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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

カテゴリ:敗血症( 138 )

■ICU患者における肥満パラドックス(BMIが高い方が死亡率が低い)は有名ですが,今回紹介する論文は飲酒パラドックスとも言うべきもので,お酒をよく飲む私としても朗報?もっとも,評価されているのは死亡率であって,飲酒患者の方が重症疾患に罹患しやすい可能性が否定されたわけではありません.また,日本で言うDPCデータのようなデータベースを用いていますから,重症度などがちゃんと加味できませんので注意が必要ではあります.

■一応,アルコールが臓器虚血再灌流傷害を抑制するという動物実験はあるようですので,何の因果関係もない偶然,とは言えないようです.ちなみに余談ですが,先日神戸で開催された第30回日本救命医療学会において,外傷患者に発生した難治性重症ARDSに対してエチルアルコールによる肺胞洗浄を行ったところ劇的に改善したという1例報告があり話題になりました.実際にこれまでアルコールのネブライザー吸入を行った経験があるという先生も複数おられ,特に検証もなされずにいつの間にか消え去ってしまった治療法のようです.動物実験されませんかね?
重症疾患における血中アルコール濃度と死亡の関連性
Stehman CR, Moromizato T, Caitlin K. McKane CK, et al. Association between Blood Alcohol Concentration and Mortality in Critical Illness. J Crit Care 2015 Sep.2 [Epub ahead of print]

Abstract
【目 的】
腎,肝,心,脳の虚血の動物モデルにおいて,アルコール曝露は虚血再灌流傷害を減少させることが示されている.外傷患者の院内死亡は,入院時の血中アルコール濃度に対して用量依存的に減少することが示されている.本研究において,我々は,重症患者における入院時血中アルコール濃度(BAC)と30日死亡リスクの関連性について検討した.

【方 法】
我々はボストン,マサチューセッツの内科および外科ICUにおいて治療を受ける患者での2施設共同観察研究を行った.研究の場はボストンおよびマサチューセッツの2つの教育病院の209の内科および外科ICU病床とした.1997年から2007年まで集中治療を受けた18歳以上の11850例の患者を対象とした.曝露対象は,入院から24時間以内にBACが測定された患者とし,BAC<10mg/dL(検出レベル未満),10-80mg/dL,80-160mg/dL,>160mg/dLに分類した.主要評価項目は集中治療開始から30日間での全死亡とした.副次評価項目は集中治療開始から90日および365日死亡とした.死亡率は米国社会保障庁死亡マスターファイルを用いて決定し,365日間の追跡が全コホート患者で存在した.調整後オッズ比は,BACと死亡の両方に相互作用すると考えられた共変量を含んだ多変量ロジスティック回帰モデルにより推定した.調整因子は,年齢,性別,人種(白人,非白人),領域(外科,内科),Deyo-Charlson指数,敗血症,急性臓器不全,外傷,慢性肝疾患とした.

【結 果】
コホートの30日死亡率は13.7%であった.BAC<10mg/dLの患者と比較して,≧10mg/dLの患者は30日死亡リスクが低く,BAC 10-79.9mg/dLではOR 0.53(95%CI 0.40-0.70),BAC 80-159.9mg/dLではOR 0.36(95%CI 0.26-0.49),BAC≧160mg/dLではOR 0.35(95%CI 0.27-0.44)であった.多変量で調整すると,30日死亡リスクはそれぞれ0.97(0.72-1.31),0.79(0.57-1.10),0.69(0.54-0.90)であった.敗血症を評価対象としてコホートの解析を行うと,BAC<10 mg/dLと比較したBAC 80-160mg/dLまたは>160 mg/dLの患者の敗血症の多変量調整オッズはそれぞれ0.72(0.50-1.04),0.68(0.51-0.90)であった.血液培養を採取したサブグループ集団(n=4065)において,BAC<10 mg/dLと比較したBAC 80-160mg/dLまたは>160 mg/dLの患者の血流感染の多変量調整オッズはそれぞれ0.53(0.27-1.01),0.49(0.29-0.83)であった.

【結 論】
11850例の成人患者の解析では,入院時の検出可能なBACは集中治療開始から30日死亡のオッズの有意な減少に関連していた.さらに,BAC>160mg/dLは敗血症や血流感染への進展のオッズの有意な減少に関連していた.

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by DrMagicianEARL | 2015-09-15 16:12 | 敗血症 | Comments(0)
■PK/PD理論から時間依存性抗菌薬では間歇投与よりも長時間or持続投与の方がいいだろう,ということで多数の研究が行われていてRCTも複数あります.今回重症敗血症において持続投与が有効かどうかを検討したANZICSのRCTが報告されたので紹介します.重症敗血症を対象としたものでは最大規模です.また,現在別の多施設共同RCT(BLISS study)を行っています.
重症敗血症におけるβラクタムの持続的投与vs間歇的投与の多施設共同無作為化試験(BLINGⅡstudy)
Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, et al. A Multicenter Randomized Trial of Continuous versus Intermittent β-Lactam Infusion in Severe Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 22. [Epub ahead of print]
PMID:26200166

Abstract
【背 景】
βラクタム系抗菌薬の持続静注は間歇的投与に比して,時間依存性抗菌活性により予後を改善する可能性がある.

【目 的】
重症敗血症患者において持続投与と間歇投与の効果を検討する.

【方 法】
25のICUにおいて無作為化比較試験を行った.ピペラシリン-タゾバクタム,チカルシリン-クラブラン酸,メロペネムの投与を開始された患者を,治療コースが終わるかICU退室まで,持続投与か30分間の間歇投与かを無作為に割り付けられた.主要評価項目は28日時点での生存ICU非入室日数とした.副次評価項目は,90日生存,抗菌薬中断後14日間の臨床的治癒,14日時点での臓器不全のない生存日数,菌血症の期間とした.

【結 果】
年齢中央値64歳で,APACHEⅡスコア中央値20の患者432例を登録した.ICU非入室日数は,持続投与群18日間(IQR 2-24),間歇投与群20日間(IQR 3-24)で有意差は見られなかった.90日生存は,74.3%(156/210)vs 72.5%(158/218); HR 0.91(95%CI 0.63-1.31, p=0.61)で有意差はみられなかった.臨床的治癒は52.4%(111/212)vs 49.5%(109/220); OR 1.12 (95%CI 0.77-1.63, p=0.56)であった.臓器不全のない日数(6日間, p=0.24),菌血症の日数に有意差は見られなかった(0日間,p=0.24).

【結 論】
重症敗血症を伴う重症患者において,βラクタム系抗菌薬の持続投与,間歇投与において予後に差はみられなかった.
■時間依存性の抗菌薬はPK/PD理論から,時間依存性抗菌薬の投与時間を延ばし,TAM(Time Above MIC)を増やせば治療効果が増すのではないか,という仮説が生まれた.ここからさらに派生して,バッグに1日分の抗菌薬を詰めて,24時間持続点滴をする方がPK/PD的には理にかなっている,という発想も生まれた.抗菌薬の持続投与は,間欠的な投与に比べて少ない投与量で同等の血中濃度とTAMを獲得するため,理論上では持続点滴の方が間欠的投与に比べると有利である.

