症度(特に臓器障害やショック)などがあれば緊急性が高く敗血症も鑑別に挙げての何らかの対応が必要となること,を念頭におけば,診断はつかずとも迅速な初期対応は可能になると思われる.

 なお,感染症有無を評価するツールとしてinfection probability scoreというものがある.体温,脈拍,呼吸数,白血球数,CRP,SOFAスコアの数値ごとに点数化され,合計が14点未満なら89.5%の確率(陰性適中率)で感染症を否定できるというものである.私自身は使用したことがないため,使用感は分からないが,項目を見てもすべて非特異的要素で構成されているため,実臨床でどこまで信頼のおけるツールかは判断しづらい(Crit Care Med 2003; 31: 2579-84)

(3) 呼吸数,平均動脈圧,乳酸値計測,SOFAスコアの普及の問題
 この4つはルーチンで見られていないことが多い.とりわけ呼吸数は急変の最も鋭敏なバイタルサインであるにもかかわらず,最も計測漏れするバイタルサインである.また,救急・集中治療を専門としない医師・スタッフは平均動脈圧の評価に慣れていない(そもそも計算方法を知らないこともしばしば).乳酸値計測は血液ガス分析が一般的だが,呼吸状態の評価としてしか用いない医師がいたり,乳酸値が計測項目に入っていない血液ガス分析機を採用している施設もまだ多い.SOFAスコアはICU領域において長年用いられてきた臓器障害スコアリングシステム,ではあるものの実際に日常診療で日々のSOFAスコアを計測しているICUは限られている.敗血症を診断する上で各施設でのこれらの問題点の解決は必須である.研修会等で周知徹底する必要があるだろう.
CQ1-3.敗血症診断のバイオマーカーとして,プロカルシトニン(PCT),プレセプシン(P-SEP),インターロイキン-6(IL-6)は有用か?

A.
①ICUなどの重症患者において敗血症が疑われる場合,感染症診断の補助検査としてP-SEPまたはPCTを評価することを弱く推奨する(P-SEP:2B,PCT:2C).感染症診断の補助検査としてIL-6を日常的には評価しないことを弱く推奨する(2C)

②救急外来や一般病棟などの非重症患者において敗血症が疑われる場合,感染症診断の補助検査としてP-SEPまたはPCTまたはIL-6を日常的には評価しないことを弱く推奨する(P-SEP:2C,PCT:2D,IL-6:2D)
 本推奨は,①ICUで全身状態が不安定な状況で敗血症を疑うが感染症の確定診断に苦慮する状態,②外来あるいは一般病棟入院中で全身状態は悪くはないが敗血症が疑われる状態の2つの状況を想定して検討されたものであるということを理解しておく必要がある.このような場合ではこれらのバイオマーカーが補助的診断ツールとして機能する可能性がある.現時点での評価は上記の通りであり,ICU以外では有用性はいまいちといったところであろうか.

 これらのバイオマーカーは診断ツールではない上にそこまで感度特異度が抜群にいいというわけではないのだが,とりわけ普及しているプロカルシトニンを見ると,実臨床ではあたかも診断ツールかのように計測されており,施設によっては感染症疑い患者でルーチンで計測を行っているなど,不適切使用が圧倒的に多い(宣伝するプロカルシトニンのメーカーも明らかな保険適用外使用をすすめてきたこともあり,プロモーションコードはいったいどうなってるのかと思ったことがある).その上,でてきた数値をちゃんと解釈できる医師は少数派と思われる.カットオフをどこに設定するかでもかなり変わるため,ちゃんと理解して使用しなければ計測するだけ無駄である.

 私見であるが,基本的に敗血症と診断できた状況で計測する意味はなく,また,細菌感染か否かの鑑別確定のために使用するものでもない(実際に計測して主治医が判断に悩む数値(0.1~0.5)がでてコンサルトされることはしばしばあるが,これらの多くの場合は計測しなくていい状況で計測しているだけである).結果的に抗菌薬不適切使用につながっているケースも多数見受けられた.そういう意味ではこれからプロカルシトニン等の院内採用を考えている施設は今一度熟慮されたい.

 そもそも,今回のガイドラインより敗血症の診断はSepsis-3に準じるものとしており,これらのバイオマーカーはSepsis-3基準では一切評価されていないことに注意されたい.

