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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

カテゴリ:敗血症性ARDS( 11 )

■ARDS患者においてPEEPを高く設定して虚脱した肺胞を開通させ,かつ再虚脱を防止するオープンラング戦略はまだエビデンスが少ないものの酸素化の改善において有用であるという報告がいくつも出ています.その中でも45cmH2Oといったような非常に高いPEEPに設定し,その後PEEPを漸減するという肺リクルートメント手技が知られています.しかし,この方法はこれまで小規模の研究しかなく,統一された手法もありません.また,酸素化は改善しますが死亡率に与える影響までは不明でした.

■今回紹介する論文は,中等症以上のARDS患者1010例を登録し,肺リクルートメント手技を検討した大規模RCT(ART)です.結果は,肺リクルートメント手技を行った方が死亡率が悪化し,圧傷害や気胸が増加したという惨憺たる結果でした.私もARDS患者に肺リクルートメント手技はやりますが,このARTのような介入プロトコルほどは攻めませんし,やるにしてもICU入室初日か2日目までですし(急性期は日数がたつほど肺は硬くなるため損傷リスクがある),リクルートメントの非常に高いPEEPをかけている時間はかなり短めで,PEEPも35cmH2Oまで上げたりはしません.漸減も比較的すみやかに行っています.このためか,肺リクルートメント手技を行ってもbarotraumaや気胸をきたした経験は今のところありません.酸素化改善を得るためならもっと肺に優しいプロトコルにできるのでは?とずっと思っています.

■さて,このARTは,ブラジル,アルゼンチン,コロンビア,イタリア,ポーランド,ポルトガル,マレーシア,スペイン,ウルグアイの9カ国120のICUで行われた大規模RCTになります.患者は中等度から重症のARDS患者で,2/3が敗血症性ショック,2/3がdirect ARDSです.腹臥位療法を受けたのは1割,ARDS発症から無作為化までの時間は15時間程度,平均P/F比は120程度,TVは5.8mL/kg理想体重(研究プロトコルでは4-6mL/kg理想体重を目標),プラトー圧は26cmH2O程度です.

■リクルートメントを行う群は無作為化後すぐに神経筋遮断薬の投与を開始されています.肺リクルートメントのやり方は以下の図の通りです(論文Supplemental contentより).この手技を,初回が成功(P/F比が50以上増加)し,かつP/F比が250未満または50超の低下があれば24時間ごとに行います.
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■対照群は低いPEEPといってもあくまでも肺リクルートメント群と比して,という意味合いで,PEEPレベルは10cmH2O前後(day 1, 3, 7で12.0→10.5→9.6).肺リクルートメントを行った群は16.2→14.2→11.6でいずれも対照群より有意に高く,プラトー圧>30cmH2Oとなった患者の割合もday3までは肺リクルートメント群の方が有意に多いという結果でした.P/F比は一貫して肺リクルートメント群の方が平均で50前後高い状態が維持されていました.ARDSの研究を見ていると,酸素化が改善したという結果に飛びつくのはどうも危険なようです.例えば,1回換気量にしても現在一般的に行われている低1回換気よりも高い換気量の方がRCTでは酸素化は良好だったにもかかわらず死亡率は悪化しています.

急性呼吸窮迫症候群の患者の死亡率における肺リクルートメントと呼気終末陽圧(PEEP)の漸減vs低いPEEPの効果:無作為化比較試験(ART)
Cavalcanti AB, Suzumura ÉA, Laranjeira LN, et al; Writing Group for the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial (ART) Investigators. Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017 Sep 27 [Epub ahead of print]
Abstract
【背 景】
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)患者の臨床アウトカムにおけるリクルートメント手技と呼気終末陽圧(PEEP)漸減の効果はいまだに不明確である.

【目 的】
標準的な低いPEEP戦略と比較して,最良の呼吸器系コンプライアンスのためのPEEP漸減に関連した肺リクルートメントが中等度から重症のARDS患者の28日死亡率を減少させるかについて検討した.

【方 法】
本研究は,中等度から重症のARDS成人患者を登録した,2011年11月17日から2017年4月25日までに9か国120の集中治療室(ICU)で行われた多施設共同無作為化試験である.肺リクルートメント手技と最良の呼吸器系コンプライアンスのためのPEEP漸減による実験戦略(501例;実験群)または低いPEEPの対照戦略に割り付けた.全患者はweaningまで従量式アシストコントロールモードを受けた.主要評価項目は,28日目までの全死亡率とした.副次評価項目は,ICU在室期間と入院期間,28日間での人工呼吸器非装着日数,7日間以内のドレナージを要する気胸,7日間以内の圧傷害,ICU死亡率,院内死亡率,6ヶ月死亡率とした.

【結 果】
計1010例の患者(女性37.5%; 平均[標準偏差]年齢 50.9歳[17.4])が登録・フォローアップされた.28日時点で,実験群501例のうち277例(55.3%),対照群509例のうち251例(49.3%)が死亡した(HR 1.20; 95%CI 1.01 to 1.42; p=0.041).対照群と比較して,実験群は6ヶ月死亡率を増加させ(65.3% vs 59.9%; HR 1.18; 95%CI 1.01 to 1.38; p=0.04),平均人工呼吸器非装着日数を減少させ(5.3 vs 6.4; 絶対差 −1.1; 95%CI −2.1 to −0.1; p=0.03),ドレナージを要する気胸リスクを増加させ(3.2% vs 1.2%; 絶対差 2.0%; 95%CI 0.0% to 4.0%; p=0.03),圧傷害リスクを増加させた(5.6% vs 1.6%; 絶対差 4.0%; 95%CI 1.5% to 6.5%; p=0.001).ICU在室期間,入院期間,ICU死亡率,院内死亡率に有意差はみられなかった.

【結 論】
中等度から重症のARDS患者において,低いPEEPと比較した肺リクルートメントとPEEP漸減は28日全死亡率を増加させた.本知見は,これらの患者における肺リクルートメント手技とPEEP漸減のルーチンの使用を支持しない.

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by DrMagicianEARL | 2017-09-29 00:00 | 敗血症性ARDS | Comments(0)
■2カ月前のものですが,腎機能に着眼点を置いたICU人工呼吸器患者の鎮静剤の比較論文を紹介します.傾向スコアマッチング解析を用いた大規模研究で,プロポフォールがミダゾラムよりも腎アウトカムが良好で,死亡率も有意に低いという結果であり,近年のミダゾラムよりプロポフォールの方が好ましいという流れを支持するものです.ただ,マッチングしているとはいえ,ミダゾラムが使用された患者は循環動態が芳しくないためプロポフォールを回避されたというバイアスがある可能性もあります.
プロポフォールまたはミダゾラムの投与を受けた重症疾患患者の腎臓の予後
Leite TT, Macedo E, Martins Ida S, et al. Renal Outcomes in Critically Ill Patients Receiving Propofol or Midazolam. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 Nov 6;10(11):1937-45
PMID:26342046

Abstract
【背 景】
プロポフォールは経験的に腎虚血再灌流傷害に対する保護効果を有することが示されてきているが,心臓手術患者での臨床エビデンスは限られている.重症疾患患者におけるプロポフォールと乏尿やAKI(急性腎傷害)との関連性についてのデータはない.

【方 法】
Multiparameter Intelligent Monitoring in Intensive Care IIデータベース(2001-2008年)からデータを得た.患者選択基準は,初回の集中治療室(ICU)に入室した,人工呼吸器を必要とし,プロポフォールまたはミダゾラムの投与を受けた成人患者とした.傾向スコア(Propensity score)解析(1:1)を用い,腎関連アウトカム(AKI,乏尿,累積体液バランス,RRTの必要度)はICU滞在の最初の7日間で評価した.

【結 果】
1396のプロポフォール/ミダゾラムのマッチングした患者が登録された.最初のICU7日間におけるAKIはミダゾラム群に比してプロポフォール群の方が有意に低かった(55.0% vs 67.3%, p<0.001).プロポフォールは尿量(45.0% vs 55.7%, p<0.001)や血清クレアチニン基準(28.8% vs 37.2%, p=0.001)のいずれの基準を用いても低いAKI発生に関連していたプロポフォール群は乏尿(<400mL/日)の頻度が少なく(12.4% vs 19.6%, p=0.001),利尿薬の使用頻度が少なかった(8.5% vs 14.3%, p=0.001).加えて,ICU在室の最初の7日間において,プロポフォール群は体重の5%超の累積体液バランスへの到達頻度が少なかった(50.1% vs 58.3%, p=0.01).ICU在室の最初の7日間でのRRTの必要度もプロポフォール群で少なかった(3.4%vs 5.9%, p=0.03).ICU死亡はプロポフォール群が低かった(14.6% vs 29.7%, p<0.001).