■ただし,抗菌薬のクリアランスには個人差があり,必ずしも個々の患者で期待されるような薬物動態を示すという保証はない.また,24時間容器に入れた抗菌薬の安全性も問題である.実際,PCGに関しては,特に高温環境下では失活しやすい特徴をもっており,通常よりも長時間点滴バッグの中に入れたままの抗菌薬が失活するおそれもある.

■また,PK/PD理論には問題点もあることが指摘されている[1].①血中濃度は蛋白に結合したものも含む全濃度を使用するのか遊離した薬剤濃度を使用するのか,②PKのパラメータは血中でのパラメータでよいのか,③PDパラメータとしてMICを用いているが,MBCやMPCとの関係はどうなのか,である.また,PK/PD理論に基づく投与法と有効性についての報告がされるようになっているが,副作用,耐性菌の出現との関連性についてはほとんどない.

■加えて重症敗血症の病態では,クリアランスや分布容積が治療経過中にめまぐるしく変化することも予想され,理論通りにはいかない可能性もある.このため,持続投与による抗菌薬濃度が不十分となったり過剰となったりするリスクもある.

■これまでの報告では,持続投与は間欠投与に比して同等もしくは優位であるとする結果が多いが,敗血症のような重症病態でない限りはそこまで効果に差はないようであることから,少なくとも非重症例においてはわざわざ持続投与を行う必要性は低いと思われる.Falagasら[2]による最新(2013年)のメタ解析(敗血症以外も含む)では,14報が登録され,カルバペネム系抗菌薬またはTAZ/PIPCの持続投与は死亡リスクを41%有意にする(RR 0.59; 95%CI, 0.41-0.83)と報告しているが,登録された報告のうちRCTはわずか3報であった.

■PubMedを用いて,以下の検索式で文献検索を行ったところ,253文献がhitした.これらを通読し,敗血症患者を対象とし,ハードアウトカムをメインに報告しているRCTは,上に紹介したRCT以外では2報[3,4]であった.
(("sepsis"[MeSH Terms] OR "sepsis"[All Fields]) OR ("shock, septic"[MeSH Terms] OR ("shock"[All Fields] AND "septic"[All Fields]) OR "septic shock"[All Fields] OR ("septic"[All Fields] AND "shock"[All Fields]))) AND (extended[All Fields] OR prolonged[All Fields] OR continuous[All Fields] OR discontinuous[All Fields] OR intermittent[All Fields] OR short[All Fields] OR bolus[All Fields]) AND (("anti-infective agents"[Pharmacological Action] OR "anti-infective agents"[MeSH Terms] OR ("anti-infective"[All Fields] AND "agents"[All Fields]) OR "anti-infective agents"[All Fields] OR "antimicrobial"[All Fields]) OR ("anti-bacterial agents"[Pharmacological Action] OR "anti-bacterial agents"[MeSH Terms] OR ("anti-bacterial"[All Fields] AND "agents"[All Fields]) OR "anti-bacterial agents"[All Fields] OR "antibiotics"[All Fields]) OR "anti-bacterial agents"[All Fields] OR "anti-infective agents"[All Fields] OR "antifungal agents"[All Fields] OR ("beta-lactams"[MeSH Terms] OR "beta-lactams"[All Fields] OR ("beta"[All Fields] AND "lactams"[All Fields]) OR "beta lactams"[All Fields]) OR ("beta-lactams"[MeSH Terms] OR "beta-lactams"[All Fields] OR ("beta"[All Fields] AND "lactam"[All Fields]) OR "beta lactam"[All Fields]) OR ("beta-lactams"[MeSH Terms] OR "beta-lactams"[All Fields] OR ("beta"[All Fields] AND "lactams"[All Fields]) OR "beta lactams"[All Fields]) OR "beta Lactam"[All Fields] OR "beta Lactams"[All Fields] OR "beta lactams"[All Fields] OR ("beta-lactams"[MeSH Terms] OR "beta-lactams"[All Fields] OR ("beta"[All Fields] AND "lactam"[All Fields]) OR "beta lactam"[All Fields]) OR "beta lactam"[All Fields]) AND randomized controlled trial[ptyp]
■Roberts[3]らは,敗血症患者57例を対象として,CTRX 2gを1日1回ボーラス投与する群と24時間持続投与する群に割り付けたオープンラベルRCTを行った.臨床的治癒率(持続投与群13/29 vs 5/28ボーラス群; 調整後OR 3.74; 95%CI 1.11-12.57; p=0.06),細菌学的治癒率(18/29 vs 14/28; 調整後OR 1.64; 95%CI 0.57-4.70; p=0.52)に統計学的有意差はみられなかったが,ロジスティック回帰解析では,持続投与(OR 22.8; 95%CI 2.24-232.3; p=0.008)とAPACHEⅡスコア(調整後OR 0.70; 95%CI 0.54-0.91; p=0.008)が良好な臨床アウトカムの関連因子であった.死亡率(3/29 vs 0/28; p=0.52)に有意差はみられなかった.

■Dulhuntyら[4]は,豪州および香港の5施設において,重症敗血症患者60例において,TAZ/PIPC,MEPM,CVA/ticarcillinを持続投与群とボーラス間欠投与群に割り付けた二重盲検RCTを行った.抗菌薬濃度がMICを超えていた時間の占める率は,持続投与群で82%,間欠投与群で29%(p=0.001)であった.臨床的治癒率は持続投与群で有意に高かったが(70% vs 43%, p=0.037),ICU-free days(19.5 vs 17, p=0.14),院内生存率(90% vs 80%, p=0.47)に有意差はみられなかった.

■上に紹介したRCTとこれら2つのRCTの計3報を統合したRでのメタ解析結果は以下の通りである.random effects modelでは死亡をアウトカムとして22.3% vs 23.9%; OR 0.90, 95%CI 0.39-2.03; I(2)=28.3%であり,αエラー0.05,検出力0.80で計算すると有意差を得るための必要サンプル数は21818例であった.
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■臨床的治癒をアウトカムとすると,53.5% vs 43.7%; OR 2.02, 95%CI 0.86-4.76; I(2)=66.2%であり,αエラー0.05,検出力0.80で計算すると有意差を得るための必要サンプル数は1332例であった.
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■以上から,敗血症においては,抗菌薬持続投与は死亡率に影響を与えるほどの有効性はない.臨床的治癒率を改善する可能性は,傾向としてはあるかもしれず,これをもって持続投与を行うのもいいかもしれないが,臨床的にはそれほどの有益性がある治療方法とは言いがたく,強い推奨をもって選択すべき治療ではないと思われる.

[1] 堀 誠治.PK-PD解析からみた効果的かつ安全な抗菌薬適正使用.薬学雑誌 2007; 127: 931-7
[2] Falagas ME, Tansarli GS, Ikawa K, et al. Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2013; 56: 272-82
[3] Roberts JA, Boots R, Rickard CM, et al. Is continuous infusion ceftriaxone better than once-a-day dosing in intensive care? A randomized controlled pilot study. J Antimicrob Chemother 2007; 59: 285-91
[4] Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, et al. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter double-blind, randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2013; 56: 236-44
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by DrMagicianEARL | 2015-08-05 20:53 | 敗血症 | Comments(0)
※恐縮ですが今回は宣伝です.

