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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

カテゴリ:MRSA( 4 )

2012年MRSA関連文献集
MRSA院内肺炎におけるリネゾリド:RCT(ZEPHyR trial)
Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, et al. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2012; 54: 621-9
PMID:22247123
ポイント:MRSA肺炎患者(ITT 448例,per-protocol 348例)を患者をLZD 600mg 12時間毎投与群とVCM 15mg/kg 12時間毎投与群に無作為割付し,7-14日間(菌血症確認された場合は21日間)連日投与して効果を比較した.トラフ・腎機能障害に基づいてVCMの投与量は調節している.臨床効果がリネゾリドが有意に良好という結果であるが,試験デザインには非常に問題点が多く,査読の練習にもオススメの文献.

MRSA院内肺炎におけるバンコマイシンとリネゾリド:ZEPHyR trialをふまえて
Alaniz C, Pogue JM. Vancomycin versus linezolid in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: implications of the ZEPHyR trial. Ann Pharmacother 2012; 46: 1432-5
PMID:22947593
ポイント:MRSA肺炎に対するリネゾリドとバンコマイシンの効果を比較したRCTであるZEPHyR trialに関する批判的吟味.ZEPHyR trialの結果をもってMRSA肺炎に対してリネゾリドをルーティンで使用することは支持しないとしている.

医療介護関連または市中での黄色ブドウ球菌菌血症のリスクファクターと死亡率
Bassetti M, Trecarichi EM, Mesini A, et al. Risk factors and mortality of healthcare-associated and community-acquired Staphylococcus aureus bacteraemia. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 862-9
PMID:21999245
ポイント:黄色ブドウ菌菌血症のリスク因子検討.入院から48時間以降では,中心静脈カテーテル,固形腫瘍,慢性腎不全,入院歴,抗菌薬使用歴がリスク因子であった.48時間以内では,Charlson Comorbidity Index≧3,入院歴,長期療養施設歴,ステロイドがリスク因子であった.市中感染例では糖尿病,HIV,慢性肝疾患がリスク因子であった.48時間以内発症例は市中感染例,48時間以降発症例と比して有意に不適切な抗菌薬治療が多かった(44.8% vs 33.35 vs 31.5%).死亡に関する独立危険因子は敗血症性ショック,MRSA感染,不適切な初期抗菌薬であった.半数以上の患者はMRSAであり,敗血症性ショックを呈しており,不適切な経験的治療は死亡率増加と関連していた.

MRSA感染による再入院リスク,MRSA定着高齢者と死亡の関連
Quezada Joaquin NM, Diekema DJ, Perencevich EN, et al. Long-Term Risk for Readmission, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Infection, and Death among MRSA-Colonized Veterans. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 1169-72
PMID:23254427
ポイント:高齢者でMRSAキャリア206例と非キャリア198例を比較したコホート研究:MRSAキャリアは感染症関連再入院リスクが4.07倍,死亡リスクが2.71倍有意に高かった.本報告ではこの結果をもってMRSA除菌を推奨しているが,再入院と死亡にMRSAが関与してるかはおおいに疑問がある.MRSAキャリアはMRSAがいるからではなくて,キャリアになる患者背景が原因で感染症関連再入院リスクや死亡リスクが増している可能性もある.

合併疾患のない黄色ブドウ球菌菌血症における治療期間
Chong YP, Moon SM, Bang KM, et al. Treatment Duration of Uncomplicated Staphylococcus aureus Bacteremia to Prevent Relapse: an Analysis of Prospective Observational Cohort Study. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 1150-6
PMID:23254436
ポイント:感染性心内膜炎や播種病巣のない黄色ブドウ球菌菌血症患者111名における抗菌薬投与日数14日未満群38例と14日以上群73例を比較した前向き観察コホート研究.治療失敗率,粗死亡率に有意差はなかった.再発率は14日未満群で有意に高かった(7.9% vs 0%, p=0.036).ガイドラインでは,非複雑性の黄ブ菌菌血症では少なくとも14日間抗菌薬を投与することを推奨しているが,実はこの推奨は公式な臨床試験で評価されたことはない.