【結 論】
本大規模傾向スコアマッチングのICU患者集団において,プロポフォールで治療された患者はAKI,輸液関連合併症,RRTを必要とするリスクが低かった.

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by DrMagicianEARL | 2016-01-07 18:39 | 敗血症性ARDS | Comments(0)
■ARDS患者においてPEEPを高く設定して虚脱した肺胞を開通させ,かつ再虚脱を防止するオープンラング戦略はまだエビデンスが少ないものの酸素化の改善において有用であることが知られていて,実際に行って著明に改善が得られたという経験をした人も多いと思います.今回,そのオープンラング戦略のRCTがでたので紹介します.あくまでも予備試験ですので少ない症例数の検討ではありますが,アウトカムを見るにいい傾向が得られています.死亡率は絶対差4-5%の低下を示しており,統計学的に有意ではないものの,大規模RCTをやれば有意差もでるかもしれません.APRVの後押しにもなるエビデンスとも言えるでしょうか.

■ただし,肺胞虚脱を圧だけで解決しようとしないことです.高いPEEPにはそれなりのリスクも伴うことがあります.虚脱にはARDSだけが原因ではなく,医原性の要素もかなりあることを認識しておかなければなりません.特に不必要な気管吸引や高いSpO2(特に97%以上)を維持するようなFiO2設定は肺胞虚脱の原因になりますので,このあたりを回避するようスタッフ教育が必要です.ちなみに当院ではSpO2は88-92%と低めのレベルを維持するようにしています.
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)におけるオープンラングアプローチ:無作為化比較予備試験
Kacmarek RM, Villar J, Sulemanji D, et al; Open Lung Approach Network. Open Lung Approach for the Acute Respiratory Distress Syndrome: A Pilot, Randomized Controlled Trial. Crit Care Med. 2016 Jan;44(1):32-42
PMID:26672923

Abstract
【背 景】
オープンラングアプローチは肺リクルートメントと呼気終末陽圧(PEEP)の漸減による人工呼吸管理戦略である.我々は中等症および重症の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の管理において,低レベルのPEEPを用いたARDS networkのプロトコルと中等度から高レベルのPEEPによるオープンラングアプローチの比較を行った.

【方 法】
本研究は,20の学際的ICUのネットワークにおいてARDSの米国欧州コンセンサス会議による定義に合致した患者を登録した前向き多施設共同無作為化予備試験である.ARDS発症から12-36時間後に標準的な人工呼吸管理設定(FiO2≧0.5,PEEP≧10cmH2O)の下で患者を評価した.PaO2/FiO2比が200mmHg以下のままならば,その患者はオープンラングアプローチ群かARDS networkプロトコル群に無作為に割り付けられた.全患者は4-8mL/kg理想体重の1回換気量による換気を受けた.

【結 果】
ARDS患者1874例がスクリーニングされ,200例が無作為化され,99例がオープンラングアプローチ群に,101例がARDS networkプロトコル群に割り付けられた.主要評価項目は60日およびICU死亡率,人工呼吸器非装着日数とした.60日死亡率(オープンラングアプローチ群29% vs 33%ARDS Networkプロトコル群,p=0.18,log rank検定),ICU死亡率(オープンラングアプローチ群25% vs 30%ARDS Networkプロトコル群,p=0.53,Fisher's正確確率検定),人工呼吸器非装着日数(オープンラングアプローチ群8[0-20] vs 7[0-20] ARDS Networkプロトコル群,p=0.53,Wilcoxon rank検定)に有意差はみられなかった.24,48,72時間時点での気道駆動圧(プラトー圧ーPEEP)およびPaO2/FiO2はARDS Networkプロトコル群に比してオープンラングアプローチ群で有意に改善していた.圧損傷は両群間で同等であった.

【結 論】
ARDS患者において,オープンラングアプローチは死亡率,人工呼吸器非装着日数,圧損傷に対する効果減弱なしに酸素化と駆動圧を改善した.本予備試験は,ARDS遷延例におけるリクルートメント手技とPEEP漸減を用いた大規模研究が必要であることを支持する.

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by DrMagicianEARL | 2015-12-26 15:06 | 敗血症性ARDS | Comments(0)
■人工呼吸管理の際,圧調節のPCが好まれる傾向が多いようですが,実際にPCの方がアウトカムがよいとする質の高い研究があるわけではありません.私自身はVCを最初に用いており,同調が悪ければPCに変更する,という方法をとっています(ちなみにSIMVは一切使ってません).

■今回,PCとVCを比較したメタ解析が報告されたので紹介します.結果はいかなる差も認めずとのことで,患者ごとにいい方を選択すればいいということになるでしょうか.
急性呼吸不全における圧調節vs容量調節の換気:生理学的ナラティブおよびシステマティックレビュー
Rittayamai N, Katsios CM, Beloncle F, et al. Pressure-Controlled vs Volume-Controlled Ventilation in Acute Respiratory Failure: A Physiology-Based Narrative and Systematic Review. Chest 2015; 148: 340-55
PMID:25927671

Abstract
【背 景】
人工呼吸は急性呼吸不全の管理において重要である.容量調節または圧調節の換気はいずれも用いられているが,後者のモードの使用が増加している.我々はこれら2つのタイプの換気の生理学的原則によるナラティブレビューと,文献検索を行ってモード間の比較を行った文献を解析した.

【方 法】
圧調節持続強制換気(PC-CMV)または圧調節逆比換気(PC-IRV)が容量調節持続強制換気(VC-CMV)より有用であるか否かについて検討するため,システマティックレビューおよびメタ解析を行った.方法論的質の評価としてバイアスリスクについてはCochraneツールを用いた.また,研究の選別のため,質の目安として生理学的基準を導入した.アウトカムはコンプライアンス,ガス交換,血行動態,呼吸仕事量,臨床的予後とした.解析はランダム効果モデルを用いたRevMan5を使用した.

【結 果】
34研究が登録基準に該当し,多くの高いバイアスリスクを有していた.PC-CMV/PC-IRVとVC-CMVの比較では,コンプライアンスやガス交換においていかなる差も認めておらず,PC-IRVのみでみても同様であった.酸素化指標の慶安ではPC-IRVにおいて効果減弱が示唆された.血行動態,呼吸仕事量,臨床的予後に関して,両モード間に差は見られなかった.

【結 論】
2つのモードが異なる稼働原則であるが,臨床的に得られるデータではアウトカムにいかなる差もみられなかった.我々は一般化を高める全ての検出した試験を登録し,質の高い生理学的研究のみを含むよう試みた.しかし,含まれる試験は小さく,質は非常に多様であった.これらのデータは,急性呼吸不全患者の換気の選択肢を広げる上で一助となる.