エキスパートナース8月号が出版されました.今回は東海大学救急の井上茂亮先生編集の特集「急変になる前に病棟で見抜きたい!敗血症の気づき方」が掲載されており,わたくしも執筆させていただきました.

ICUナースのみならず一般病棟・ER/外来ナース向けでもあります.敗血症を早期に察知することが早期治療と重症化予防につながります.敗血症の正しい知識と評価を覚えてください.
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Contents
1.イントロダクション:病棟で気づきたい「敗血症」
井上 茂亮先生(東海大学医学部外科学系救命救急医学准教授/東海大学医学部付属八王子病院救急センター長)

2.‟「敗血症」って何?”を解消!基礎知識
DrMagicianEARL(EARLの医学ノート管理人)

3.「敗血症」、どんな患者さんに注意すべき?
川崎 達也先生(静岡県立こども病院小児集中治療科小児集中治療センター長)

4.どのように「敗血症」と気づく?疑ったらどうする?
石﨑 清華先生(東海大学八王子病院救急センター救急看護認定看護師)

5.「敗血症」の治療は?
近藤 豊先生(琉球大学大学院医学研究科救急医学講座講師/琉球大学医学部附属病院救急部副部長)

6.敗血症で注意したい!「多臓器障害」とその対応
木下 喬弘先生(大阪府立急性期・総合医療センター高度救命救急センター)
松浦 暁子先生(大阪府立急性期・総合医療センター救急看護認定看護師)
山川 一馬先生(大阪府立急性期・総合医療センター高度救命救急センター/ハーバード大学ブリガム・ウイメンズ病院外科免疫学教室)

7.いち早く知りたい!「敗血症」のトピックス
松嶋 麻子先生(大阪府立急性期・総合医療センター救急診療科副部長)

ここからは裏話になりますが,私自身はこれまでナース向けにこういった特集記事を書いたことがなく,どうやって一般病棟ナースに分かりやすく書くか苦労しました.私が任されたのは敗血症がどのような病態でありどのような臨床経過をたどるか,についてで,脱稿する前に当院ICUのナース3人に査読してもらったところ,3人全員から「内容が難しすぎる」とのお叱りを受けました.

ちなみに具体的な当院ナースからの原稿完成前の査読コメントは以下の通り
「ただでさえ敗血症のケアがメインでない一般病棟ナース向けの原稿なんだから,難しい英語名称使ったらたぶん読む気なくす」
「聞いたこともない英語名称がでてきたらもう一度戻って読み直したりを繰り返して何が何だか分からなくなる」
すいませんすいません書き直します・・・ということでいろいろ手直ししたのが今回の内容です.

だいぶくずして書いたつもりですが,それでも聞きなれない用語などがあると思いますが,そこはイメージでとらえてください.幸い,私の説明を編集部が分かりやすくイラストにしてくださってますので,文字だけよりはだいぶ理解しやすくなったと思います.

ちなみに顔写真は当直明けのスマホ自撮りの顔です.
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by DrMagicianEARL | 2015-07-22 13:15 | 敗血症 | Comments(0)
■敗血症を診断してから1時間以内に抗菌薬を投与することが強く推奨されていますが,そのエビデンスは非常に乏しいことはよく知られた話で,当然ながら「抗菌薬投与の遅れ=その他循環動態管理などの遅れ」ともとらえることができ,本当に抗菌薬を1時間以内に投与しなければいけないのか?という疑問は常日頃から敗血症診療をされている人は感じていたかもしれません.私も1時間以内という推奨に懐疑的ながら院内ではほぼ100%1時間以内に抗菌薬を開始しています.

■以下に紹介するメタ解析の結果は「やっぱりそうだろな」と感じる人も多いかもしれません.ただし,統計学的有意差がなくとも投与開始が遅れると死亡率が増加する傾向がみられ,これが臨床的に許容されるレベルの差であるかについては要検討です.かといってRCTは難しいかもしれませんが・・・.文献紹介とともにレビューをしてみました.
重症敗血症と敗血症性ショックにおける抗菌薬投与タイミングの予後への影響:システマティックレビューおよびメタ解析
Sterling SA, Miller WR, Pryor J, et al. The Impact of Timing of Antibiotics on Outcomes in Severe Sepsis and Septic Shock: A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med. 2015 Jun 26. [Epub ahead of print]
PMID:26121073

Abstract
【目 的】
重症敗血症および敗血症性ショックにおいて,抗菌薬投与タイミングと死亡の関連性についてのデータのシステマティックレビューおよびメタ解析を検討する.

【方 法】
包括的な検索基準は事前に定められたプロトコルを用いてデータ抽出を行った.登録基準は,重症敗血症または敗血症性ショックの成人で,救急部門でのトリアージかつ/またはショックの認知に関連した抗菌薬投与時間と死亡率を報告したものとした.除外基準は,免疫抑制状態の患者,レビュー論文,エディトリアル,動物研究とした.データ抽出は,第3のレビュワーの調整のもと,2人のレビュワーが要約を通読して行った.死亡における抗菌薬投与までの時間の効果は,近年のガイドラインの推奨((1)救急部門でのトリアージから3時間以内投与,(2)重症敗血症/敗血症性ショック認知から1時間以内の投与)に基づいた.オッズ比はランダム効果モデルを用いて算出した.主要評価項目は死亡率とした.

【結 果】
全1123報が検出され,11報が解析に登録された.11報の研究において,16178例の患者が救急部門トリアージからの抗菌薬投与を評価されていた.救急部門でのトリアージから3時間以上後に抗菌薬投与を受けた患者は(3時間未満群と比較),死亡のオッズ比が1.16(95%CI 0.92-1.46; p=0.21)であった.計11017例の患者は重症敗血症/敗血症性ショックと認知されてからの抗菌薬投与を評価されていた.重症敗血症/敗血症性ショックの認知から1時間以上後に抗菌薬投与を受けた患者は(1時間未満群と比較),死亡のオッズ比が1.46(0.89-2.40; p=0.13)であった.重症敗血症/敗血症性ショック認知からの抗菌薬投与において1時間未満から5時間超までの各1時間ごとの投与の遅れについてのオッズ比では死亡率の増加はみられなかった.

【結 論】
利用可能な蓄積データを用いると,重症敗血症および敗血症性ショックにおいて,救急部門のトリアージから3時間以内またはショック認知から1時間以内の抗菌薬投与の死亡に影響する有意な有益性はみられなかった.この結果は,治療の質の評価としての近年の推奨されているタイミングの基準が既知のエビデンスによって支持されないことが示唆される.
■敗血症における抗菌薬治療を以下に述べる.感染症一般の話は割愛する.
抗菌薬投与の基本的考え方についてはこちら

1.「1時間以内に抗菌薬投与」のエビデンスは?