MRSA感染が疑われる入院患者での抗菌薬治療のメタ解析
Bally M, Dendukuri N, Sinclair A, et al. A network meta-analysis of antibiotics for treatment of hospitalised patients with suspected or proven meticillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Int J Antimicrob Agents 2012; 40: 479-95
PMID:23102749
ポイント:MRSA感染をきたした入院患者の抗菌薬に関するRCT24報のメタ解析.重症MRSA感染症(cSSTI,HAP/VAP)ではセフタロリンとリネゾリドが好ましい.

ダプトマイシン(DAP)曝露はダプトマイシン非感受性腸球菌感染または定着と関連する
Storm JC, Diekema DJ, Kroeger JS, et al. Daptomycin exposure precedes infection and/or colonization with daptomycin non-susceptible enterococcus. Antimicrob Resist Infect Control 2012; 1: 19
PMID:22958379,Free Full Text
ポイント:DAP非感受性腸球菌の定着・感染があった患者25例の解析.15例(60%)はDAP曝露があった.DAP非感受性腸球菌による感染症を発症したのは17例(68%)であり,9例は菌血症を伴っていた.感染症発症例のうち12例はDPA曝露があった.院内死亡は10例(40%)であった.DAP非感受性腸球菌は86%がE. faecium,72%がVREであった.

セフタロリンはダプトマイシン(DAP)の細胞膜結合性と抗菌活性を増強し,ダプトマイシン非感受性バンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌(VISA)に対する抗菌活性を発揮する.
Werth BJ, Sakoulas G, Rose WE, et al. Ceftaroline Increases Membrane Binding and Enhances the Activity of Daptomycin against Daptomycin-Nonsusceptible Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus in a Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Model. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 66-73
PMID:23070161
ポイント:PK/PDモデル研究.セフタロリン(MRSAに抗菌活性を持つ第5世代広域セファロスポリン系プロドラッグ)とDAPの併用はDAPの感性・非感性いずれのMRSA(VISA株D592,D712)にも素早くかつ持続的な殺菌能を有する.なお,セフタロリンは本邦でも発売が予定されている.

ダプトマイシン(DAP)非感受性MRSAに対するダプトマイシンとトリメトプリム/スルファメソキサゾール(ST)併用の有用性
Steed ME, Werth BJ, Ireland CE, Rybak MJ. Evaluation of the novel combination of high-dose daptomycin plus trimethoprim-sulfamethoxazole against daptomycin-nonsusceptible methicillin-resistant staphylococcus aureus using an in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic model of simulated endocardial vegetations. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 5709-14
PMID:22908167
ポイント:DAP非感受性MRSAに対する高用量DAPとSTの併用は有効.感染性心内膜炎疣贅シミュレーションPK/PDモデルのin vitro研究.

感染性心内膜炎におけるダプトマイシン(DAP):欧州レジストリの結果
Dohmen PM, Guleri A, Capone A, et al. Daptomycin for the treatment of infective endocarditis: results from a European registry. J Antimicrob Chemother 2012 Nov.28
PMID:23190763
ポイント:EU-CORE登録感染性心内膜炎患者3621名のうち,DAPを投与された患者378名の後顧的解析.MSSAとMRSAで治療成績に有意差はみられなかった.DAP≧8mg/kgの臨床的奏功率は90%(右心系91%,左心系89%)であった.

持続的腎代替療法を施行中のICU患者におけるダプトマイシン(DAP)の用量用法
Preiswerk B, Rudiger A, Fehr J, Corti N. Experience with daptomycin daily dosing in ICU patients undergoing continuous renal replacement therapy. Infection 2012 Jul.21
PMID:22821405
ポイント:DAPは血液透析時は通常量を透析直後に週3回投与(48h-48h-72h)とする.CHDF時は8mg/kg隔日投与とする.ICUでのCHDF患者ではDAP投与は連日・隔日での有意差なし.他に参考になる文献として,重症患者のCHDF時のDAPの血漿中濃度(J Chemother 2012; 24: 253-6),週3回の透析を受ける患者におけるDAPのPK/PD(Butterfield, et al. Antimicrob Agents Chemother 2012 Dec.3),CVVHD(CHDF)を受けているICU患者におけるDAP投与量(Crit Care Med 2011; 39: 19-25)がある.海外と日本で流量は違うが参考に.