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by DrMagicianEARL | 2015-08-11 10:00 | 敗血症性ARDS | Comments(0)
■ちょっと古いものも含まれますが,ARDSおよびECMO(その他体外生命維持装置含む)に関する重要文献2つを紹介します.1つ目はAnnals Intensive Care誌に掲載されたガイドライン(2013年12月に欧州のコンセンサスカンファレンスで取り決められたARDS患者における体外生命維持装置に関する65の推奨がGRADEシステムを用いて示されました).これは全文フリーで閲覧できますので是非御参照ください.もう1つはIntensive Care Medicine誌に掲載されたARDS治療に関する過去のRCT,メタ解析のすべてがつまった網羅的レビューで,文献整理にも非常に便利です.
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)患者における体外式生命維持装置:コンセンサスカンファレンスレポート
Richard C, Argaud L, Blet A, et al. Extracorporeal life support for patients with acute respiratory distress syndrome: report of a Consensus Conference. Ann Intensive Care 2014; 4: 15
PMID:24936342
全文フリー閲覧可

Abstract
2009年のインフルエンザH1N1エピデミックは相当数の人々が重症急性呼吸窮迫症候群と難治性低酸素血症に進展した.これらの患者において,体外式膜型人工肺(ECMO)が可及的酸素化治療として用いられた.いくつかの無作為化臨床試験や観察研究では,肺保護換気療法と関連するECMOはアウトカムを改善できることを示唆したが,その効果はいまだに不明確なままである.Société de Réanimation de Langue Française (SRLF),Société Française d'Anesthésie et de Réanimation (SFAR),Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF),Groupe Francophone de Réanimation et d'Urgences Pédiatriques (GFRUP),Société Française de Perfusion (SOFRAPERF),Société Française de Chirurgie Thoracique et Cardiovasculaire (SFCTV),Sociedad Española de Medecina Intensiva Critica y Unidades Coronarias (SEMICYUC)で組織されたコンセンサスカンファレンスが2013年12月に開催され,急性呼吸窮迫症候群の患者における体外式生命維持装置の位置づけに必要な,次に示す5つの疑問点についての回答として,13人のメンバーが65の推奨を記載した.
1) 利用可能な体外式生命維持装置は何か?
2) どの患者が体外式生命維持装置の恩恵を受けうるか?
3) 体外生命維持をどのように行うか?
4) いつ,どのように体外式生命維持を中止するか?
5) どの組織が推奨を行うべきか?
推奨を記載する上で,科学的根拠に基づいた医療(GRADE法),専門家の意見,コンセンサスカンファレンスの13人のメンバー全員の共有決定が考慮されている.
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の生存における介入効果:159の無作為化試験と29のメタ解析の網羅的レビュー
Tonelli AR, Zein J, Adams J, et al. Effects of interventions on survival in acute respiratory distress syndrome: an umbrella review of 159 published randomized trials and 29 meta-analyses. Intensive Care Med 2014; 40: 769-87
PMID:24667919

Abstract
【目 的】
多数の介入が急性呼吸窮迫症候群(ARDS)において試みられている.我々はARDSにおいて死亡率を報告している,出版された無作為化比較試験(RCT)または各メタ解析のすべての項目を検討した.

【方 法】
我々は,2013年7月まででPubMed,the Cochrane Library,Web of Knowledge untilから検索を行った.英語で出版されたARDSのRCTを登録した.新生児や小児,あるいは短期介入,ARDS予防,外傷後肺傷害の試験は除外した.また,死亡率を明示しているRCTのメタ解析もレビューを行った.治療法は5つのカテゴリー(人工呼吸管理戦略と呼吸ケア,経腸または静脈栄養,吸入・経気管的薬剤投与,栄養支持療法,循環動態モニタリング)に分類した.

【結 果】
159の出版されたRCTが抽出され,そのうち93報は全死亡率を報告しており(n=20671),44報は主要評価項目として死亡率を報告していた(n=14426).統計学的に有意な生存有益性は8報(7つの介入)で観察され,2報は有害事象を報告していた.少なくとも1つの治療アームにおいて50例以上の死亡を有するRCTでは,2報が介入(低1回換気,腹臥位)により死亡率の統計学的に有意な改善を示し,1報(筋弛緩薬cisatracurium)は統計学的に有意な死亡率改善効果を調整解析においてのみ示し,1報(HFOV)が有意な有害性を示した.29報のメタ解析では,最も一貫していたエビデンスは低1回換気と重症ARDSにおける腹臥位においてのみ見られた.

【結 論】
ARDSにおいて死亡率を改善しうる特異的介入を支持するエビデンスは限られている.低1回換気と重症ARDSにおける腹臥位は効果的である一方で,死亡率減少を示唆する介入の大部分の知見はメタ解析を含む大規模エビデンスにおいて一貫して補強されていない.

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by drmagicianEARL | 2014-07-28 16:36 | 敗血症性ARDS | Comments(0)
ARDSに対する腹臥位療法の有用性を大幅な死亡率の改善をもって示したPROSEVA trialが昨年発表されました.そして,先月Critical Care Medicineに,今月Intensive Care Medicineにメタ解析が1つずつ報告されました.それぞれ異なる角度からアプローチしていますので,両方を紹介します.
急性呼吸窮迫症候群における腹臥位換気の有効性と安全性:11報無作為化対照比較試験のメタ解析
Lee JM, Bae W, Lee YJ, et al. The Efficacy and Safety of Prone Positional Ventilation in Acute Respiratory Distress Syndrome: Updated Study-Level Meta-Analysis of 11 Randomized Controlled Trials. Crit Care Med 2013 Dec 23
PMID:24368348

Abstract
【目 的】
急性呼吸窮迫症候群での人工呼吸中の腹臥位の生存有益性が議論されている.最近の多施設共同無作為化比較試験では急性呼吸窮迫症候群の人工呼吸中の腹臥位療法が28日死亡,90日死亡の減少に有意に関連していることが示された.我々はこのトピックにおいてメタ解析の更新を行い,腹臥位の全死亡への有効性と関連合併症を評価した.

【方 法】
2013年5月までのPubMed,EMBASE,BioMed Central,Cochrane Central Register of Controlled Trials,ClinicalTrials.govをデータソースとした.対象は,急性呼吸窮迫症候群の患者における腹臥位と仰臥位の全死亡率を比較した無作為化対照比較試験とした.データは,患者集団,介入,アウトカム,バイアスリスクを抽出した.事前決定した一次評価項目は,各研究で観察可能な最も長い期間を用いた全死亡率とした.95%信頼区間(CI)を用いたオッズ比を効果指標とした.

【結 果】
本解析では11報の無作為化対照比較試験,1142例の腹臥位による換気を行った患者を含む計2246例の成人患者が対象となった.人工呼吸中の腹臥位はランダムエフェクトモデルにおいて全死亡リスクを有意に減少させ(OR 0.77; 95%CI 0.59-0.99; p=0.039; I=33.7%),その効果は腹臥位が短時間のサブグループと比較して10時間/回以上の時間のサブグループにおいて特に顕著であった(OR 0.62; 95%CI 0.48-0.79; p=0.039; p=0.015).腹臥位は圧迫潰瘍(OR 1.49; 95%CI 1.18-1.89; p=0.001; I=0.0%),主要な気道合併症(OR 1.55; 95%CI 1.10-2.17; p=0.012; I=32.7%)と有意に関連していた.

【結 論】
重症急性呼吸窮迫症候群の患者において,腹臥位による人工呼吸換気は全死亡を有意に減少させた.十分な腹臥位の時間は全死亡の減少に有意に関連していた.腹臥位はまた,圧迫潰瘍と主要な気道合併症と有意に関連していた.
低1回換気時代において腹臥位療法は急性呼吸窮迫症候群の死亡率を減少させる:メタ解析
Beitler JR, Shaefi S, Montesi SB, et al. Prone positioning reduces mortality from acute respiratory distress syndrome in the low tidal volume era: a meta-analysis. Intensive Care Med 2014 Jan 17
PMID:24435203

Abstract
【目 的】
ARDSでの腹臥位は臨床的有益性の確たる根拠がないまま数十年行われてきた.最近報告された多施設試験では初めて腹臥位による死亡率の有意な減少が示された.本メタ解析は既存の文献や試験によるこれらの知見を統合し,1回換気量の違いがこれまでの無作為化試験の異なる結果を説明しうるかについて検討した.

【方 法】
研究はMEDLINE,EMBASE,Cochrane Register of Controlled Trials,LILACS,文献レビューを用いて検索した.ARDSにおける標準的人工呼吸換気中の腹臥位と仰臥位の死亡率への影響を比較検討した無作為化試験を登録した.一次評価項目はランダムエフェクトモデルを用いたメタ解析による60日死亡の危険率とした.ベースラインでの1回換気量が高い(>8mL/kg理想体重)か低い(≦8mL/kg理想体重)かでの層別解析を事前に設定した.

【結 果】
2119例の患者(うち1088例が腹臥位療法を受けた)を含む7報の試験が抽出された.全体では,腹臥位療法は死亡の危険率と有意に関連しなかった(RR 0.83; 95%CI 0.68-1.02; p=0.073; I^2=64%).1回換気量が高いか低いかで層別化すると,ベースラインの1回換気量が低い研究においてのみ腹臥位は有意に死亡の危険率を減少させた(RR 0.66; 95%CI 0.50-0.86; p=0.002; I^2=25%).1回換気量による層別化は,非層別化解析において観察された半分以上の研究の間の異質性を説明しえた.