■敗血症ではできる限り早期に適切な抗菌薬投与が必要となる.SSCG 2012[1],日本版敗血症診療ガイドライン2012[2]では以下のように推奨されている.
SSCG 2012
敗血症性ショック(Grade 1B),敗血症性ショックでない重症敗血症(Grade 1C)と認識してから最初の1時間以内の有効な経静脈的抗菌薬投与を治療目標とすべきである.

日本版敗血症診療ガイドライン2012
診断後,1時間以内に経験的抗菌薬を開始する(Grade 1C).
■しかし,その投与開始までの時間に関する質の高いエビデンスは乏しく,その根拠は前向き観察研究,後ろ向きコホート研究によるため,実際の抗菌薬投与までの至適カットオフ時間が一般的に推奨されている1時間でよいのかについては明確なエビデンスはない.

■1時間以内の投与の根拠として頻繁に引用されるのはKumarら[3]の後ろ向きコホート研究である.本研究はSSCGが発表される以前の1989年から2004年の敗血症性ショック患者2731例を登録したもので,抗菌薬投与が1時間遅れるごとに死亡率が7.6%増加すると報告している.

■また,Ferrerら[4]は重症敗血症患者2796例を登録した7施設共同前向き観察研究において,診断から6時間以内に抗菌薬が投与されない場合と比較して,1時間以内に投与することで死亡リスクが43%有意に減少したと報告している.Gaieskiら[5]は,重症敗血症患者261例を登録した単施設コホート研究を行い,1時間以内の抗菌薬投与が死亡リスクを70%有意に減少したと報告している.Jaliliら[6]はERに来院した敗血症患者145例(院内全死亡率21.4%)を登録した前向きコホート研究を行い,APACHEⅡスコアが21点以上の群では抗菌薬投与開始までの時間と死亡に関連性がみられたが,11-20点の患者では関連性はみられなかったと報告している.

■しかし,抗菌薬投与開始までの時間の延長は敗血症治療介入全体の治療のスピードに関連するとも考えられ,実際にはEarly Goal-Directed Therapy開始の遅れが予後悪化に関連しているのを反映している可能性もある.敗血症病態を考えれば,迅速な循環動態改善が行われれば抗菌薬投与開始までの時間が1時間を越えても予後が悪化しない可能性もあるわけである(現時点でそのような検討はなされていない).

■しかし,RCTをもって1時間以内の抗菌薬投与開始群とそれ以降の抗菌薬投与開始群をRCTで比較することは倫理的に行うことが困難と推察される.最近の研究では,Ferrerら[7]が,Surviving Sepsis Campaignで集積した欧州,米国,南米の165のICUに入室した重症敗血症患者17990例(院内死亡率29.7%)の大規模データの後ろ向き解析を行っており,抗菌薬投与開始が1時間を越えると,背景因子で調整しても死亡リスクが増加したと報告している.

■敗血症性ショックに至ってから抗菌薬投与を行った場合,ショック前に投与を行った場合と比較して死亡リスクは2.5倍に有意に増加することがPuskarichら[8]の3施設共同291例前向き観察研究で示されている.同様に真菌感染においても抗真菌薬投与が遅れれば死亡率が増加することが示されている[9]

2.適切な抗菌薬を1時間以内に投与できるか?

■薬剤をオーダーしてから投与までの時間はスタッフの慣れや病院システムの影響も大きい.夜間に救急車や外来がごった返す中,薬剤師が1人しかいない状況でオーダーから投与開始まで長い時間を要するケースも当然ありうる.また,投与までを急げばそのぶん何らかのミスが生じる可能性もある.抗菌薬の研究ではないが,敗血症性ショック患者の急な血圧低下で持続カテコラミン投与開始時に,指示受けてナースが調剤群vs充填済みシリンジ使用群を比較した48名看護師による患者シミュレータRCT[10]では,調剤群で投与開始までの時間が長く,誤投薬リスクは17倍であったと報告されている.

■実際に実臨床において抗菌薬投与までの時間は医師,病棟の影響を受けうることが複数報告されている.Cullenら[11]は,敗血症性ショック患者89例の観察研究を行い,救急医が適切な抗菌薬を投与するまでの時間は20分であったのに対し,内科レジデントでは180分を要したとしている.Kanji[12]らは,敗血症性ショック患者55例の後ろ向き観察研究を行い,有効な抗菌薬投与が開始されるまでの時間はERが1.1時間であるのに対し,ICUでは2.3時間であったと報告している.Mokら[13]は,大学病院において重症敗血症および敗血症性ショックと診断された患者100例(全死亡率44%)の後ろ向き観察研究を行っており,診断から抗菌薬投与までの時間は4時間であった.しかし,医師は抗菌薬オーダーを1.28時間で行っており,オーダーから実際の投与までの時間はERで3.28時間,ICUで4時間,一般病棟では5.67時間もの差があった.

■「早期に」「適切な」抗菌薬を投与,といっても適切性を求めようとすれば時間を要することも報告されている[11].1時間以内に抗菌薬を投与するとなれば,感染巣特定,グラム染色所見,その他各種データがすべてそろった状態でない可能性,抗菌薬を確実にあてようとすれば広域抗菌薬を多数併用しなければならない可能性,その際の有害事象が患者の予後に影響を与えうる可能性,なども考えなければならない.Pereiraら[14]は,抗菌薬投与開始までの時間に固執しすぎれば,抗菌薬の適切性が疎かになってしまう懸念を指摘している.また,前述のKumarら[3]の研究においても,適切な抗菌薬が投与されている場合にのみ予後が改善していることに注意しなければならない.

■実際に,敗血症ではないが,人工呼吸器関連肺炎に対して耐性菌フルカバーを目指した広域抗菌薬併用投与が逆に予後を悪化させたとする報告[15,16]がある以上,抗菌薬の有害事象は無視できない(しかもこのうちの1報はRCTである).これは,たとえ原因菌をあてていても,過剰カバーすると予後がむしろ悪化してしまうこともありうることを意味する

■また,初期の抗菌薬治療が不適切であった場合,後で適切な抗菌薬に変更してもその予後は改善しないとする報告もある[17].これは,ある意味,抗菌薬投与が遅れたのと同じととらえることもできる.

■メタ解析およびこれまでの研究結果を以下にまとめる.
・重症敗血症/敗血症性ショックにおいて早期(1時間以内or3時間以内)の抗菌薬投与が死亡率を改善させるかについては明確ではない.
・これまでの研究はすべて観察研究であり,抗菌薬の遅れが,EGDTなどの他の治療介入の遅れと重なっている可能性もあり,死亡との直接的因果関係が明確ではない.
・重症度が高まるほど,早期の抗菌薬投与が死亡率を改善させる可能性がある.
・観察研究でのデータを見ると,6時間未満であれば死亡率に影響がでない可能性があるが,それ以上遅れれば死亡率が高まる可能性がある.
・早期に抗菌薬を投与することは適切性(過剰カバーは予後を悪化させうるため適切とは言いがたい)を担保できない可能性がある.適切な抗菌薬選択がなされなければ予後は改善しないことから,1時間以内にこだわらず,適切な抗菌薬選択を考慮すべきかもしれない(6時間以内に選択?).