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日本版敗血症診療ガイドライン2016(3) 感染の診断,画像診断,感染源コントロール→

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by DrMagicianEARL | 2017-01-04 19:08 | 敗血症 | Comments(0)
■日本集中治療医学会/日本救急医学会合同特別委員会による日本版敗血症診療ガイドライン2016がオンライン公開となった.
「日本版敗血症診療ガイドライン2016 (J-SSCG2016)」先行公開のお知らせ
http://www.jsicm.org/haiketu2016senkou.html
■今回のガイドラインは,2012年の日本版の改訂というよりゼロから作り直しである.領域は大幅に増えて19項目,Clinical Questionの数は100個弱に及ぶ.作成メンバーも全体で70名以上の大所帯となっている.2014年の夏にkick offとなり,1年かけて吟味に吟味を重ねて骨格となるClinical Questionを作成,その後1年半かけてシステマティックレビューと推奨作成を行った.COIに関しては,金銭面におけるCOI(economic COI)のみならず学術的COI(academic COI)も公開している.
本ガイドラインの特徴(ICUとCCU 2015; 39: 443-8)

1) 2016年の発表をめざし,名称は「日本版重症敗血症診療ガイドライン2016」とした.(その後Sepsis-3発表があり重症敗血症という病名がなくなったため現在の名前に変更)
2) 単なる改訂版の位置づけではなく,一般臨床家にも理解しやすい内容かつ質の高いガイドラインを作成し,広い普及を目指す.
3) 中立的な立場で活躍するアカデミックガイドライン推進班を作成するなど,先進的な組織作りを行い,本邦における大規模ガイドライン作成のモデルを目指す.
4) システマティック・レビューなどを通して,新たに見出されたエビデンスをガイドラインと独立して論文化し,救急・集中治療領域の資産とする.
5) 将来への橋渡しとなることを企図して,多くの若手医師をワーキンググループメンバーに登用している.
6) 質の担保と作業過程の透明化を図るため,相互査読制度,各班内の討議のオープン化,作業過程と討議過程の最終公開を行う.
7) クリニカルクエスチョンとガイドライン最終案の2回でパブリックコメント募集を行う.

今回のガイドライン作成を通してめざす本当の意義(ICUとCCU 2015; 39: 443-8)

国際的なガイドライン(SSCG)があるのに本邦独自のガイドラインを作成することの意義を疑問視する声も大きい.しかしながら,この議論は,複合産業である自動車産業が,わが国の発展にどれだけ寄与してきたかを議論するに近いものと考えている.かつて輸入車しかなかった時代に,まずは模倣あら始めることで国産車を作る試みを始めた先達のおかげで,我が国の多種多様な産業がどれだけ発展したかは改めて述べるまでもない.本邦独自のガイドラインの作成の意義を考えた時,「諸外国と同等のガイドラインさえも作れない国でいいのか?」と問いかけたい.
■このように質の高さと透明性の確保という面でかなり力の入ったガイドラインとなっており,見た目はかなりしっかりしたガイドラインである.ただし,次回改訂に向けた宿題が多数あるのも事実であり,今回作成にたずさわらせていただいた私もそれを痛感している.よって,ガイドラインの弱点も知った上で活用していただきたい.

(1) システマティックレビューはRCTのみで行っている

■今回のガイドラインは作成メンバーが70名以上とはいえ,CQは100個弱に及んでおり,人数も時間も厳しい状況であった.既知の優れたRCTのシステマティックレビューがあり,かつその後にエビデンスを覆すような新規のRCTがでていなければシステマティックレビューは行わないが,そうでない場合,あるいはシステマティックレビューが不足している等の事情があればシステマティックレビューをワーキンググループで行っている.しかし,質があまり高くないRCTしかなくその一方で大規模観察研究を複数有するような介入があった場合,RCTのみでのシステマティックレビューから出される推奨のみでよいのか?という点はlimitationであろう.

■同時に,RCTがないが観察研究はある介入であった場合,今回は観察研究のシステマティックレビューは行っておらず,エキスパートオピニオンとしてまとめた推奨文を作成している.相互査読,委員会での承認,パブコメを経たものとはいえ,作成時の議論の時間も厳しかったワーキンググループもあり,人によっては解釈がかなり異なってくる可能性もあるため注意が必要である.

(2) システマティックレビューへの不慣れ

■今回の作成メンバーのうち,システマティックレビューに長けたメンバーはごく一部であった.このため,MINDsのシステマティックレビュー講習をメンバーは受講しているが,近年のシステマティックレビューから推奨に至るまでの過程の難解さに直面した.その不慣れさが推奨に現れていることも否定できず,パブコメではGRADEシステムの専門家の先生から厳しい指摘があったのも事実である(ただし今回は,似てはいるもののGRADEではなくMINDs方式である).