【結 論】
腹臥位は低1回換気時代でのARDSへの死亡の減少に有意に関連していた.研究間での相当な異質性は1回換気量の違いによって説明しえた.
■P/F比<150のARDS患者において腹臥位が死亡リスクを半分以下に減少させたRCTであるPROSEVA study[1]が2012年にNew England Journal of Medicine誌に報告され大きな話題となった.「にわかには信じがたい」「おフランススタディだ」と揶揄する声もあったが,この規模でここまでの結果をだしたことはエビデンスとしては大きな前進といえる.このPROSEVA studyを含めたメタ解析が今回の2つの報告である.

■2つとも死亡率を一次評価項目としており,加えて,LEEらは腹臥位の施行時間によるサブ解析と合併症のメタ解析を,Beitlerらは1回換気量が研究の異質性であるとして,1回換気量によるサブ解析を行っている.全体として言えることは,
①腹臥位療法は重症度の高いARDSで死亡率を改善しうる.
②1回あたりの腹臥位時間が長いほど(10時間以上)死亡率改善効果が得られやすい.
③低1回換気療法を行っていなければ腹臥位療法の有益性は得られにくい.
④合併症としては特に圧迫潰瘍,気道トラブルに注意が必要である.

なお,腹臥位療法は決して簡単な手技ではなく,慣れが必要である.安易に行うのは避けた方がよい.PROSEVA studyおよび腹臥位療法のレビューについては以下を参照されたい.
【文献】腹臥位療法は重症ARDSの予後を改善する(PROSEVA study)
http://drmagician.exblog.jp/20609207/


[1] Guérin C, Reignier J, Richard JC, et al; the PROSEVA Study Group. Prone Positioning in Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2013; 368: 2159-68
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by drmagicianearl | 2014-01-21 17:03 | 敗血症性ARDS | Comments(0)
■普段はあまり基礎研究論文は取り上げませんが,2013年11月8日に開催された講演会DIC UP TO DATE 2013で執筆者の工藤先生が御講演され,最近のトピックであるTregについて非常に興味深い研究として聴講させていただいたので紹介します.
重症急性呼吸窮迫症候群マウスモデルにおけるとHMGB-1の関係と遺伝子組み換えトロンボモデュリンの治療効果
Kudo D, Toyama M, Aoyagi T, et al. Involvement of high mobility group box 1 and the therapeutic effect of recombinant thrombomodulin in a mouse model of severe acute respiratory distress syndrome. Clin Exp Immunol 2013; 173: 276-87
PMID:23607598

Abstract
【背 景】
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は様々な疾患により誘発される重度の肺の炎症の合併である.症状が重症であるにもかかわらず治療戦略はいまだに有効ではない.DNA結合蛋白として同定されたHigh Mobility Group Box-1(HMGB-1)は急性肺傷害のメディエーターと考えられている.遺伝子組み替えトロンボモデュリン(rTM)は,抗凝固活性に加えて,HMGB-1を中和することで炎症反応を抑制する能力を有する.肺における制御性T細胞(Treg)は急性肺傷害の状態において生来の免疫反応を調整することが報告されている.

【目 的】
本研究では,重症ARDSマウスモデルにおいて,rTMの治療効果とTreg機能の寄与について検討した.

【方 法】C57BL/6マウスにα-galactosylceramide(α-GalCer)とリポポリサッカライド(LPS)を連続的に気管内投与し,重症ARDSに至った.

【結 果】
肺でのHMGB-1レベルはLPS単独投与マウスと比較してARDSマウスの方がより高いレベルに増加した.HMGB-1は肺内に侵潤した好中球とマクロファージから発現されていた.TregはLPS単独投与マウスと比較してARDSマウスの肺で有意に現象していた.rTM投与は,肺内のTreg増加,IL-10とTGF-βの合成に関連しており,生存時間を延長させ,ARDSの進展を阻害した.

【結 論】
これらの結果は,HMGB-1が重症ARDSの進展と関係しており,rTMが炎症部位でのTregの蓄積を促進することで治療効果を発揮することが示唆された.
■東北大学救急の工藤大介先生の報告で,今注目されている制御性T細胞(Regulatory T cell;Treg)のrTMによる治療効果への関与を示唆するものである.しかしながら,このrTMによりTregが増加する機序は直接的ではなく,現時点ではそのメカニズムは不明である.そこで,これまでのTregに関する知見を以下にまとめ,rTMの作用について考察してみた.

1.制御性T細胞(Treg)
■未分化のヘルパーT細胞(Th0)は抗原提示細胞等からのクラススイッチングを受けることでTh1,Th2に分化し,それぞれが特異性を持った免疫反応を惹起するというTh1/Th2パラダイム理論[1]が認識されていた.しかし,その後様々なヘルパーT細胞のサブセットが発見されてきており,Tregもその1つである[2]

■以前からT細胞のうち免疫寛容を引き起こすCD8+ suppressor T cell(抑制性T細胞)が知られていた.これとは別にCD4+で免疫を制御するT細胞が初めて確認されたのは1995年のSakaguchiらの研究である[2].この研究では,IL-2受容体α鎖のCD25分子を発現するT細胞が自己免疫疾患をい抑制することを示しており,CD4+CD25+Tregと呼ばれるに至る.Tregは胸腺内で自然発生する内因性Treg(nTreg)と,IL-10とTGF-βの存在下における抗原刺激によりnaive T細胞から分化する誘導性Treg(iTreg)に分けられる.iTregは1型制御性T細胞(type 1 regulatory T cell:Tr1)と3型ヘルパーT細胞(type 3 helper T cell:Th3)に分類され[3],いずれも他のT細胞活性を強力に抑制するが,nTregがT細胞受容体刺激によって細胞接触依存性にT細胞の活性化・増殖を抑制するのに対し,iTregはTGF-βやIL-10を大量に産生し,他のT細胞の活性化を抑制する[4]

■CD25-T細胞と比較してTregは自己抗原に高い親和性を有しており[5],この高い自己反応性は免疫自己寛容の維持に重要な役割を果たす[6].最近,このようなTregの発生,機能発現を制御するマスター制御遺伝子がFoxp3(X-linked forkhead/winged helix)である可能性を見い出され[7]Tregの研究は一気に加速した.Foxp3はFoxファミリーの転写因子をコードしており,その異常はヒトでIPEXと呼ばれるX染色体性自己免疫/アレルギー/炎症性遺伝疾患の原因遺伝子である.Foxp3は,胸腺,末梢のTregに特異的に発現していると考えられていた.また,正常T細胞にFoxp3を発現させると,機能,表現型の点でCD4+CD25+Tregと同等のTregに転換できる.一方で,Foxp3を発現しないTregの存在も報告されるようになり[8],Tregの多様性が示唆されている.実際には,nTregはFoxp3の恒常的な強い発現が認められるが,iTregはFoxp3の発現も抑制機能も一過性で不安定とされる.この他にも,CTLA-4(cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4)たGITR(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor)などが他のT細胞と比較して高発現していることが知られている[9,10]

■Tregの末梢での生存維持は,CD4+CD25-T細胞と比較して,IL-2への依存度が高い[11].一方Treg自身はIL-2の産生を低下させてTh0の分化を抑制するnegative feedback作用を有する.敗血症患者の初期の末梢血においてはIL-2産生が高まるが,この後にTregが30-40%にまで上昇し[12],Th2優位な状態となり,SIRS(systemic inflammatory response syndrome;全身性炎症反応症候群)と相反する病態CARS(copensatory anti-inflammatory response syndrome;代償性抗炎症反応症候群)[13,14]に至り,かかる状態は免疫麻痺状態(immuno-paralysis)[14-16]と称される.また,微生物が生体内に侵入すると,Toll-like receptorを介して活性化された樹状細胞(dendric cell;DC)が活性化し,IL-6産生の関与によりTregによる抑制が解除される可能性が指摘されている[17]

■腸管には様々な種類のTregが存在し,経口免疫寛容や腸内細菌叢に対する恒常性維持に関わっていることが知られており[18],5種類のprobioticsを投与するとTregが増加することが報告され[19],probioticsによるTregの免疫機能恒常性維持が期待されている.