東京の三次救急センター入院患者の培養とPCRに基づいたMRSA流行調査
Taguchi H, Matsumoto T, Ishikawa H, et al. Prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus based on culture and PCR in inpatients at a tertiary care center in Tokyo, Japan. J Infect Chemother 2012; 18: 630-6
PMID:22358543
ポイント:東京の三次救急センター入院患者の培養とPCRに基づいたMRSA流行を調査した東京医科大学からの報告.入院時に11%,入院後陽転化5%.MRSA陽性患者のうち,PCR・培養両方陽性は52%,PCR陽性かつ培養陰性は45%.PCRはMRSA定着を検出する高感度かつ有用な手段

バンコマイシン(VCM)のMICが2mcg/mLのMRSAの治療:旧薬(トリメトプリム/スルファメトキサゾール(ST))vs新薬(ダプトマイシン(DAP),リネゾリド(LZD))
Campbell ML, Marchaim D, Pogue JM, et al. Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections with a Minimal Inhibitory Concentration of 2 μg/mL to Vancomycin: Old (Trimethoprim/Sulfamethoxazole) versus New (Daptomycin or Linezolid) Agents. Ann Pharmacother 2012; 46: 1587-97
PMID:23212935
ポイント:VCM MIC 2のMRSAにおける旧薬(ST)と新薬(DAP,LZD)を比較した328例コホート研究.単変量解析では,STはDAPやLZDより入院期間,90日死亡率が有意に良好.コストもSTが安い.

軽度から中等症の腎不全を有する黄色ブドウ球菌菌血症患者におけるダプトマイシン(DAP)にβラクタム系抗菌薬の併用・非併用の臨床アウトカム
Moise PA, Amodio-Groton M, Rashid M, et al. Clinical Outcomes of Daptomycin with and without Concomitant β-lactams in Patients with Staphylococcus aureus Bacteremia and Mild to Moderate Renal Impairment: A Multicenter Evaluation. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 1192-200
PMID:23254428
軽度~中等症の腎不全を有し,黄色ブドウ球菌菌血症でDAP投与を受けた106例解析.全治療成績は有意差はないがβタクタム系抗菌薬の併用効果がわずかながらみられた.多変量解析では,感染巣不明(OR 7.59),中等度腎障害(OR 9.11),前のバンコマイシン治療失敗(OR 11.2)がDAPの効果減少に関連していた.

皮下埋込型ポートモデルでの各抗菌薬のカテーテルロック療法効果
Aumeran C, Guyot P, Boisnoir M, et al; Clermont-Ferrand Biofilm Study Group. Activity of ethanol and daptomycin lock on biofilm generated by an in vitro dynamic model using real subcutaneous injection ports. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013; 32: 199-206
PMID:23079900
ポイント:バイオフィルム形成表皮ブ菌感染皮下埋込型ポートモデルで,バンコマイシン(VCM)群,ダプトマイシン(DAP)群,エタノール群,コントロール群でロック療法効果をin vitroで比較.縮小度はDAP,エタノールでのみ群は有意に効果あり,VCM群では有意な効果認めず.生菌数はエタノールが最も少ないため,エタノールが最も魅力的なオプションには見えるが,バイオフィルム崩壊能力には乏しい.

MRSA創部感染進展予防のための周術期抗菌薬バンコマイシンの影響
Bull AL, Worth LJ, Richards MJ. Impact of Vancomycin Surgical Antibiotic Prophylaxis on the Development of Methicillin-Sensitive Staphylococcus aureus Surgical Site Infections: Report From Australian Surveillance Data (VICNISS). Ann Surg 2012; 256: 1089-92
PMID:22824854
ポイント:周術期抗菌薬予防投与と創部感染リスクの関係の調査では,βラクタム抗菌薬投与群に比べ,VCM投与群の創部感染発症の調整ORはMSSA(メチシリン感受性黄色ブドウ球菌)で2.79,MRSAで0.44,緑膿菌で0.96であった.バンコマイシンではMRSA感染は予防できてもMSSA感染を予防できない.