■バイアスリスク評価やエビデンスの質評価を行う課程では,ある程度決まった法則はあるもののメンバー間での意見の相違も多数生まれ,議論を要するが,実際に行ってみて痛感したのは,かなり長期間の訓練を要するものだということである.

(3) システマティックレビューの質としては・・・

■前述の通り,限られた人数で時間的制約もある中,近年の一般的なシステマティックレビューと同様の方法をとることは難しかった.たとえば,システマティックレビューでは文献検索エンジンは最低2つ以上用いるべきとされているが,今回はPubMedのみに限定している.検索式にしても,網羅しつつヒット数を絞り込めるような検索式を立てているが,本来ならば対象と介入のtermのみで構成した取りこぼしのない感度100%を目指す検索式が望ましい.しかし,それをやれば領域によっては万単位の文献ヒット数となり,これを仕分けるには膨大な時間を要してしまう.

■includeしたRCTのアウトカムであるが,生物学的研究でのデータは非正規分布であるとの考えから,連続変数については平均値と標準偏差の組み合わせではなく中央値と四分位範囲の組み合わせを提示している論文が増加している.しかし,中央値と四分位範囲ではメタ解析はできず,そのようなRCTは解析から除外しているワーキンググループもあれば,除外せずに中央値と四分位範囲を平均値と標準偏差に変換する手法(当然ながら数値の信頼性は落ちる)をとったワーキンググループもある.

(4) 推奨が提示できなかった項目がある

■今回のガイドラインでとりわけ奇怪と思われても仕方がない部分が2か所ある.免疫グロブリン製剤とリコンビナント・トロンボモデュリンである.これらは,RCTが複数ありシステマティックレビューを行った上で推奨を出すも,委員会での複数回の投票で2/3以上の賛同を得られなかった結果,「明確な推奨を提示できない」となったものである.SSCGどころか他のガイドラインでもこのような文面はまず見かけないし,現場にとっては混乱を招きかねない.修正に修正を重ねても議論が紛糾する領域は必ず存在するのだから,合議制なり何らかの落としどころを規定しておいた方がよかったのではないだろうかと感じている.

(5) 現場で即座に使える形ではない

■これは問題点というよりガイドラインそのものがもつ解決不能の弱点であり,今回のガイドラインに限らず,救急集中治療領域のあらゆるガイドラインに言えることである.本ガイドラインは本編だけで300ページ以上,付録も約150ページにおよぶ.推奨文の案に対するパブコメ期間は2週間ずつ2回設けられたが,その期間ですべての文章を熟読できた人はほとんどいないのではないだろうか?(それくらい情報量が多かったので).

■本来,ガイドラインはその治療に不慣れな医師でも標準レベルの医療の質を提供するものであるが,この分量をポンと渡されて目の前の敗血症患者の救命のために緊急の現場で使うのはかなり厳しいものがある.しかも19領域,CQ&Aの羅列が100個近く並ぶが,これをどのように治療の流れとして組み立てていくかをその場で考えるには本ガイドラインだけでは非現実的である.

■また,4年前にSSCG 2012や2012年の日本版が出たとき,臨床現場や研究会で私が感じたのは,CQ&Aのみしか見ておらず推奨文にも目を通していない医師の存在である.分量が多ければ多いほど,この現象は起こりやすいと推察される.

■よって,とりわけ救急・集中治療が専門でない医師が臨床現場で活用するのであれば,このガイドラインの内容をしっかり理解した上で,各施設の現状に合わせたコンパクトなフローチャート等に「圧縮」「翻訳」する必要がある.

■次回からは本ガイドラインの内容について見ていく.
日本版敗血症診療ガイドライン2016(2) 敗血症の診断→
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by DrMagicianEARL | 2016-12-27 15:53 | 敗血症 | Comments(0)
■敗血症性ショックを疑ったけど,感染巣が不明で感染症かどうかも分からない,なんて患者に遭遇することは珍しくないと思いますし,ICTもそのような状況でコンサルトを受けることがあると思います.そのような患者は予後が悪いのかなと思ってましたが,そうでもないようです.今回紹介する論文はフランスのICUから,多施設共同前向き観察研究です.発症から敗血症性ショックが疑われてICUに入室し,24時間以内に感染巣や病原微生物の根拠が得られたか否かで患者を評価しています.