2.今回の報告について
■ここからは私見になるが,rTMが間接作用にせよTregを増加させてARDSマウスモデルの予後を改善させたとする結果については,これまでの知見をふまえると,原疾患によって異なるのではないか?と思われる.このマウスモデルでは,海綿由来の糖脂質であるα-galactosylceramide(α-GalCer)を気管内投与することでNKT細胞を特異的に活性化させる手法[20]を用いており,これまでのLPS気管内投与によるモデルよりもより優れたARDSモデルとされている.そして,このマウスモデルにrTMを投与してもIFN-γ,TNF-αを含む各種サイトカインに変化はみられなかったことから,異なる機序でのrTMの作用の存在が今回の研究で指摘されている.

■しかし,この病態はdirect pulmonary ARDSであり,敗血症性ARDSに代表されるようなindirectモデルではない.上述の通り,Tregは敗血症病態においてはCARS病態への関与も指摘されており,Tregの増加が敗血症性ARDSの予後を改善するかどうかは疑問である.実際に,Hirakiらは,CLP敗血症マウスモデルにおいてTregの増加し,抗IL-10中和抗体,抗TGF-β中和抗体を投与することでTregを制御すると予後が改善したと報告している[21].また,Onoらは,腹腔感染症による敗血症患者32例において,PMX-DHPを施行することで,死亡例より生存例の方がTregが有意に減少していたと報告している[22].これらの報告からも敗血症病態においてはTregの存在がむしろ生体に不利に働く可能性の方が高い.

■以上から,rTMによってTregが増加したとする機序がはたして敗血症性ARDSに有利に働くかについてはむしろ逆ではないかと思われる.あくまでもdirect ARDSに限定した仮説と考えた方がいいかもしれない.また,マウスと異なり,ヒトのCD4+CD25+T細胞中にたくさんの非制御性T細胞も有しているという問題点もあり,動物実験系と実臨床でのアウトカムに違いが生じる可能性も考慮しなければならない[23].炎症病態におけるTregの役割は複雑であり,病態によってTregの存在が有益が有害かが変わってくることが推察される(自己免疫疾患ではTregは有用であるとされている).

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[23] Kwon HK, Lee CG, So JS, et al. Generation of regulatory dendritic cells and CD4+Foxp3+ T cells by probiotics administration suppresses immune disorders. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 2159-64
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by DrMagicianEARL | 2013-11-09 19:21 | 敗血症性ARDS | Comments(0)
■ARDSにおいて,エビデンスによる推奨レベルが高い有効な治療薬はいまだに存在しない中,腹臥位療法がPROSEVA studyによってNNT 6という驚異的治療成績を残したことは記憶に新しいですが,今回,ECMOにも反応しない難治例においてPROSEVA studyを上回るNNT 1.69という治療法が報告されました.症例数の少ない後ろ向き観察研究のためエビデンスレベルは非常に低いですが,今後前向きRCTで研究されるべき治療法と思われます.

多臓器不全を呈したARDSにおけるステロイド胸腔内投与
Huang PM, Lin TH, Tsai PR, et al. Intrapleural Steroid Instillation for Multiple Organ Failure with Acute Respiratory Distress Syndrome. Shock. 2013 Oct 1. [Epub ahead of print]
PMID:24088995

Abstract
【目 的】
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は多臓器障害(MODS)患者の死亡率を増加させる.本研究では,標準的な体外式膜型人工肺(ECMO)に反応しないARDSおよびMODSの患者に対する胸腔内ステロイド投与(IPSI)の有用性を評価した.

【方 法】
本研究では2005年から2009年にECMOを施行された患者467例のうち92例がARDSであり,これらの重症ARDSとMODSの患者92例のうち30例の成人患者を後ろ向きに解析した.治療に反応せず状態が悪化した30例のうち9例はIPSIを施行された.全患者は,高用量のカテコラミンを必要とする循環動態不安定性と人工呼吸での100%酸素投与とECMO使用の基準を満たしていた.

【結 果】
ARDS診断時の予後予測スコアは,標準治療群21例とIPSI群9例で差異はみられなかった.血液酸素化,1回換気量,胸部X線所見の変化,生存率が解析された.一次評価項目は退院までの生存とした.3日後の胸部X線所見はIPSI群で有意に改善し(p=0.008),5日後のPaO2/FiO2比もIPSI群で有意に増加した(p=0.028).さらに,28日死亡率(p=0.017),60日死亡率(p=0.003),生存率(78% vs 19%, p=0.003)は有意にIPSI群で改善していた.

【結 論】
IPSIは,MODSを合併した重症ARDS患者,特に標準治療に反応しない患者において,簡便に施行でき,高い有効性が認められた.
■計算してみるとオッズ比0.07,95%信頼区間0.01-0.45であり,死亡リスクを93%有意に減少させていることになる.ARDSに対するステロイド全身投与は2報のメタ解析結果で推奨にはなっているがエビデンスレベルが低いことや,死亡率が悪化した報告もあることから,推奨度は高くない.ステロイド胸腔内注入は関節リウマチや悪性腫瘍などにおいて臨床研究されているが,ARDSでは今回が初めてであり,今後のさらなる研究が待たれる.
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by DrMagicianEARL | 2013-10-04 19:23 | 敗血症性ARDS | Comments(0)
■腹臥位療法に関する新知見が5月20日にonline publishされた.死亡率にかなりの差がでており注目されているようである.全文フリーであり,是非参照されたい.以下では論文の紹介と腹臥位療法についてのレビューを行った.
重症ARDSにおける腹臥位療法(PROSEVA study)
Guérin C, Reignier J, Richard JC, et al. ; the PROSEVA Study Group. Prone Positioning in Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2013 May 20 [Epub ahead of print]
PMID:23688302, Free Article
Abstract
【背景】急性呼吸窮迫症候群(ARDS)患者を含んだこれまでの試験では,人工呼吸管理中での腹臥位療法の予後に与える有用性は否定されてきた.我々は重症ARDS患者において腹臥位療法の早期からの適応効果について検討した.

【方法】この多施設共同前向き無作為化比較試験において,我々は466例の重症ARDS患者を少なくとも16時間の腹臥位療法を施行する群と仰臥位のままの群の2群に割り付けた.重症ARDSは,FiO2が0.6以上,PEEPが5cmH2O,1回換気量が6mL/kg理想体重のもとでPaO2/FiO2比が150mmHg未満の状態にある患者と定義した.プライマリアウトカムは登録から28日時点での全死亡率とした.

【結果】237例の患者が腹臥位群,229例の患者が仰臥位群に割り付けられた.28日死亡率は腹臥位群で16.0%,仰臥位群で32.8%であった(p<0.001).腹臥位療法の死亡におけるハザード比は0.39(95%CI 0.25-0.63)であった.非補正90日死亡率は腹臥位群で23.6%,仰臥位群で41.0%(P<0.001)であり,ハザード比は0.44(95%CI 0.29-0.67).合併症発生率は,心停止が仰臥位群で高かったことを除いて,両群間で有意差はみられなかった.

【結論】重症ARDSの患者において,早期からの腹臥位療法は28日死亡率,90日死亡率を有意に減少させた.

■近年の集中治療領域の報告で死亡率にここまでの差がでた報告は少ない(Kaplan-Meier生存曲線は早期から大きな差がでている).加えて,重症ARDSでの死亡率改善はもともとサブ解析で示されたものであり,集中治療領域でサブ解析をもとにRCTを組んで有意な結果を示した報告はほとんど存在しない.にわかには信じがたい人も多いかもしれない.

■Proseva Study報告から2週間後に今度は肥満患者での腹臥位療法の有用性報告.こちらはN数の少ない症例対照研究のためエビデンスレベルは落ちるが,肥満を有するだけで治療成績にかなりの差がついている.PROSEVA Studyでサブ解析を行うと肥満患者はさらに死亡率が低いのだろうか?
ARDSの肥満患者における腹臥位療法の安全性と有効性;症例対照研究
De Jong A, Molinari N, Sebbane M, et al. Feasibility and Effectiveness of Prone Position in Morbidly Obese Patients With ARDS: A Case-Control Clinical Study. Chest 2013; 143: 1554-61
PMID:23450309
Abstract
【背景】肥満患者は無気肺やARDSへの進展リスクを有する.腹臥位は無気肺を減少させ,ARDSによる重度の低酸素患者において酸素化と予後を改善させるが,肥満患者のARDSにおいては有効性は知られていない.