人工関節MRSA感染症へのダプトマイシン(DAP)と従来治療の有効性・安全性を比較したRCT
Byren I, Rege S, Campanaro E, et al. Randomized controlled trial of the safety and efficacy of Daptomycin versus standard-of-care therapy for management of patients with osteomyelitis associated with prosthetic devices undergoing two-stage revision arthroplasty. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 5626-32
PMID:22908174,Free Full Text
ポイント:人工関節MRSA感染症患者75名へのDAP 6mg/kg群とDAP 8mg/kg群と非DAP群を6週間の奏功率で比較したオープンラベルRCT.臨床奏功率は58.3% vs 60.9% vs 38.1%,細菌学的奏功率は50.0% vs 52.2% vs 38.1%であった.

骨髄炎治療におけるダプトマイシン(DAP)とバンコマイシン(VCM)の比較:単施設後ろ向きコホート研究
Moenster RP, Linneman TW, Finnegan PM, McDonald JR. Daptomycin compared to vancomycin for the treatment of osteomyelitis: a single-center, retrospective cohort study. Clin Ther 2012; 34: 1521-7
PMID:22748973
ポイント:骨髄炎でDAP投与を受けた患者17名とマッチさせた対照群(VCM)34名を比較.再発率はDAP群29% vs VCM群61.7%(p=0.029)で有意にDAPが少なかった.ただし,再発例に関してはDAP群・VCM群ともに不良であった.

高いバンコマイシンMICのMRSAによる血流感染症におけるダプトマイシンとバンコマイシン
Moore CL, Osaki-Kiyan P, Haque NZ, et al. Daptomycin versus vancomycin for bloodstream infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus with a high vancomycin minimum inhibitory concentration: a case-control study. Clin Infect Dis 2012; 54: 51-8
PMID:22109947,Free Full Text
ポイント:177例ケースコントロールスタディ.VCMに対しE-test MIC 1.5-2.0μg/mLを示すMRSAによる菌血症患者では,VCMよりもDAPの方が死亡率を含めよりよいアウトカムを示した.

救急患者におけるMRSAコロニゼーション
Wakatake H, Fujitani S, Kodama T, et al. Positive clinical risk factors predict a high rate of methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization in emergency department patients. Am J Infect Control 2012; 40: 988-91
PMID:22627097
ポイント:聖マリアンナ医科大学での研究.救急部門を受診した患者の31.4%でMRSAを検出した.リスクファクターとしては,過去のMRSA定着/感染(60%),抗菌薬使用歴(47.2%),3ヶ月以内に30日以上の入院歴(43.9%)または10日以上の入院歴(41.7%),急性疾患による入院歴(40.0%)が認められた.

東京における三次救急センター入院患者のMRSA流行
Taguchi H, Matsumoto T, Ishikawa H, et al. Prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus based on culture and PCR in inpatients at a tertiary care center in Tokyo, Japan. J Infect Chemother 2012; 18: 630-6
PMID:22358543
ポイント:東京医科大学からの報告.MRSAは11%の患者から入院時に検出された.入院中にMRSA陽性となった患者は5%であった.MRSA陽性患者42名中,PCRと培養両方でMRSA陽性であった患者は22名(52%),PCR陽性かつ培養陰性であった患者は19名(45%)であった.PCRを用いた積極的サーベランスはMRSA定着を検出する高感度かつ有用な手段であると推察された.

日本におけるMRSAの抗菌薬感受性と特徴の調査
Yanagihara K, Araki N, Watanabe S, et al. Antimicrobial susceptibility and molecular characteristics of 857 methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates from 16 medical centers in Japan (2008-2009): nationwide survey of community-acquired and nosocomial MRSA. Diagn Microbiol Infect Dis 2012; 72: 253-7
PMID:22244779
ポイント:長崎大学からの報告.臨床分離されたMRSA 857株の解析.SCCmecタイプは,typeⅡ 73.6%,typeⅣ 20%,typeⅠ 6%であり,typeⅣは入院患者よりも外来患者で有意に多く検出された.VCM感受性においては,typeⅡがtypeⅣより有意にMICが高かった.typeⅣ 171株のうち4株(2.3%)だけがPVL(Panton-Valentine leukocidin)陽性であった.