[1] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med 2013; 41: 580-637
[2] 織田成人,相引眞幸,池田寿昭,他;日本集中治療医学会Sepsis Registry委員会.日本版敗血症診療ガイドライン.日集中医誌 2013; 20: 124-73
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[17] Luna CM, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111: 676-85
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by DrMagicianEARL | 2015-07-01 17:11 | 敗血症 | Comments(1)
■ある疾患の死亡について解析・評価する際にアウトカムを全死亡でまとめるのは主流といえば主流ですが,この全死亡をもって多変量解析などを行うと誤った結論や推奨を導きだしてしまうリスクがあります.私自身,肺炎のデータ解析の際に目的変数を全死亡と肺炎関連死亡と別々に多変量解析してみるとまったく異なる結果になりました.現在は次々と否定されていっている米国での肺炎ガイドラインの推奨ももとはといえば大規模観察研究で全死亡をアウトカムとして多変量解析を行った結果でてきたもので,臨床現場感覚との乖離が生じました.治療介入の推奨まで踏み込むのであれば,死亡原因を分けて解析するなど何らかの工夫が必要です.

■全死亡をアウトカムとすることも大事ですが,それをもって多変量解析を行えば,前後関係や因果関係を無視した結果を導きだす可能性があることに注意が必要です(統計学上有意な相関があってもそれそのものは因果関係を示すとは限りません).今回は敗血症性ショックについて,死亡関連因子をより細かく見ようという報告がでましたので紹介します.このような検討を行うことでどの時期にどのような状況でどのような介入を行えば死亡を防げるのか,ということが解明できてくるのではないかと思いますし,同時にガイドラインの推奨が大きく変わるような結論が得られるかもしれません.
敗血症性ショックにおける死亡時期と原因
Daviaud F, Grimaldi D, Dechartres A, et al. Timing and causes of death in septic shock. Ann Intensive Care. 2015 Dec;5(1):58
PMID:26092499

Abstract
【背 景】
敗血症性ショックに関するほとんどの研究は,早期死亡か後期死亡の区別や直接死亡原因を考慮することなく粗死亡率を報告している.本研究の目的は敗血症性ショックの死亡原因を明らかにすることである.

【方 法】
本研究は6年間(2008-2013年)の単施設後ろ向き観察研究である.集中治療室(ICU)入室から48時間以内の敗血症性ショックと診断された患者を登録した.早期および後期死亡は,それぞれICU入室から3日以内と3日超に生じたものと定義した.ICUにおける主要な死亡原因はカルテ記録から決定した.早期および後期死亡の予測関連因子の検出のため,参照カテゴリーとして生存状態を用いての多変量ロジスティック回帰解析を行った.

【結 果】
543例が登録され,平均年齢は66±15歳で合併症を有する率は高かった(67%).ICU死亡率と院内死亡率はそれぞれ37.2%と45%であった.死亡はICU(124例)および院内(42例)において,早期が78例(32%),後期が166例(68%)であった.早期死亡は,原因となる感染症に関連した治療困難な多臓器不全(82%)と腸管虚血(6.4%)が主要原因であった.ICU後期死亡は,29%がend-of-lifeの意思表示に直接関連したもので,その他のほとんどは,院内感染(20.4%),腸管虚血(16.6%)を含むICU関連合併症が関連していた.早期死亡の独立関連因子は,年齢,悪性疾患,糖尿病,病原体非検出,初期重症度であった.3日生存者における後期死亡の独立した危険因子は,年齢,肝硬変,病原体非検出,それまでのコルチコステロイド治療の曝露であった.

【結 論】
我々の研究は敗血症性ショック関連死亡の包括的な評価を示すものである.早期および後期死亡の危険因子の検出は異なった予後パターンを見出す可能性がある.

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by DrMagicianEARL | 2015-06-22 11:53 | 敗血症 | Comments(0)
※恐縮ですが今回は宣伝です

私も執筆させていただいた「敗血症性ショックの診療戦略―エキスパートの実践」(志馬 伸朗先生編集,医薬ジャーナル社)が5月22日より刊行となります.

敗血症性ショックに対する診療において,ガイドラインを超えたより踏み込んだ各病院ごとの具体的な工夫等,いわゆる「おいしいどこどり」な紹介本です.全部で20施設での具体的診療方法が掲載されています.共通するコアの部分+施設ごとに異なる治療戦略の比較は実に興味深いです.

私の病院は20施設の中で唯一,救急集中治療医がいない病院になりますが,その状況下でどのように工夫しているかが少し分かってもらえるかもしれません.
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by DrMagicianEARL | 2015-05-21 20:27 | 敗血症 | Comments(0)
■現時点で免疫グロブリン製剤が敗血症患者の死亡率を改善させるとするエビデンスは乏しいことはよく知られていて,SSCG 2012では推奨されていません.このため私も免疫グロブリン製剤はルーチンでは使用していませんが,一部の患者においては使用することがあります.私は敗血症性ショックの患者で,ICU入室時のIgGが低値で,かつ24時間以内に改善が乏しい患者において,積極的加療継続を希望されている場合に限り免疫グロブリン製剤を使用しています.実はIgG濃度が低値の敗血症患者での免疫グロブリン製剤の有効性を検討したRCTは1つもありません(なぜこれまで誰もやってないのか不思議なのですが・・・).よって,このような患者集団においては機序的に免疫グロブリン製剤の恩恵を受けうる可能性が残されているため,オプションとして残しています.

■もっとも,集中治療領域では,生体内で足りなくなったものを補充しても予後が改善しないという結果がRCTででたものは多数あり,ひょっとすると免疫グロブリン製剤もそうかもしれません.以下に紹介する論文ははたして生体内の免疫グロブリン濃度が低いと敗血症死亡率が増加するのかについて検証したメタ解析であり,結果は「そもそもIgG濃度が低くても死亡率は低下しない」という結果でした.正常値下限や計測方法のバラツキによるlimitationはありますが,私自身も考え方の修正を検討しなければならないなと感じました.
敗血症による重症患者の内因性IgG低γ-グロブリン血症:システマティックレビューとメタ解析
Shankar-Hari M, Culshaw N, Post B, et al. Endogenous IgG hypogammaglobulinaemia in critically ill adults with sepsis: systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2015 May 14. [Epub ahead of print]
PMID:25971390

Abstract
【目 的】
血漿免疫グロブリン濃度は敗血症による重症患者においては急激に変化する.しかし,敗血症診断日の免疫グロブリン濃度と死亡の関連性は明らかではない.

【方 法】
救急領域において管理された敗血症成人患者において免疫グロブリン濃度と死亡率を報告した研究のシステマティックレビューを行った.主要曝露として低IgG血症,主要評価項目として急性期死亡率についてfixedおよびrandom effectモデルのメタ解析を行った.各研究について定義された両変数を使用した.