【方法】この症例対照研究では,ARDS(PaO2/FiO2≦200mmHg)の肥満患者(BMI≧35kg/m^2)にARDSの非肥満患者(BMI≦30kg/m^2)をマッチさせた.主要評価項目は腹臥位療法の安全性と有効性で,二次評価項目は酸素化に対する効果(腹臥位療法終了時のPaO2/FiO2)人工呼吸器装着期間,ICU在室期間,院内感染,死亡率とした.

【結果】2005年1月から2009年12月までの間に149例がARDSで入院となった.33例の肥満患者が33例の非肥満患者とマッチした.腹臥位療法の中央期間(25-75パーセンタイル)は,肥満患者で9時間(6-11時間),非肥満患者で8時間(7-12時間)であった(p=0.28).51例に合併症がみられ,25例が肥満患者,26例が非肥満患者であった.少なくとも1つの合併症を有する患者数は両群間で同等であった(n=10, 30%).PaO2/FiO2は非肥満患者(113±43mmHg→174±80mmHg)よりも肥満患者(118±43mmHg→222±84mmHg)で有意に増加した(p=0.03).人工呼吸器装着期間,ICU在室日数,院内感染に有意差はみられなかったが,90日死亡率は肥満患者で有意に低かった(27% vs 48%, p=0.05).

【結論】肥満患者における腹臥位療法は安全であり,非肥満患者よりも酸素化を改善させるかもしれない.腹臥位療法の恩恵を最も受けるであろうARDS患者のサブグループは肥満患者である.

■4足歩行動物として数億年かけて進化してきた肺と胸郭は脊椎に吊るされる形となる腹臥位において適応性が高い.しかし,直立2足歩行を獲得したヒトは腹臥位を日常的に行うことはない.よって,ヒトが臥位になるときは腹圧により横隔膜の背側部分は呼気終末に胸腔側に張り出す形となる.すなわち,立位時に比して背側肺底部は拡張が起こりにくいという現象が生じる上,重力の影響で血流が多くシフトしている部位であるためにシャントが増加する.さらに,鎮静下での人工呼吸器による陽圧換気では背側横隔膜はさらに動かなくなり,背側肺底部に吸気が送り込まれにくくなる.さらに背側肺底部は心臓や肺そのもの重力,腹圧によってコンプライアンスが低下し,無気肺も生じやすくなる.

■以上のメカニズムから,肺底部のコンプライアンスや無気肺を改善する方法が必要となり,とりわけ重症ARDSでは陽圧換気だけでは対処しきれない.一方,前胸部は非荷重領域であり,コンプライアンスもよい部位であるため,空気が入りやすい.この性質を利用し,rescue therapyとして用いられるのが腹臥位療法である.これにより,肺胞リクルートメント効果[1,2],背側肺底部の換気血流比の改善[3,4],心臓の肺圧迫解除[5],人工呼吸による肺実質ずり応力によるストレス軽減[6],体位ドレナージ効果などにより改善効果が期待される.

■腹臥位療法の最初の報告は1974年のBryanら[7]であり,ARDSへの応用が広がるに至る.初期は腹臥位療法によってPaO2がすみやかに改善を示す報告が多かったが,それが予後を改善するかについては検証されていなかった.これを最初に検証したのがGattinoniら[8]によるイタリア多施設共同RCT,Prone-Supine Studyである.この報告では,ALI/ARDS患者304例を腹臥位療法群と仰臥位療法群で比較しており,酸素化は改善したが,死亡率に有意差はなく,むしろ腹臥位療法によって合併症が有意に増加する結果となった.

■Gattinoniらの報告では,予定した症例数に達する前に試験を中止したため症例数が不足したこと,1日のうち腹臥位療法の時間が短かった(平均で7時間以下).これらの問題点を解消するため,2004年にGuirenらは,腹臥位療法の時間を8時間以上とし,791例の急性呼吸不全患者を登録したRCTを行い報告している[9].この報告においても腹臥位療法は酸素化上昇や人工呼吸器関連肺炎の減少を示したものの,死亡率に有意差は見られなかった(28日死亡率:腹臥位群32.4% vs 31.5%, RR 0.97, 95%CI 0.79-1.19, p=0.77).ただし,post-hoc解析ではP/F≦88の最重症例の10日間の研究期間の死亡率は改善されていた.

■一方,Gattinoniらも腹臥位療法時間を1日あたり20時間まで延長させたProne-Supine II Study[10]を行った.324例を登録したこのRCTにおいても,死亡率に有意差はみられなかった(28日死亡率:腹臥位群31.0% vs 32.8%, RR 0.97, 95%CI 0.84-1.13, p=0.72).重症例に限定したサブ解析においては,死亡率に有意差はみられなかったが,腹臥位療法群において改善傾向がみられた(37.8% vs 46.1%, RR 0.87, 95%CI 0.66-1.14, P=0.31).

■2005年のCurleyらの米国7施設102例の小児ARDSを対象としたRCT[11]でも死亡率に有意差はみられていない.2006年にManceboらは腹臥位療法の目標時間を20時間/日まで長くして検討した136例RCTを行い,腹臥位療法が有意にICU死亡率を減少させることを示している(43% vs 58%, p=0.12)[12]

■2007年に6報RCT,1372例のメタ解析を行い,腹臥位療法は酸素化を有意に改善するが,死亡率を改善させない(OR 0.97, 95%CI 0.77-1.22)と報告された[13].しかしながら,これまでの臨床試験のサブ解析では重度の低酸素血症(P/F<100)がある患者においては生存率を改善させる可能性が示唆されていたため,2010年に10報RCT,1867例のメタ解析[14]が行われ,重症低酸素血症(P/F<100)群と中等度低酸素血症(P/F<300)群での腹臥位療法の効果が検証された.結果は,中等度群では死亡率に変化はないが(RR 1.07, 95%CI 0.931.22, p=0.36),重症群では死亡率の低下がみられた(RR 0.84, 95%CI 0.74-0.96).今回,PROSEVA studyはこの重症例を対象として腹臥位療法のRCTを行い,死亡率を大きく改善させるに至っている.

■なお,Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012[15]においては,腹臥位療法はP/F≦100の症例においてGrade 2Bで推奨されている.日本版敗血症診療ガイドライン[16]においても解説で同様の推奨をしている.

■ただし,腹臥位療法は決して容易にできる方法ではない.腹臥位管理中には,皮膚圧迫傷害,気管チューブの閉塞,事故抜管,血圧低下などが生じることは数多くの報告で示されるところである.また,仰臥位から腹臥位への体位変換後に91.7%の挿管患者で気管チューブが移動し,うち48%は10mmも移動しており,また86.3%でチューブカフ圧が減少することも報告されている[17].鎮静も必要となる上,スタッフの労力も増すことを考えれば,マンパワーは不可欠であり,すぐに明日から使える治療法とはいかないであろう.

■PROSEVA studyでここまで大きな死亡率の差がでたのはそのプロトコルにあると思われる.逆に言えばここまで厳格なプロトコルを組まなければ効果は得られないだろう.また,重症ARDSあれば全例とも腹臥位療法が有効かというと決してそういうわけではない.重力により血流が増加する背側肺に陰影が有意なARDSでは有用であるが,びまん性陰影をとるARDSでは奏功しない.このため有効となる患者を見出すためにCT検査は必要になるだろう.また,原疾患コントロールが不十分な場合,血中サイトカイン濃度が高いままとなり,腹臥位療法を施行すると下側になった肺のサイトカイン濃度が上昇し,新たに炎症性の陰影が出現することになってしまう.肺性ARDS(direct ARDS)であれば,感染性分泌物の経気管移動により健常肺野に新たに病巣が形成されてしまうリスクもある.適応に関しては十分に患者の状態を考慮して行わなければならない.