市中肺炎におけるMRSAの頻度
Moran GJ, Krishnadasan A, Gorwitz RJ, et al; EMERGEncy ID NET Study Group. Prevalence of methicillin-resistant staphylococcus aureus as an etiology of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2012; 54: 1126-33
PMID:22438343
ポイント:2006-2007年の米国大学12施設の市中肺炎患者の原因菌としてMRSAは全体で2.4%であった,ICUに入室した患者では5%を同定した.MRSA市中肺炎の死亡率は14%であった.分離株はすべてパルスフィールド型USA300であった.比較的市中感染型MRSAが多い米国でもそれほど高頻度にみられるわけではない.本邦での市中MRSA肺炎はまだ非常に稀である.
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by DrMagicianEARL | 2013-02-19 09:47 | MRSA | Comments(0)
Summary
・MRSAに対してはニューキノロン系はほとんどが耐性化しており,たとえ感受性があっても速やかに耐性化を獲得されてしまうため,原則としてニューキノロン系をMRSAに用いることはない.
・ABK耐性MRSAは増加傾向にあり,現在10%弱が耐性化している.その耐性化機構にはAAC(6')/APH(2'')が関与している.

■以下ではMRSAに対して感受性を示しうる抗菌薬に対する耐性について記載する.

1.ニューキノロン系に対する耐性化

■ニューキノロンは,環状のds-DNAに負のスーパーコイルを導入するDNAジャイレース(GyrA,GyrB)と,複製したds-DNAを解離(デカテネーション)させるトポイソメラーゼⅣ(GrlA,GrlB)の活性を阻害し,結果として細菌のDNA複製を停止させることで殺菌効果を発揮する[1]

■ニューキノロン耐性を引き起こすGrlAとGyrAのアミノ酸置換変異は,特異的領域に集中している[2,3].この領域は多くの菌種間で保存性が高く,キノロン耐性決定領域(quinolone-resistance-determining-region:QRDR)といわれている.MRSAでは,GrlAのアミノ酸64位から103位間,およびGyrAのアミノ酸68位から107位の領域がQRDR領域と推定されている.QRDRに変異が蓄積すると細菌はキノロン高度耐性となっていく[4]

■MRSAを含めた黄色ブドウ球菌では,GyrとGrlのQRDRの段階的変異によって,ニューキノロン高度耐性菌が出現する[5]

■黄色ブドウ球菌の薬剤排出ポンプとして,NorA,NorB,QacA/B,Smr,MdeA,MepAなどが同定されている[6,7].これらは基質特異性が低く,種々の化学物質を細胞外に排出する.このうちニューキノロンを排出する蛋白質としてはNorA,NorB,MepAが知られている[6].しかし,臨床におけるMRSAの薬剤排出蛋白質によるニューキノロン耐性への関与は,薬剤標的部位の変異と比べて低い.

■2000年以降,GrlAとGyrAの多重変異をきたしたニューキノロン高度耐性MRSAが増加している.この多重変異パターンは,多段階変異だけでは説明し難いほど多様である.最近,本邦で分離されるMRSAの約40%が保有する多剤排出ポンプ遺伝子qacBⅢの産生する蛋白質QacBⅢはキノロンも排出することが明らかとなった.QacBⅢをもつMRSAのほとんどはレスピラトリーキノロンに高度耐性である.

■現在MRSAはほとんどのニューキノロンに耐性化してきており,STFXのみが良好な感受性を有している.しかしながら,速やかに耐性化を獲得されてしまうため,原則としてニューキノロン系をMRSAに用いることはない.
※MRSAに限らず,一般的に黄色ブドウ球菌にニューキノロン系単剤治療は行わない方がよい.

2.アミノグリコシド系(ABK)に対する耐性化

■抗MRSA薬に分類されるABK(ハベカシン®)は1991年に上市されたアミノグリコシド系であり,MRSAに対して殺菌作用を示す.現在市場拡大とともに耐性株の報告がみられている.