■結果は,予後に有意差なし.早期に感染症の根拠が得られなかった患者は26%,そのうち別疾患と診断したものが44%(全体の11%),あとで敗血症性ショックと診断できたものが28%(全体の7%)でした.また早期診断群の方が,糖尿病患者が少なく,発熱がより高く,意識レベルが高く,CRPやプロカルシトニンが高いという患者背景でした.24時間以降に診断がついた敗血症性ショックの感染巣は何か特殊なのかなと思ったら,通常の敗血症の疫学とほぼ変わらない結果でした.敗血症性ショックもどきを呈した薬剤副作用としては,ビグアナイド系経口血糖降下薬(メトホルミン)が最多で,次いでレニンアンギオテンシン系降圧薬,β遮断薬,プロポフォールが続いていました.

■これを見るに,感染巣が特定できようができまいが,やはり初期の循環管理をしっかり適切に行うことが要であろうと思われます.私自身は敗血症に対して抗菌薬投与を1時間以内に投与することをpracticeとしていますが,本心ではおそらく1時間以内じゃなくてもいいと思っています.抗菌薬の早期投与がいいという過去の研究はすべて観察研究であり,いかに多変量解析を行っているとはいえ,抗菌薬投与が全治療のスタートラインとなっていて循環管理が遅れているのを反映しているだけ,という可能性がそれなりにあるからです.実際に予後に影響を与えるのは抗菌薬早期投与よりも早期のショック治療だと思います(かといって抗菌薬投与が遅すぎるのもよくないでしょうけど).まあこのあたり,いろいろ思うところがあるなと感じながらも1時間以内に適切な抗菌薬を選択して投与をすべくやってます.
24時間時点で診断がついていない敗血症性ショック:実際的多施設前向きコホート研究
Contou D, Roux D, Jochmans S, et al. Septic shock with no diagnosis at 24 hours: a pragmatic multicenter prospective cohort study. Crit Care. 2016 Nov 6;20(1):360
PMID:27816060

Abstract
【背 景】
敗血症と考えられたショック管理の24時間後の明らかな感染巣の欠如はよく見られ,シナリオの妨げになる.我々の目的は,発症から24時後に未診断のショックの頻度と原因を検討し,早期に診断された敗血症性ショック患者の予後と比較することである.

【方 法】
我々はフランスの10の集中治療室(ICU)において,実際的前向き多施設共同観察コホート研究を行った.抗菌薬処方につながる感染症が臨床的に疑われ,循環作動薬を要する循環不全があると定義された敗血症性ショック疑いでICUに入室した患者を全例連続的に登録した.

【結 果】
計508例の患者が敗血症性ショックの疑いでICU入室となった.それらのうち,374例(74%)が早期に敗血症性ショックと診断され,一方で134例(26%)がショック発症から24時間の検索で感染巣も微生物学的根拠も同定できなかった.これらのうち,37/134例(28%)は24時間移行に敗血症性ショックと診断され,59/134例(44%)は敗血症を模倣した状態(敗血症性ショック様.ほとんどは薬剤有害反応,急性腸間膜虚血,悪性疾患に関連)であり,38/134例(28%)はICU在室終了まで原因不明のショックであった.早期に診断された敗血症性ショック患者とそうでない患者では,ICU死亡,ICU在室期間,気管挿管期間,循環作動薬使用期間に差はなかった.多変量Coxモデルでは,敗血症性ショックの早期診断有無で60日死亡リスクに差はみられなかった.Sepsis-3の定義による基準に合致した患者のサブグループ(369/508例)における感度解析でも同様の結果であった.

【結 論】
敗血症性ショック疑いでICUに入室した患者の1/4は発症から24時間以内に感染症の根拠が検出できず,そのうちのほぼ半数は最終的に敗血症性ショック模倣疾患と診断された.早期診断の敗血症性ショックとそれ以外の患者で予後に差はみられなかった.

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by DrMagicianEARL | 2016-12-12 20:10 | 敗血症 | Comments(0)
■敗血症性ショックに大量輸液は必要だが,過剰輸液も死亡リスクに悪影響を与える,ということがずっと言われてきましたが,あくまでも観察研究によって提唱されていた仮説であり,試験ごとに比較すると,やはり重症度が高まるほど輸液量が多いことが避けられず,過剰輸液のせいで死亡リスクが悪化するのか因果関係は不明,というのも事実です.