【結 果】
敗血症診断日の低免疫グロブリンG(IgG)血症の頻度は多様であった[58.3% (IGR 38.4-65.5%)].各研究で登録されたIgG濃度の下限の定義として3点のカットオフ値(6.1, 6.5, 8.7 g/L)を用いた.敗血症診断日の正常値以下のIgG濃度は,fixedおよびrandom effectモデルのメタ解析のいずれにおいても重症敗血症および敗血症性ショックの成人患者における死亡リスク増加とは関連していなかった(fixed model OR 1.32; 95%CI 0.93-1.87, random effect OR 1.48 95%CI 0.78-2.81).

【結 論】
本システマティックレビューはIgGの正常値下限が多様な不均一な敗血症コホートで報告されており,質に限界がある研究を抽出している.しかしながら我々のデータは,敗血症診断日の正常値以下のIgG値が死亡リスクのより高い患者集団を検出しないことを示唆しており,IgG値の最適なカットオフ値や時期を定義できるか否か,本知見の是非についてはさらなる研究が必要である.これは,敗血症に対する免疫グロブリン静脈内投与を受ける患者がIgG濃度を使用して層別化することができるかどうかを決定するであろう.

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by DrMagicianEARL | 2015-05-19 12:16 | 敗血症 | Comments(0)
■敗血症性ショックに対するPMX-DHPについてはフランスのABDOMIX studyと米国カナダのEUPHRATES studyがあるが,そのうちABDOMIXについては昨年3月23日にベルギーはブリュッセルで開催されたISICEMで既に報告があり,結果はネガティブであったことを既に知っておられる方も多いと思います(しかも数か月後には早々とRonco先生がCritical Care誌にPMX-DHPのレビュー論文をpublishした際に結果を書いてましたが).

■このISICEMでの報告から1年たってようやくIntensive Care Medicine誌にpublishされましたのでここに紹介します.対照群と有意差なしどころか有害ともとれないこともないデータです.Authorがどのような表現でConclusionsを書いてくるか興味がありましたが,AbstractはITT解析を重視した厳しめの表現となりました.limitationはあるものの,PMX-DHPの適応を考え直す必要はあるでしょう.

■それにしても,EUPHAS studyでは中間解析でのCox比例ハザード回帰でPMX-DHP群の方が死亡リスクが低かったために試験が中止となったのに対して,今回のABDOMIXはPMX-DHP群の方が死亡リスクが高いのによく中止にならなかったな,と思いました.
腹膜炎による敗血症性ショック患者に対するポリミキシンB血液浄化の早期使用(ABDOMIX study)
Payen DM, Guilhot J, Launey Y, et al; ABDOMIX Group. Early use of polymixin B hemoperfusion in patients with septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Intensive Care Med 2015 Apr.11 [Epub ahead of print]
PMID:25862039

Abstract
【目 的】
腹腔感染症からくる腹膜炎による敗血症性ショックにおいて,ポリミキシンBによる血液浄化(PMX-DHP)ファイバーカラムが死亡率と臓器不全を減少させるかを検討する.

【方 法】
本研究は,2010年10月から2013年3月までのフランスの18のICUにおいて,消化管穿孔に関連した腹膜炎に対する緊急手術後12時間以内の敗血症性ショック患者243例を登録した前向き多施設共同無作為化比較試験である.PMX-DHP群は標準治療に加えて,2回のPMX-DHPを施行された.主要評価項目は28日死亡率,副次評価項目は90日死亡率およびSOFAスコアに基づいた臓器障害の重症度の低下とした.

【結 果】
主要評価項目の28日死亡率は,PMX-DHP群(119例)で27.7%,標準治療群(113例)で19.5%,p=0.14であった(OR 1.5872, 95%CI 0.8583-2.935).副次評価項目の90日死亡率はPMX-DHP群で33.6%,標準治療群で24%,p=0.10(OR 1.6128, 95%CI 0.9067-2.8685),day 0から7でのSOFAスコアの減少はPMX-DHP群で-5(-11 to 6),標準治療群で-5(-11 to -9),p=0.78であった.事前に規定していたサブグループ(合併症,外科手術の適切性,PMX-DHP施行回数2回未満)やday 0から3のSOFAスコアの減少についても同様の結果であった.

【結 論】
本多施設共同無作為化比較試験で,腹膜炎による敗血症性ショックに対するPMX-DHPは,標準治療と比較して,有意ではない死亡率の増加を示し,臓器不全を改善させなかった.

1.PMX-DHP群で死亡率が高まった原因は?

■「PMX-DHPは死亡リスクを改善させないかもしれないが,血圧は上昇する」という印象をもっている人は多いと思われる.しかし,本ABDOMIXの結果は,統計学的有意ではないものの死亡率絶対差が7-8%と無視できない大きさである.この差がなぜ生じたかについてはサブ解析を見ると分かる.PMX-DHP群の32%にあたる38例がPMX-DHPを続行できず,そのうちの23例が凝固が原因であり,そのうち19例が1回目のPMX-DHP施行で凝固が生じていた.この続行不可能であった38例を除外したサブ解析ではPMX-DHP群の死亡率は18.5%となり,標準治療群の19.5%とほぼ同等となる.一方,PMX-DHPが続行できなかった38例の死亡率は47%と異常に高い.なぜこんなに死亡率が高まってしまったのか?

■ひとつは,試験が行われたのがフランスであるという点である.人種の差の検討も必要であるが,日本やイタリアと違い,PMX-DHPに慣れてない施設やスタッフも多かったのかもしれない.また,フランスではDICの治療は行われない.人工デバイスが入った状態でのDIC併発がなんらかの弊害をもたらしたのかもしれない.さらに,使用した抗凝固薬はヘパリンであり,これが敗血症病態において何らかの悪影響を及ぼした可能性も否定できない(本邦ではメシル酸ナファモスタットが一般的である).これらの要因が重なり,PMX-DHPが続行不可能となった症例では死亡率が5割近くまで高まったのかもしれない.だが,いずれにせよ,これらの症例を除外しても,死亡率の改善は示せていないことになる(敗血症性ショックの死亡率が20%を切ってくると有意差をもって死亡率を改善させた介入はRCTレベルでは現時点では存在しない).おそらく,PMX-DHPについて言及するガイドラインでは今後推奨度は本研究結果を受けて下がる可能性がある.

2.これまでの知見

■PMX-DHP(polymyxin B-immobilized fiber column-direct hemoperfusion)はエンドトキシン吸着カラムのトレミキシン®(東レメディカル)を用いた日本発の血液吸着療法であり,敗血症に適応がある.2010年に報告された大規模RCTであるEUPHAS studyでは結果はポジティブであるとされたが,試験がCox比例ハザード回帰解析結果で早期終了されていること,死亡率に有意差がないこと,腹腔内感染症による敗血症にしては対照群の死亡率が高すぎることなどの問題点が多数指摘され,EUPHASを含め,PMX-DHPが敗血症の死亡率を改善するとするRCTレベルのエビデンスはなく,血圧上昇効果についてもエビデンスは明確ではなかった.

■詳細について本ブログではPMX-DHPについてのまとめの記事を2013年にアップしているので参照されたい.