■臨床分離株におけるアミノグリコシド耐性機序は,抗菌薬に対する不活性化酵素の出現,もしくは抗菌薬の膜透過性の低下によるものと理解されている.多くは不活性化酵素の出現による場合が多いが,特にMRSAについてはAAC(6')/APH(2'')酵素の関連が主である[8-10]

■アミノグリコシド系は細菌の細胞膜表面に吸着した後にporinを介して細胞内に取り込まれ,細胞質内のribosomeに作用する.ところが,アミノグリコシド耐性株では細胞質に不活化酵素が局在し,細胞内に取り込まれたアミノグリコシド系を不活化することによって,アミノグリコシドとribosomeの結合を防ぐことで耐性機構が成立することが知られている[11].しかしながら,ABKの臨床分離株における耐性菌の出現頻度は比較的低く,AAC(6')/APH(2'')による耐性はMIC 25μg/mL以下の中等度に留まるものが多い[12]

■ABK耐性はGM耐性と相関性が高く,ABK耐性株は多くがGM高度耐性株であるが,GM耐性株は必ずしもABK耐性株であるということはない.これは,AAC(6')/APH(2'')がほとんどのアミノグリコシド系を不活化するにもかかわらず,ABKはこの酵素によって不活化されにくいからである[13].一方でAAC(6')/APH(2'')の酵素量が上昇すればABKも不活化されるという報告もある[14]

■本邦でのMRSAに対するABKの感受性率はおおよそ90%以上を保っている.

[1] Drlica K, Malik M, Kerns RJ, Zhao X. Quinolone-mediated bacterial death. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 385-92
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[13] 山下直子,生方公子,野々口律子,他.アミノ配糖体に耐性のブドウ球菌に対するABKの抗菌作用. Chemotherapy 1986; 34: S33
[14] 鈴木隆男,藤田欣一,大久保豊司,他.Methicillin-resistant Staphylococcus aureusのArbekacin耐性菌出現について.Jpn J Antibiot 1994; 47: 634
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by DrMagicianEARL | 2012-08-15 00:22 | MRSA | Comments(0)
■MRSA感染症においては最も古いVCM(バンコマイシン®)を対照群として,新規抗MRSA薬でRCTが行われてきた.LZD(ザイボックス®)はその高い移行性によりMRSA肺炎において理論上はVCMより有効ではないかと言われており,RCTは複数存在する.しかし,臨床現場ではLZDはその薬価の高さから敬遠される薬剤でもある.LZDであればVCMより治療期間が短くなるため,結果的に医療費は安くなり早期退院に持ち込めるという意見もあるが,経済面まで考慮した報告はまだない.

■2件のprospective double-blind RCT[1,2]があり,院内肺炎の治療においてLZDはVCMの固定用量(1g1日2回)に比べて統計的に非劣性であることが報告されており,両試験を統合した事後解析においてMRSA患者のサブグループ解析を調べたとき,その生存率(LZD 80.0% vs VCM 63.5%, p=0.03)および治癒率(59.0% vs 35.5%, p<0.01)はVCM群に比してLZD群で有意に改善されていたと報告された[3,4]

■しかしながら,VCM群で低い有効率と高い死亡率となった原因は,これらのstudyではVCMの用量が最適化されていなかったためとの指摘もあり,問題があった.現行のガイドラインでは,初回のVCM投与量は体重に基づき,その後はトラフ濃度に応じて順次調整することが推奨されており[5,6],最適化された用量のVCMとLZDの比較を行うため,今回ZEPHyR(ゼファー)trialが施行され,報告に至った.

■なお,メタ解析も2010年,2011年に報告されており[7,8],2つともLZDとグリコペプチド系(VCM,TEIC)の臨床効果,死亡率に有意差なし,1つでLZDで副作用(血小板減少,消化管出血)が有意に高かったと報告されている.