■今回,敗血症性ショックの大量輸液においてプロトコルを組んで輸液制限が可能かを検討したRCTが報告されたので紹介します.結果は,輸液制限群の方が好ましいという結果.非常に興味深い内容・・・ですが,除外基準として重度の呼吸不全や腎代替療法の患者を除外している,無作為化時点で既に両群とも中央値にして4000mL以上の輸液が既に入っており初期輸液にしては多すぎですし,患者背景を見るに治療する際の難治性因子となる不利な項目が標準ケア群の方が多い,輸液制限群にプロトコル違反が3割もいる,などなど,limitationは非常に多く,素直には受け取れない結果と私はみていますので,現時点でこのプロトコルをリアルワールドで使う気にはなれません.まあサンプル数がそれほど多くないfeasibility trialですので,今後のさらなる検討を期待します.
初期管理後の成人敗血症性ショックにおける蘇生輸液量の制限:CLASSIC無作為化並行群間多施設共同実現可能性試験
Hjortrup PB, Haase N, Bundgaard H, et al; CLASSIC Trial Group; Scandinavian Critical Care Trials Group. Restricting volumes of resuscitation fluid in adults with septic shock after initial management: the CLASSIC randomised, parallel-group, multicentre feasibility trial. Intensive Care Med. 2016 Nov;42(11):1695-1705
PMID:27686349

Abstract
【目 的】
敗血症性ショックで集中治療室(ICU)に入室した患者における初期蘇生後の蘇生輸液制限プロトコルと標準ケアプロトコルの効果を評価する.

【方 法】
スカンジナビアの9つのICUにおいて,初期輸液蘇生を受けた151例の敗血症性ショック成人患者を無作為化した.輸液制限群では,輸液ボーラス投与は重度の低灌流のサインが生じたときのみ許可し,標準ケア群では循環指標が改善し続ける限り許可した.
※本文より
低灌流のサイン:乳酸値≧4mmol/L,ノルアドレナリン投与下で平均動脈圧≦50,皮膚のまだら模様が膝蓋部からさらに拡大,尿量≦0.1mL/kg/hr(無作為化から2時間以内限定)


【結 果】
主要評価項目である第5病日時点およびICU在室中の蘇生輸液量は,輸液制限群の方が標準ケア群よりも少なかった[第5病日平均差-1.2L(95%CI -2.0 to -4.0); p<0.001,ICU在室中平均差-1.4L(-2.4 to -0.4); p<0.001].全輸液量およびバランスまたは重篤な有害反応は両群間で統計学的有意差はみられなかった.輸液制限群で主要なプロトコル違反が27/75例に行われていた.虚血性イベントは,輸液制限群で3/75例,標準ケア群で9/76例(OR 0.32; 95%CI 0.08-1.27; p=0.11),急性腎傷害の悪化は27/73例 vs 39/72例(OR 0.46; 95%CI 0.23-0.92; p=0.03),90日死亡は25/75例 vs 31/76例(OR 0.71; 95%CI 0.36-1.40; p=0.32)生じていた.

【結 論】
敗血症性ショックの成人ICU患者において,蘇生輸液を制限するプロトコルは標準ケアプロトコルと比して蘇生輸液量を減少させることができた.臨床的アウトカムは輸液制限群ですべての項目で有益な傾向がみられたが,本試験はこれらの探索的結果において差を示すには検出力不足であった.

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by DrMagicianEARL | 2016-12-08 16:12 | 敗血症 | Comments(0)
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世界敗血症啓蒙月間(Sepsis Awareness Month) (1)2020年への目標
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■「Around every 3rd heart beat someone dies of sepsis(我々の心臓の鼓動が3心拍打つたびに誰かが敗血症で命を落としている)」.この敗血症の世界的な危機的状況を改善させるため,「Stop Sepsis, Save Lives(ストップ敗血症,命を救え)」をスローガンに,非営利団体である世界敗血症同盟(GSA;Global Sepsis Alliance)設立され,敗血症患者のためにより良い管理体制を整えることを目的とし,致死性疾患である敗血症に対する認識を深めるための世界的活動の一貫として,2012年に9月13日をWorld Sepsis Day(WSD;世界敗血症デー)と定め,世界各地で各種イベントが開催され,世界敗血症宣言が発表された.また,2015年からは9月全体を敗血症啓蒙月間に定め,さまざまなキャンペーン等が行われており,今年は第一回世界敗血症会議(World Sepsis Congress)も開催される.

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The World Sepsis Declaration(世界敗血症宣言)
 敗血症は先進国,発展途上国を問わず,世界で最もよく見られる,しかしながら最も認知度が低い疾患の1つである.世界的には年間2000万~3000万の患者が敗血症に罹患しており,その中には疾患新生児・乳児600万人以上,母体10万人以上が含まれている.世界では3-4秒に1人が敗血症で命を落としている
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 先進国では敗血症の罹患率は毎年8-13%の割合で劇的に増加しており[1],大腸癌と乳癌を合わせた数よりも多くの命を奪っている.理由は様々であるが,高齢者を含む全年齢層へのハイリスクな薬剤の使用,抗菌薬への耐性化の進行,毒素の多様化などが挙げられる.発展途上国においては,栄養失調,ワクチンや適切なタイミングでの治療を受ける機会の不足は全て敗血症死に寄与している.