敗血症とエンドトキシン計測&PMX-DHP(2) ~PMX-DHPは敗血症の予後を改善しうるか?~
http://drmagician.exblog.jp/20996440/

3.今後のRCT

■PMX-DHPについては,現在米国カナダでEUPHRATESが行われている.本試験は,エンドトキシン血症(EA値≧0.6)を伴う敗血症性ショック患者を対象とし,標準治療+PMX-DHP群と標準治療群を比較した米国・カナダ42施設共同二重盲検RCTである.

■さらに,スイスでもENDOX study(pilot RCT)が開始されている.この研究はAN69ST(SepXiris®)のカラムの電荷を少し変えてエンドトキシンを効率よく除去できるようにしたoXirisというカラムを用い,このoXiris群,PMX-DHP群,標準治療群を比較した3アームのRCTである.この結果でPMX-DHPが優位性を示せなければ,コスト面も考慮すると優先順位は下がることになるかもしれない.
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by DrMagicianEARL | 2015-04-21 16:41 | 敗血症 | Comments(1)
ANZICSの敗血症コホートデータの解析で,SIRS基準の妥当性について検討した研究がNEJM誌に報告されたので紹介します(個人的にはなぜこの論文がNEJM誌でアクセプトされたのかちょっと疑問).SIRS基準では8人に1人の重症敗血症を見逃してしまうという結果ですが,感度87.9%というのがそれほど悪いのかというと疑問です.敗血症診療に不慣れな医療スタッフにとっては重要かつ簡便なスクリーニングツールであることには変わりないと思いますし,実際に臓器不全等あればそれなりに重症感染症として初期対応するでしょうから,今後の診療に影響を与えるようなエビデンス,というわけではない気がします.もっともSIRS基準該当項目が増すごとに死亡率が高まることはこれまでも報告がありましたので,それほど目新しいことではない?
重症敗血症を定義する上での全身性炎症反応症候群(SIRS)基準
Kaukonen KM, Bailey M, Pilcher D, et al. Systemic Inflammatory Response Syndrome Criteria in Defining Severe Sepsis. N Engl J Med 2015 March 17 online first

Abstract
【背 景】
重症敗血症のコンセンサスが得られた定義では,感染が疑われるもしくは確定していて,臓器障害を有し,全身性炎症反応症候群(SIRS)の基準を2つ以上満たしていることが必要である.我々はこのアプローチの感度,表面的妥当性,構成概念妥当性を検討することである.

【方 法】
2000年から2013年までのオーストラリアおよびニュージーランドにおける172の集中治療室の患者データで検討した.感染症および臓器障害を有する患者を検出し,SIRS基準を2つ以上満たした群(SIRS陽性重症敗血症)とSIRS基準が2つ未満の群(SIRS陰性重症敗血症)に分類した.我々はこれらの特性とアウトカムを比較し,2つのSIRS基準という閾値での死亡リスクの段階的増加があるかについて評価した.

【結 果】
1171797例の患者のうち,109663例が感染症と臓器障害を有していた.そのうち,96385例(87.9%)がSIRS基準陽性重症敗血症であり,13278例(12.1%)がSIRS陰性重症敗血症であった.14年の期間において,両群とも背景は同等で,死亡率も変化していた(SIRS陽性群:36.1%[829/2296例]から18.3%[2037/11119例],p<0.001 / SIRS陰性群:27.7%[100/361例]から9.3%[122/1315例],p<0.001).加えて,この傾向はベースラインの背景因子で調整後も維持されていた(SIRS陽性群OR 0.96; 95%CI 0.96-0.97,SIRS陰性群OR 0.96; 95%CI 0.94-0.98; 両群間比較p=0.12).調整解析において,SIRS基準2つの閾値においていかなる過渡的に増加することなく,各SIRS基準が増すごとに死亡リスクは線形に増加していた(OR 1.13; 95%CI 1.11-1.15; p<0.001).

【結 論】
重症敗血症を定義する上でSIRS基準2つ以上を必要とすることは,感染,臓器不全,死亡率が同等である患者であるにもかかわらず8人に1人を除外してしまうことになり,死亡リスクにおける転移点を定義することはできない.

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by DrMagicianEARL | 2015-03-24 20:52 | 敗血症 | Comments(0)
2014年3月の米国によるProCESS trial,2014年10月のANZICSによるARISE trialに引き続き,EGDTを検証した最後の大規模RCTである英国のProMISe trialがNEJMにonline publishされました.ProCESS,ARISEの流れでもうお分かりだと思いますが結果はネガティブ.はたしてRiver's EGDTプロトコルの検証はこれで決着がついた,とすべきでしょうか?
敗血症性ショックに対する早期の目標指向型蘇生の試験(ProMISe trial)
Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, et al; ProMISe Trial Investigators. Trial of Early, Goal-Directed Resuscitation for Septic Shock. N Engl J Med 2015, March 17

【背 景】
早期目標指向型治療(EGDT)は早期の敗血症性ショックの患者の蘇生治療として国際ガイドラインで推奨されている.しかし,適応は限られており,その有効性については不明確なままである.

【方 法】
我々は英国56施設で統合費用対効果分析を用いた実際的無作為化試験を行った.患者はEGDT群(6時間の蘇生プロトコル)と標準治療群に無作為に割り付けられた.主要評価項目は90日全死亡率とした.

【結 果】
1260例が登録され,630例がEGDT群に,630例が標準治療群に割り付けられた.90日時点で,EGDT群では623例中184例(29.5%)が,標準治療群では620例中181例(29.2%)が死亡し(EGDT群の相対リスク 1.01; 95%CI 0.85-1.20; p=0.90),EGDT群の絶対リスク減少は-0.3%であった.EGDT群の治療強化の増加は輸液量,循環作動薬,赤血球輸血,明らかな臓器障害スコアの悪化による難治性,より強化された心血管系支持治療の受ける日数,ICU滞在日数を増加させていた.他の副次評価項目は,健康関連QOLや深刻な有害事象を含め,すべて有意差がなかった.平均すると,EGDTはコストを増加させ,それが費用効果的である確率は20%未満であった.

【結 論】
早期に診断され,抗菌薬投与を受け,適切な輸液蘇生を受けた敗血症性ショック患者においては,厳密なEGDTプロトコルによる循環動態管理はアウトカムを改善させなかった.
1.本結果の解釈

■本ブログではProCESS[1],ARISE[2]発表後も繰り返しEGDTを否定すべきではないと主張しており,今回のProMISeがでてもその姿勢は変わらない.この研究結果は簡単にはネガティブととらえられない背景がある.

■3つのRCTは以前までの敗血症性ショックのRCTに比して非常に低い死亡率となっており,対照群である通常治療の死亡率の低さは循環管理に長けた救急集中治療医のスキルによって担保されている.この対照群と同等以上の医療介入が可能ならばEGDTは行わずともよいが,集中治療医がいない施設ではそうはいかないと思われる(そういう施設ではPiCCOやEV1000などの便利なモニターを持っていることはむしろ稀であり,乳酸値すら計測できない施設も多い).いずれの研究もEGDTが死亡率を改善させなかっただけで悪化させたわけではなく,逆に考えればEGDTプロトコルを用いることで救急集中治療医管理による通常治療と同等の治療成績が出せるととらえることもでき,循環管理に不慣れな施設においてはむしろ推奨されるべきプロトコルと思われる(そういう意味では私はこの3つのRCTをポジティブととらえている).EGDTの採用をやめるか継続するかは施設の治療レベル,主治医やスタッフのスキルに合わせて慎重に判断すべきである.