■下にZEPHyR studyのAbstractを掲載しておく.本studyではMRSA院内肺炎の治療に関して,per-protocolにおける試験終了時の臨床効果(主要評価項目)はVCMよりLZDが有意に高かったと結論づけている.その他結果は
・治療終了時のMRSA陰性化率はLZD群がVCM群より30%高い
・全体的な有害事象および重篤な有害事象はLZD群とVCM群で同様であったが,腎毒性はVCM群でほぼ2倍多く認められた.
・投与開始3日目時点で15μg/mLを越えるVCMトラフ濃度は,いかなら臨床反応の改善とも関連性がなかった.
・LZD群の死亡率は以前の事後解析と同程度であったが,VCM群では低値であった.
・60日死亡率には有意差なしであった.

■本studyにおける問題点は以下の通りであろう.
・メインスポンサーはLZDの製薬メーカーであるPhizer製薬である.
・ITT解析ではなくper-protocol解析を用いているため,無作為化が担保されていない可能性がある.
・per-protocol集団のベースラインで人工呼吸管理,菌血症,糖尿病,腎疾患,心疾患がVCM群で多いにもかかわらず,ベースラインの有意差検定がなされていない.
・血小板減少がLZD群とVCM群とでさほど差がなかったのは,VCM群に菌血症が多かったことから,敗血症性DICを合併していた可能性がある.
・非劣性試験であるにもかかわらず,LZDがVCMより臨床効果が高いという,優越性を強調してしまっている.
・Kaplan-Meier曲線が本文に掲示されていない.

■本studyを片手にPhizer製薬のMRが医師にLZD(ザイボックス®)を推奨してくることは容易に想像されるが,上記の問題点の通り,そう簡単にLZDがVCMよりよいと結論づけられるものではない.実際,臨床効果が得られるにもかかわらず60日死亡率に有意差がなかったのはインパクトファクターに欠ける.これに関しては,本文考察やメーカー側が「VCM用量を最適化したこと,院内肺炎患者のケアの質が全体的に改善されていること,VCM無効に対するサルベージ療法にLZDがしよう可能であったことを反映している可能性がある」と主張している.その一方で,60日死亡率は掲示しているのにKaplan-Meier曲線を掲示していないことはおおいに疑問が残る.そこで,Kaplan-Meier曲線を入手したところ,LZD群とVCM群の曲線はほぼ重なっており,差はまずないに等しいことが分かる.
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この曲線が本文に掲載されていないのは,メインスポンサーのPhizer社の要望により意図的に隠されたのではないかという疑いが残る.

Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, Shorr AF, Kunkel MJ, Baruch A, McGee WT, Reisman A, Chastre J.
Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study. (ZEPHyR study)
Clin Infect Dis. 2012 Mar 1;54(5):621-9. Epub 2012 Jan 12.

Abstract

BACKGROUND: Post hoc analyses of clinical trial data suggested that linezolid may be more effective than vancomycin for treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) nosocomial pneumonia. This study prospectively assessed efficacy and safety of linezolid, compared with a dose-optimized vancomycin regimen, for treatment of MRSA nosocomial pneumonia.

METHODS: This was a prospective, double-blind, controlled, multicenter trial involving hospitalized adult patients with hospital-acquired or healthcare-associated MRSA pneumonia. Patients were randomized to receive intravenous linezolid (600 mg every 12 hours) or vancomycin (15 mg/kg every 12 hours) for 7-14 days. Vancomycin dose was adjusted on the basis of trough levels. The primary end point was clinical outcome at end of study (EOS) in evaluable per-protocol (PP) patients. Prespecified secondary end points included response in the modified intent-to-treat (mITT) population at end of treatment (EOT) and EOS and microbiologic response in the PP and mITT populations at EOT and EOS. Survival and safety were also evaluated.

RESULTS: Of 1184 patients treated, 448 (linezolid, n = 224; vancomycin, n = 224) were included in the mITT and 348 (linezolid, n = 172; vancomycin, n = 176) in the PP population. In the PP population, 95 (57.6%) of 165 linezolid-treated patients and 81 (46.6%) of 174 vancomycin-treated patients achieved clinical success at EOS (95% confidence interval for difference, 0.5%-21.6%; P = .042). All-cause 60-day mortality was similar (linezolid, 15.7%; vancomycin, 17.0%), as was incidence of adverse events. Nephrotoxicity occurred more frequently with vancomycin (18.2%; linezolid, 8.4%).