 その警戒すべき発生率にもかかわらず,敗血症は一般市民にはほとんど知られておらず,しばしば血液の中毒と誤解されている.感染症に対する生体反応が自己の組織や器官に傷害を与えることにより敗血症が生じる.特に早期に発見され,適切に治療されない場合,ショック状態,多臓器不全,死に至ることがある[2].ワクチン,抗菌薬,救急治療などの先進医療で進歩が見らているにもかかわらず,敗血症は感染症を原因とする死亡の主因となっており,その院内死亡率は30-60%にも達する.

 この悪化の流れをくい止め,最終的に敗血症による死亡数の増加を減少に転じるたの適切な措置を講じるため,我々 ―世界的敗血症コミュニティー― は世界的行動を広く呼びかける.

 我々は必要な事前の行動を開始し,以下に示す5つの鍵となる目標に委ねることで,政府,開発者,プロフェッショナルな組織や健康管理団体,慈善家や後援者,民間部門,あるいは全社会から資源と支持を得られるよう,すべての関連した診療関係者に働きかける.

 2020 年までにこれらの目標を周知し,全世界で達成できる,段階的な発展計画を公に行うよう,我々は各国に呼びかける.

世界的目標(Global Goals)
1.敗血症の政策の課題化を行う(Place sepsis on the development agenda).敗血症の増大する医学的・経済的負担に関する認知度を上げることによって,敗血症に与えられる政治的な優先度を高める.

2.世界的に敗血症の与える影響を予防かつ制御する戦略が最も必要とされる人々に適切に提供できるようにするため,敗血症診療関係者と連携して活動する(Mobilize stakeholders)

3.敗血症の初期認知とより効果的な治療が行われるよう改善し,世界中ですべての人々に適切な予防と治療を可能にするために,国際的な敗血症ガイドライン[4,5]の遂行を支持する(Support the implementation of international sepsis guidelines)

4.地域および国レベルで敗血症の発症率を減少させ,敗血症の予後を改善させるための戦略を計画する上で,敗血症の生存者や敗血症遺族とも連携する(Involve sepsis survivors and those bereaved by sepsis)

5.十分な治療と敗血症患者において急性期でも長期ケアでも利用可能であるリハビリテーション施設とよく訓練されたスタッフを確保する(Ensure that sufficient treatment and rehabilitation facilities and well-trained staff)

2020年までの5つの目標(Key targets to be achieved by 2020)
1.敗血症を予防する戦略により敗血症発症率を世界的に減少させる(The incidence of sepsis will decrease globally through strategies to prevent sepsis)
 手洗い,清潔操作,公衆衛生の改善,栄養と清潔な水の供給,そして資源の少ない地域でのリスクのある患者集団におけるワクチン接種プログラムなど,良好な幅広い衛生実行を促進することにより,2020年までに敗血症発症率を20%減じる

2.早期の認知システムと救命救急治療の標準化の促進,採用により,全世界で小児(新生児を含む)と成人の敗血症生存者を増加させる(Sepsis survival will increase for children (including neonates) and adults in all countries through the promotion and adoption of early recognition systems and standardised emergency treatment)
 2020年までに,宣言を支持する国の急性期保健システム,地域,プライマリーケア組織の少なくとも3分の2は,ルーチン化された敗血症スクリーニングを急性期患者のケアに盛り込む.
 2020年までに,継続可能な送達系が,全ての国で利用できる効果的な敗血症コントロールプログラムを確保した状態にする.すべての国は,敗血症患者が国際的なコンセンサス・ガイドラインに従って最も重要な基本的な医療介入,抗菌薬,静脈内輸液を受けるまでにかかる時間をモニタリングする.
 2020年までに,小児(新生児を含む)と成人の敗血症生存率を2012年よりさらに10%改善させる.これは,敗血症レジストリーの設立によりモニタリング,提示され,Surviving Sepsis CampaignとInternational Pediatric Sepsis Initiativeの始動により改善がみられたことに基づき行われる.