2.ProCESS,ARISE,ProMISeの比較とメタ解析

■以下では3つのRCTの症例数,重症度(APACHEⅡスコア),90日死亡率,6時間輸液量を比較した.ProCESSはEGDT群と通常治療群以外に標準プロトコル群というアームがあったが,ARISEにはないため,標準プロトコル群を除いて比較した.見ても分かる通り,重症度と死亡率,輸液量が見事な相関を示している.各自の施設との比較において非常に参考になると思われる.
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■River'sら[3]のRCTを加えた4報4018例のメタ解析(R使用)を行った結果は以下の通りである.random effect modelでOR 0.93, 95%CI 0.73-1.19であり,統計学的有意差はみられなかった.
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3.EGDTに代わる敗血症性ショック治療戦略はあるか?~PLR,呼吸性変動,TPTD,UCG~

■EGDTプロトコルが標準治療と治療成績が同等となると,敗血症全体の治療成績を上げるためには別のプロトコルが必要となる.

■現在,River's EGDTプロトコルにない評価方法で多くの施設で使用されているのは乳酸値のモニタリングであろう.実際,ScvO2を乳酸値より重要視する救急集中治療医は多い.敗血症患者以外も含む高乳酸血症をきたしたICU患者を対象として,EGDT群と,乳酸値を指標にしたプロトコルを作成してEGDTに組み込んだEarly Lactate-Guided Therapy(ELGT)治療群を比較したRCTであるLACTATE study[4]では,ELGT群の方がSOFA score,死亡率を改善させており,サブ解析では死亡率改善は特に敗血症患者において顕著であったとしている.また,Jonesら[5]は,重症敗血症,敗血症性ショックの患者300例を対象として,EGDTでの初期蘇生目標をScvO2≧70%とする群と乳酸クリアランス≧10%/2hrを目標にする群で比較したRCTを報告しており,院内死亡率は23% vs 17%で統計学的有意差はみられなかった.

■その他では,小規模のRCTで各種輸液モニタリングの検討がなされており,いくつか有用な候補はあるものの,決定打となるような試験はない.現実的には複数の手段を用いて判断するのがbetterであろうか.

■PLR(Passive Leg Rising:受動的下肢挙上)は,高頭位から下肢挙上位にして下肢からの血流が心臓に還流することにより1回拍出量増加が認められれば輸液反応性があると評価する方法である.PLRは300-500mLの輸液ボーラス投与に相当するとされる.この評価方法の利点は,人工呼吸中だけでなく自発呼吸下でも測定ができ,TPTDが苦手とする心房細動を有する患者においても有用で非侵襲的である.Cavallaroら[6]は,PLRを検討した研究9報353例のメタ解析を行い,PLRの輸液反応性指標としての感度は89.4%,特異度は91.4%,AUROC 0.95という精度であった.

■フロートラックセンサーやPiCCOなどを用いて1回拍出量の呼吸性変動(SVV)や脈圧の呼吸性変動(PPV)をモニタリングする方法がある.Marikら[7]は,29報685例のメタ解析を行い,PPVの輸液反応性の指標としてのAUROCは0.94,SVVでは0.84であった.しかし,SVVやPPVは,心房細動や心室性期外収縮が多発している状況では使用できないこと,陽圧換気かつ自発呼吸がないこと,1回換気量によって変化してしまうことなど,かなり制約が多い.

■近年,PiCCOやEV1000といったTPTD(経肺熱希釈法:transpulmonary thermodilution)を用いた循環動態モニタリングが検討されている.Trofら[8]は,PiCCOを用いて成人ショック患者120例(敗血症性ショック72例)に対するTPTDと肺動脈カテーテルを比較したRCTを行ったが,死亡率に有意差はなく,人工呼吸器装着日数,ICU滞在日数,入院期間がTPTD群の方が有意に長かった.敗血症患者に限定したサブ解析では,すべてのアウトカムで有意差はみられなかった.Zhangら[9]も,敗血症性ショックかつ/またはARDSの輸液管理においてPiCCOとCVPを比較したRCTを行ったが,28日死亡率やその他アウトカムに有意差なく,715例を集める予定であったが360例で中止となっている.

■本邦では現在,18歳以上の人工呼吸器装着を要する敗血症患者で,輸液管理をTPTD(EV1000)で行う群とCVPで行う群を比較した16施設共同のオープンラベルRCTであるTPTD study[10]が行われている.主要評価項目は28日間におけるCVPとTPTDを用いた管理成功期間(人工呼吸器非使用期間),副次評価項目は28日間生存率,ICU滞在期間,3日間の水分出納バランスであり,2015年10月31日に終了予定となっている.

■心臓超音波は古くから輸液管理における手段として用いられてきた.しかしながらRCTはほとんどなく,再現性が困難であったり,肥満患者や開腹術後の患者,腹腔内圧の患者では指標として用いにくい.経食道超音波を継続的にモニタリングした小規模RCTは存在するが,死亡率の検討はなされておらず,そもそも経食道超音波検査を継続的に使用するのは現実的には難しい.個人のスキルによる部分も大きく,プロトコルで,というよりは標準治療としてのツールで用いられているものであろう.

[1] Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-77
[2] ProCESS Investigators, Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, et al. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med 2014; 370: 1683-93
[3] ARISE Investigators; ANZICS Clinical Trials Group, Peake SL, Delaney A, Bailey M, et al. Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med 2014; 371: 1496-506
[4] Jansen TC, et al. Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: a multicenter, open-label, randomized controlled trial. Am J Repir Crit Care Med 2010; 182: 752-61
[5] Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, et al; Emergency Medicine Shock Research Network (EMShockNet) Investigators. Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy: a randomized clinical trial. JAMA 2010; 303: 739-46
[6] Cavallaro F, Sandroni C, Marano C, et al. Diagnostic accuracy of passive leg raising for prediction of fluid responsiveness in adults: systematic review and meta-analysis of clinical studies. Intensive Care Med 2010; 36: 1475-83
[7] Marik PE, Cavallazzi R, Vasu T, et al. Dynamic changes in arterial waveform derived variables and fluid responsiveness in mechanically ventilated patients: a systematic review of the literature. Crit Care Med 2009; 37: 2642-7
[8] Trof RJ, Beishuizen A, Cornet AD, et al. Volume-limited versus pressure-limited hemodynamic management in septic and nonseptic shock. Crit Care Med 2012; 40: 1177-85
[9] Zhang Z, Ni H, Qian Z. Effectiveness of treatment based on PiCCO parameters in critically ill patients with septic shock and/or acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. Intensive Care Med 2015; 41: 444-51
[10] 敗血症治療における経肺熱希釈法の併用に関する研究(TPTD study).UMIN000011493
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by DrMagicianEARL | 2015-03-17 23:15 | 敗血症 | Comments(0)

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