CONCLUSIONS: For the treatment of MRSA nosocomial pneumonia, clinical response at EOS in the PP population was significantly higher with linezolid than with vancomycin, although 60-day mortality was similar.

[1] Clin Infect Dis 2001; 32: 402-12
[2] Clin Ther 2003; 25: 980-92
[3] Chest 2003; 124: 1789-97
[4] Intensive Care Med 2004; 30: 388-94
[5] Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416
[6] Clin Infect Dis 2011; 52: 285-92
[7] Crit Care Med. 2010; 38: 1802-8
[8] Chest 2011; 139: 1148-55
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by DrMagicianEARL | 2012-03-30 17:01 | MRSA | Comments(0)
■MRSAはMethicillin Resistant Streptococcus Aureus(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)の略であり,黄色ブドウ球菌の中でもmecA(methicillin耐性)遺伝子を持ち,βラクタム系抗菌薬に耐性化したものと定義されている.このため,耐性化していない黄色ブドウ球菌はMRSAに対してMSSA(Methicillin Sensitive Streptococcus Aureus)と称する.以下,黄色ブドウ球菌はSAと略す.

■1928年のフレミングのpenicillinの発見と1940年代のチェインらによるpenicillinの実用化により,SAによる化膿性感染は克服された.しかし,1940年代末には一部の国でpenicillin耐性SAの割合が50%を越え,1950年代には80%に達した.これらの耐性菌は菌体内にプラスミド性のペニシリナーゼ遺伝子を持ち,その酵素活性によって,penicillinのβラクタム環が加水分解されて活性を失うことによる耐性化機構をもっていた.このペニシリナーゼ遺伝子保有菌は世界中に広がり,現在もなお臨床の場で分離されるSA,特にMRSAの大部分が保有している.ペニシリナーゼはその後開発されたABPCなどの広域ペニシリンも加水分解でき,耐性化をSAに与えている.それに対し,ペニシリナーゼに加水分解されないペニシリン系抗生物質であるメチシリン,オキサシリンなどが1960年に開発された.

■1960年に英国で5440株のSAが集められ,同一病院由来のSAの3株がメチシリン耐性を示していたのがMRSAの最初の報告である[1].1961-1962年に集められた22000株には99株(0.45%)のMRSAが検出された[2]

■本邦では1980年代になってMRSAの分離が次第に見られるようになった.MRSA病院感染が急激に増加するに至った背景には1981年の第3世代セファロスポリン系抗菌薬の発売とその後の多用が引き金になっていると推察されている.MRSA分離頻度は50%に達するも,MRSA感染症発症率は概ね0.8%前後のほぼ定常状態にあり,増加傾向はみられないことから,本邦でのMRSA病院対策は効果的に遂行されている.しかしながら,2006年の診療報酬改正では感染対策費が姿を消しており,これがどう影響するかは未知数である.

■近年話題となっている市中感染型MRSA(CA-MRSA)が増加しており,一般的なMRSAをHA-MRSAと表記することが増えてきた.

■高病原性のPanton-Valentine leukocidin(PVL:白血球破壊毒素.遺伝子コードlukS-lukF)遺伝子を有するMRSA市井感染症(PVL+CA-MRSA)が欧米で話題となっている[3].1990年代初頭,西オーストラリアのアボリジニの間で初めて報告されて以来,欧米において刑務所,スポーツチーム,学童などで集団発生が報告されている.PVL+CA-MRSAは遺伝子的にHA-MRSAとは異なっており,重篤な軟部組織感染ないし壊死性肺炎(致死率75%)を伴うため,公衆衛生上の脅威となっている.本邦では1979-80年代初期にはかなり認められたPVL+MRSAであるが,1999-2002年にはほとんど認められなくなった.しかしながら,本邦でもいつまた再度アウトブレイクするかは不明であり注意が必要である.

[1] British Med J 1961; 1: 124-5
[2] Lancet 1963; 1: 904-7
[3] Emerge Infect Dis 2003; 9: 978-84
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by DrMagicianEARL | 2012-02-03 12:19 | MRSA | Comments(0)

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