■PROSEVA studyにおける腹臥位療法の禁忌項目を以下に示す.
① 頭蓋内圧亢進(>30mmHg)もしくは脳還流圧低下(<60mmHg)
② 侵襲的処置が必要な大量出血
③ 15日以内の気管・胸部手術
④ 15日以内の顔面の外傷・外科手術
⑤ 深部静脈血栓症もしくは2日以内の肺塞栓加療
⑥ 2日以内の心臓ペースメーカー植え込み術
⑦ 四肢・胸郭・骨盤の骨折・脱臼
⑧ 心血管作動薬を使用しても平均動脈圧が70mmHg以下
⑨ 妊娠
⑩ 前面1本の胸腔ドレーンで管理する気胸

■腹臥位療法の合併症やスタッフの仕事量を減らす手段として前傾側臥位療法がある.神津らはARDS患者17例を前傾側臥位群と腹臥位群に割り付けた無作為化クロスオーバー試験を行い,腹臥位療法には劣るものの前傾側臥位療法はPaO2は有意に改善し,合併症はほとんど起こらず,マンパワーも少なくてすむと報告されている[18]

■腹臥位療法を受ける人工呼吸器患者の早期経腸栄養においては,25度ヘッドアップし,注入速度を6時間毎に25mL/hrから85mL/hrまで増加させ,prokineticsとしてエリスロマイシンを投与する方法が有効であると報告されている[19]

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[14] Sud S, Friedrich JO, Taccone P, et al. Prone ventilation reduces mortality in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2010; 36: 585-99
[15] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med 2013; 41: 580-637
[16] 織田成人,相引眞幸,池田寿昭,他;日本集中治療医学会Sepsis Registry委員会.日集中医誌 2013; 20: 124-73
[17] Minonishi T, Kinoshita H, Hirayama M, et al. The supine-to-prone position change induces modification of endotracheal tube cuff pressure accompanied by tube displacement. J Clin Anesth 2013; 25: 28-31
[18] 神津玲,華山亜弥,前田智美,他.前傾側臥位が急性肺損傷および急性呼吸促迫症候群における低酸素化血症,体位変換時のスタッフの労力および合併症発症に及ぼす影響.人工呼吸 2009; 26: 210-7
[19] Reignier J, Dimet J, Martin-Lefevre L, et al. Before-after study of a standardized ICU protocol for early enteral feeding in patients turned in the prone position. Clin Nutr 2010; 29: 210-6
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by DrMagicianEARL | 2013-06-08 17:48 | 敗血症性ARDS | Comments(0)
2012年ARDS,人工呼吸管理関連文献集

ARDSでない患者の人工呼吸管理においても低1回換気量の肺保護換気療法は予後を改善する:メタ解析
Serpa Neto A, Cardoso SO, Manetta JA, et al. Association between use of lung-protective ventilation with lower tidal volumes and clinical outcomes among patients without acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis. JAMA 2012; 308: 1651-9
PMID:23093163
ポイント:20報2822名のメタ解析.ARDSでない人工呼吸器患者でも低1回換気量による肺保護換気療法は良好な臨床アウトカムに関連する.肺傷害リスクは67%減少,死亡リスクは36%減少,肺感染症リスクは55%減少した.

急性肺傷害患者におけるマクロライド系抗菌薬と生存率
Walkey AJ, Wiener RS. Macrolide antibiotics and survival in patients with acute lung injury. Chest 2012; 141: 1153-9
PMID:22116799
ポイント:過去の急性肺傷害のデータベースから抽出した235例の解析.20%にあたる47例が24時間以内にマクロライド系抗菌薬投与を受けた.エリスロマイシンが最も多く(57%),次いでアジスロマイシンが多かった(40%).投与期間の中央値は4日間であった.マクロライド投与群は非投与群に比して有意ではないが死亡率が低い傾向がみられた(23% vs 36%,p=0.11).調整後では,マクロライドは180日死亡リスクを54%有意に減少し,人工呼吸器離脱までの期間も有意に短縮していた.一方,フルオロキノロン,セファロスポリンは予後改善とは関連していなかった.

1日1回の鎮静中断は臨床アウトカムを改善させず,看護師の仕事量が増加する:RCT
Mehta S, Burry L, Cook D, et al; SLEAP Investigators; Canadian Critical Care Trials Group. Daily sedation interruption in mechanically ventilated critically ill patients cared for with a sedation protocol: a randomized controlled trial. JAMA 2012; 308: 1985-92
PMID:23180503
ポイント:プロトコルで鎮静剤投与群と,それに加えて1日1回投与中止群を比較した16施設ICUの人工呼吸患者430例のRCT.投与中止群で投与量増.人工呼吸期間,ICU滞在日数,在院日数に有意差なし.1日1回中止群は看護師が多忙であった.

覚醒下ファイバー経鼻挿管時の鎮静としてのデクスメデトミジンvsレミフェンタニル:二重盲検RCT
Hu R, Liu JX, Jiang H. Dexmedetomidine versus remifentanil sedation during awake fiberoptic nasotracheal intubation: a double-blinded randomized controlled trial. J Anesth. 2012 Oct.17
PMID:23073729
ポイント:40例の二重盲検RCT.覚醒下ファイバー経鼻挿管時,デクスメデトミジンとレミフェンタニルは効果的であったが,デクスメデトミジンの方が循環動態上の副作用が少なくファイバーのスコアが良好で挿管の記憶が少なく患者満足度が高かった.

急性呼吸不全を伴う重症低酸素患者における気管支鏡検査の安全性
Cracco C, Fartoukh M, Prodanovic H, et al. Safety of performing fiberoptic bronchoscopy in critically ill hypoxemic patients with acute respiratory failure. Intensive Care Med 2013; 39: 45-52
PMID:23070123
ポイント:169例の多施設共同前向き観察研究.P/F<300の低酸素状態の重症患者に対する気管支鏡検査により34.9%がNPPVを含む人工呼吸器管理を要し,14.8%が挿管に至った.COPDと免疫抑制状態にある患者は5倍以上の有意な挿管リスク増加がみられた.

ARDSに対してECMOを施行された患者の長期的QOL
Hodgson CL, Hayes K, Everard T, et al. Long-term quality of life in patients with acute respiratory distress syndrome requiring extracorporeal membrane oxygenation for refractory hypoxaemia. Crit Care 2012; 16: R202
PMID:23082772
ポイント:オーストラリアのARDS患者21名にECMOが施行され,生存率は86%であった.しかし,長期生存者は他のARDS生存者と比較して精神衛生,公衆衛生,活力,社会的機能が減少し,予想以上に職場復帰ができなかった.

人工呼吸器患者におけるCTによる肺塞栓診断
Minet C, Lugosi M, Savoye PY, et al. Pulmonary embolism in mechanically ventilated patients requiring computed tomography: Prevalence, risk factors, and outcome. Crit Care Med 2012; 40: 3202-8
PMID:23164766
ポイント:人工呼吸器患者176名のうち,33人(18.7%)がCTで肺塞栓と診断,そのうち20名(61%)は臨床的に肺塞栓の疑いがなかった.肺塞栓と診断された患者は治療的抗凝固療法を受け,死亡率は肺塞栓の影響を受けなかった.

一般外科手術患者における術後ARDSの術前および術中予測因子
Blum JM, Stentz MJ, Dechert R, et al. Preoperative and Intraoperative Predictors of Postoperative Acute Respiratory Distress Syndrome in a General Surgical Population. Anesthesiology 2013; 118: 19-29
PMID:23221870
ポイント:一般外科手術患者における術後ARDSの術前および術中予測因子を検討した50367例のコホート研究.ARDS発症患者数は93例(0.2%)であった.ARDS発症の術前の危険因子は,ASA分類3-5(OR 18.96),緊急手術(OR 9.34),腎不全(OR 2.19),慢性閉塞性肺疾患(OR 2.16),入院中の麻酔回数(OR 1.37),男性(OR 1.65)であった.術中の危険因子は,駆動圧(OR 1.17),吸入酸素濃度(OR 1.02),晶質液投与量(OR 1.43),赤血球輸血(OR 5.36)であった.ARDSは一般的な外科手術患者集団の術後では稀であり,待機的手術を受けるASA分類低値の患者では極めて稀である.

人工呼吸器患者のweaningにおけるBNPによる輸液管理:RCT
Mekontso Dessap A, Roche-Campo F, Kouatchet A, et al. Natriuretic Peptide-driven Fluid Management during Ventilator Weaning: A Randomized Controlled Trial. Am J Rrespir Crit Care Med 2012; 186: 1256-63
PMID:22997204
ポイント:人工呼吸器患者304名の水分管理をBNP値管理群と医師判断管理群で比較した多施設RCT.BNP値管理群の方が利尿剤投与量が多く,よりマイナスバランスとなり,抜管までの時間が短かった.ICU滞在期間,死亡率に有意差なし.