3.敗血症の公的かつ専門的な知識と認識を改善する(Public and professional understanding and awareness of sepsis will improve)
 2020年までに敗血症を一般的に周知された言葉とし,緊急の医療介入を要することと同義とする.後の人達は敗血症の早期警戒徴候が何であるかについて非常によく理解する.日常的に治療の遅れが疑われるように,治療が必要であろうという家族の予測をより鋭敏にする.
 2020年までにすべての加盟国は,医療専門職の間で敗血症を学習する必要性を確立し,関連するすべての大学生や大学院生のカリキュラムにおいて,敗血症を医療の緊急事態としてトレーニングされることを盛り込むことを確実なものとする.

4.適切なリハビリテーション・サービスの利用(Access to appropriate rehabilitation services)により世界中のすべての患者を改善する.
 2020年までにすべての加盟国は,敗血症罹患患者の退院後も継続したケアの供給を行うよう標準化し,資源を確保する.

5.敗血症の世界的な観測(The measurement of the global burden of sepsis)と,敗血症のコントロールと管理の影響を著明に改善させる. 
 2020年までにすべての加盟国は,国際社会のデータ条件と一致しかつ相補的である,任意もしくは指示により敗血症レジストリーを確立し,敗血症を一般の健康問題として確立するのを補助する.国際社会は,国際的な敗血症レジストリの設立へ向けて働きかける.
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■東京オリンピックが開催されるのと同じ年である2020年までの目標が提示された.そして今年2015年も9月13日にWorld Sepsis Dayのイベントが世界中で開催される.GSAの設立の基礎となっている学術集団は,世界集中治療連盟(WFSICCN;World Federation of Society of Intensive and Critical Care Medicine),世界小児集中治療連盟(WFPICCS;World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Medicine),世界集中治療看護師連盟(World Federation of Critical Care Nurses),国際敗血症フォーラム(International Sepsis Forum),敗血症同盟(Sepsis Alliance)の5団体である.これらの団体に加え,70カ国の団体が参加している.

■日本集中治療医学会では,2012年3月のブリュッセルにおけるGSAの準備会議に参加し,World Sepsis Dayの趣旨に賛同し,8月には日本GSA委員会(中川聡委員長)を発足させ,活動を開始した.また,GSA Japanのホームページも開設された.
SEPSIS JAPAN 敗血症プラネットhttp://sepsisjapan.com/index.html


■今年は9月8~9日に第1回世界敗血症会議(1st World Sepsis Congress)がWeb上で開催され,インターネットで無料参加可能である.敗血症の豪華な専門家陣が多数講演されるので是非参加を.
http://www.worldsepsiscongress.org
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■日本では9月5~11日の6~24時にかけて,毎日6分おきに東海道新幹線の東京駅,名古屋駅,新大阪駅の改札口付近の大型スクリーンで敗血症啓蒙のためのデジタルサイネージを流す予定である.

[1] Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, et al. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med 2006; 34: 344-53
[2] Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34: 1589-96
[3] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; and the Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. Critical Care Medicine 2013; 41: 580-637
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by DrMagicianEARL | 2016-09-01 01:43 | 敗血症 | Comments(0)
【書籍紹介】ポケット版ICU観察ポイントチェック帳

日総研より,井上茂亮先生(東海大学救急准教授/八王子病院救急センター長)編集の「ポケット版ICU観察ポイントチェック帳」を御恵贈いただきました.当院ICU看護師に本書を見せたところ,25名(ほぼ全員)が購入を希望し,現在注文中です.
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■全身管理を要し,超急性期の救命から亜急性期・回復期につなげる支持療法に至るまで,ICU患者の観察ポイントは多岐にわたります.その際,経験に基づく解釈・介入は重要ではありますが,経験で突っ走ると,「なんとなく」が横行したり,変なローカルルーチンができたり,医療ケアの標準レベルを維持できなかったり,後で振り返る際に改善点が見出しにくかったりといろいろなデメリットが生じます.

■本書はICU看護師の入門書であると同時に簡潔にまとめられた重要観察項目を素早くベッドサイドでチェックできる,ベテランナースにもおすすめできるポケットブックです.病態生理等の詳細な医学書というわけではありませんが,実臨床で使える即戦力となる1冊でしょう.また,ICU管理に慣れていない先生方,研修医にとっても,ICU患者の何を見ればいいかに慣れる上で便利です(せっかくICU看護師が看護カルテにアセスメントでいろいろなスコアリング等を記していても主治医が分からず情報共有にまったくならない上に変な介入が生じるなんてことは珍しくありません).

■大項目としてショック,循環,呼吸,人工呼吸,中枢神経,鎮痛鎮静せん妄,腎・代謝,敗血症,栄養,回復期,ライン・ドレーン管理,術後管理,スキンケア,その他がとりあげられており,小項目は全部で82項目あり,ICUで特に重要な観察項目はほぼすべてカバーされています.中身は,シンプルかつビジュアル的に分かりやすく,1項目につき1ページにまとめられています.大きさは10.5cm×14.4cmほど,厚さは5mmでiPhone6よりも薄く,軽いため,ポケットに入れても邪魔になりません.税込み2000円になります.
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by DrMagicianEARL | 2016-07-04 11:35 | 敗血症 | Comments(0)
■敗血症患者では免疫抑制が生じることが知られていて,ICUで治療中に二次感染が生じやすくなります.ではその二次感染はどの程度死亡リスク上昇に関与しているのかについて検討した報告がJAMA誌にでました.その上昇リスクは絶対差で2%とわずかという結果でした.過去にも「ICU死亡のうちVAPが関与しているのは1.5%に過ぎない」という報告があり(Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 1133-9),ICU関連感染症自体の重症度はそれほどたいしたことはないのかもしれません.このあたりは重症度評価をきっちりはかる必要があります.

■ただし,この結果は二次感染を許容するものでは当然ありません.せん妄リスクや,入院日数・人工呼吸器装着期間,コストへの影響は大きい可能性がありますし,そのぶんだけPICSのリスクも増す可能性があります.
敗血症でICU入室後の二次感染の発生率,危険因子,死亡への寄与
van Vught LA, Klein Klouwenberg PM, Spitoni C, et al; MARS Consortium. Incidence, Risk Factors, and Attributable Mortality of Secondary Infections in the Intensive Care Unit After Admission for Sepsis. JAMA 2016 Mar 15 [Epub ahead of print]
PMID:26975785

Abstract
【背 景】
敗血症では,晩期死亡に関連した二次感染リスク増加を引き起こす免疫抑制が惹起されると考えられている.

【目 的】
敗血症のある,もしくはないICUに入室においてICU関連感染症の臨床的および宿主遺伝的な特性,発生率,死亡への寄与について検討する.

【方 法】
入室時診断(敗血症または非感染症)に応じた層別化を行った,2011年1月から2013年7月までのオランダの2つのICUにおいて48時間以上の連続的入院患者を登録した前向き観察研究である.主要評価項目はICU関連感染症(48時間超での発症)とした.寄与死亡リスク(感染に起因する危険因子の排除によって予防することができた死亡の割合)は,競合リスクを計算する時間事象モデルを用いて検討した.敗血症による入院のサブセット(461例)において,血液遺伝子発現(白血球における全遺伝子トランスクリプトーム)はベースラインとICU関連感染症(19例)と非感染(9例)事象の発症時に解析した.

【結 果】
主要コホートは1719例の敗血症入院を含んでいた(1504患者; 年齢中央値62歳; 四分位範囲[IQR] 51-71歳; 924例は男性(61.4%)).比較コホートは,最初の48時間で感染症を呈していない1921例の入院を含んでいた’(1821患者; 年齢中央値62歳; IQR 49-71歳; 1128例は男性(61.8%)).ICU関連感染症は敗血症によるICU入院の13.5%(232例),非敗血症によるICU入院の15.1%(291例)で生じていた.ICU関連感染症が生じた敗血症患者はICU関連感染症を生じなかった敗血症患者よりも,入院時(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation IV [APACHE IV]スコア中央値 90 [IQR 72-107] vs 79 [IQR 62-98]; p<0.001)およびICU滞在中の疾患重症度スコアが高かったが,ベースラインの遺伝子発現に差はみられなかった.敗血症患者におけるICU関連感染症の集団死亡寄与率は60日で10.9%(95%CI 0.9-20.6%)であり,敗血症患者とICU関連感染症のない患者の死亡率の推定差は60日で2.0%(95%CI 0.2-3.8%; p=0.03)と小さかった.非敗血症のICU入室において,ICU関連感染症の集団寄与死亡率は60日で21.1%(95%CI 0.6-41.7%)であった.ベースラインと比較すると,ICU関連感染症の発症における血液遺伝子発現は糖新生および解糖系における遺伝子発現の減少を示していた.

【結 論】
ICU関連感染症はより重症度の高い敗血症患者においてより多く発生していたが,このような感染症は全死亡への寄与はわずかであった.敗血症患者の遺伝子的反応は二次感染発症時の免疫抑制と一致していた.

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by DrMagicianEARL | 2016-04-17 00:00 | 敗血症 | Comments(0)

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