盲腸結紮穿孔(CLP)誘導敗血症マウスにおいて肺傷害は急性期の死亡原因とはならない
Iskander KN, Craciun FL, Stepien DM, et al. Cecal ligation and puncture-induced murine sepsis does not cause lung injury. Crit Care Med 2013; 41: 154-65
PMID:23222255
ポイント:敗血症の動物モデルで用いられる盲腸結紮穿孔(CLP)誘導敗血症マウスにおいて肺傷害は急性期の死亡原因とはならない.敗血症性ARDSの動物実験データをみるときは注意が必要である.

ARDSに対する生姜の効果
Vahdat Shariatpanahi Z, Mokhtari M, Taleban FA, et al. Effect of enteral feeding with ginger extract in acute respiratory distress syndrome. J Crit Care 2013; 28: 217
PMID:22884532
ポイント:32名RCT.ARDS患者で生姜抽出物を豊富に含む経腸栄養剤はサイトカインを有意に抑え,ガス交換の有意な改善,人工呼吸器装着期間・ICU在室期間の有意な短縮を認めた.死亡率は有意差なし.漢方製剤で最も多く生姜を含有するのは大建中湯(甘姜として)であるが,同等の効果が得られるかは不明である.

気管切開患者でweaning困難例におけるweaning戦略:RCT
Duan J, Guo S, Han X, et al. Dual-mode weaning strategy for difficult-weaning tracheotomy patients: a feasibility study. Anesth Analg 2012; 115: 597-604
PMID:22696608
ポイント:中国で行われたRCT.気切後に自発呼吸試験に失敗した呼吸不全患者を,通常weaning群17名と,気切チューブカフを抜いて気切部位を閉鎖しNPPVを使用する群15名で比較すると,死亡率は7/17vs1/15で有意にNPPV群が低かった.

ARDSの特徴の変遷
Pierrakos C, Vincent JL. The changing pattern of acute respiratory distress syndrome over time: a comparison of two periods. Eur Respir J 2012; 40: 589-95
PMID:22323569
ポイント:1993-1995年と2006-2009年のARDSの特徴の比較研究.ARDS患者はより高齢でより重症になっていた.敗血症関連ARDSは増えており,外傷関連あるいは輸血関連ARDSが減少していた.それでもなお多臓器不全は最も多い死因である.

デクスメデトミジンで鎮静を受けている人工呼吸器患者の睡眠の質
Oto J, Yamamoto K, Koike S, et al. Sleep quality of mechanically ventilated patients sedated with dexmedetomidine. Intensive Care Med 2012; 38: 1982-9
PMID:22961436
ポイント:徳島大学からの報告.デクスメデトミジンで鎮静中の人工呼吸器患者に24時間睡眠ポリソムノグラフィーを施行.睡眠の昼夜サイクルは温存されていたが,徐波睡眠やレム睡眠の所見はなく,著しく乱れた睡眠構造を誘発した

ARDS進展予防におけるスタチン療法:観察研究
Bajwa EK, Malhotra CK, Thompson BT, et al. Statin therapy as prevention against development of acute respiratory distress syndrome: an observational study. Crit Care Med 2012; 40: 1470-7
PMID:22430234
ポイント;ARDSリスク因子を有するICU患者2743名(26%がARDSに進展,15%がスタチン投与を受けた)のスタチン内服有無の解析で,背景因子未調整の段階ではスタチンがARDS発症リスクを44%減じるが,背景因子をpropensity score matchingで調整を行うと有意差がなくなる.

成功した自発呼吸試験中の肺超音波評価
Soummer A, Perbet S, Brisson H, et al; Lung Ultrasound Study Group. Ultrasound assessment of lung aeration loss during a successful weaning trial predicts postextubation distress. Crit Care Med 2012; 40: 2064-72
PMID:22584759
ポイント:成功した自発呼吸試験中の含気変化を肺超音波で測定することにより,抜管後呼吸不全を正確に予測できる可能性が高い(AUROC 0.86).

肺保護換気療法を受けている重症ARDS患者の人工呼吸器関連肺炎とICU死亡率
Forel JM, Voillet F, Pulina D, et al. Ventilator-associated pneumonia and ICU mortality in severe ARDS patients ventilated according to a lung-protective strategy. Crit Care 2012; 16: R65
PMID:22524447
ポイント:ACURASYS study(N Engl J Med 2010; 363: 1107-16)に登録された肺保護換気を受けている重症ARDS患者339例の解析.人工呼吸器関連肺炎(VAP)は,ICUでの粗死亡率増加と関連(VAP群 41.8% vs 30.7%,p=0.05)していた.年齢・ベースラインの重症度で調整すると有意な関連性はみられなかった.

ARDSの新定義:the Berlin Definition
ARDS Definition Task Force, Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012; 307: 2526-33
PMID:22797425
ポイント:2011年の欧州集中治療医学会で発表されたARDSの新しい定義.重症度が3つに分類され,ALIの名称は消滅した.

日本でのインフルエンザA/H1N1pdm2009による重症呼吸不全におけるECMOの治療成績
Takeda S, Kotani T, Nakagawa S, et al; Committee of Crisis Control, the Japanese Society of Respiratory Care Medicine and Committee of Pandemic H1N1 Surveillance, the Japanese Society of Intensive Care Medicine. J Anesth 2012; 26: 650-7
PMID:22618953,Free Full Text
ポイント:ECMOによる治療を受けたインフルエンザA/H1N1pdm2009による重症呼吸不全14例の治療成績.生存患者は5名であり,生存率は35.7%であった.この厳しい治療成績結果を受けて,日本呼吸療法学会主導のECMO projectが立ち上がった.

ARDSにおける人工呼吸器に起因するサーファクタント機能不全と無気肺
Albert RK. The role of ventilation-induced surfactant dysfunction and atelectasis in causing acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 702-8
PMID:22227381
ポイント:ARDSにおいて仰臥位および換気パターンが画一化することでサーファクタントの不活化が生じることを重視した総説.肺水腫が発生する以前に無気肺が発生し,この無気肺が人工呼吸器関連肺傷害の原因としている.対処方法は腹臥位,sigh,PEEP

ARDS生存者における一酸化窒素吸入療法と長期肺機能
Dellinger RP, Trzeciak SW, Criner GJ, et al. Association between inhaled nitric oxide treatment and long-term pulmonary function in survivors of acute respiratory distress syndrome. Crit Care 2012; 16: R36
PMID:22386043
ポイント:ARDS生存患者92名に対するプラセボ対照RCT.低用量の一酸化窒素吸入による治療後に生存したARDS患者はプラセボ群よりも治療6ヶ月後の時点で肺機能検査で有意に良好な値を示した.FEV1% 80.23vs69.51(p=0.033),TLC 93.33vs76.10(p<0.001).

ALIに対するNPPVの早期使用:多施設共同RCT
Zhan Q, Sun B, Liang L, et al. Early use of noninvasive positive pressure ventilation for acute lung injury: a multicenter randomized controlled trial. Crit Care Med 2012; 40: 455-60
PMID:22020236
ポイント:10施設ICUの共同研究.ARDSに含まれないALI患者40名を対象としてNPPVとface maskによる酸素投与とで比較したRCT.挿管を必要とした患者はNPPV群で有意に少なく,ALI患者に対するNPPVは安全に施行できるとしている.

人工呼吸管理を受ける重症患者において毎日の鎮静中断は人工呼吸器・ICU離脱期間を改善せず:RCT
Mehta S, Burry L, Cook D, et al; SLEAP Investigators; Canadian Critical Care Trials Group. Daily sedation interruption in mechanically ventilated critically ill patients cared for with a sedation protocol: a randomized controlled trial. JAMA 2012; 308: 1985-92
PMID:23180503
ポイント:人工呼吸管理を受ける重症患者423名を毎日の鎮静中断施行群と非施行群で比較したRCT.両群間で人工呼吸器離脱までの期間・ICU入院期間に有意差はみられなかった.鎮静中断施行群は有意に鎮静薬使用量,看護師仕事量が多かった.

開放式,閉鎖式気管内吸引後の心拍数,平均動脈圧,酸素飽和度の変化:前向き観察研究
Jongerden IP, Kesecioglu J, Speelberg B, et al. Changes in heart rate, mean arterial pressure, and oxygen saturation after open and closed endotracheal suctioning: A prospective observational study. J Crit Care 2012; 27: 647-54
PMID:22520496
ポイント:人工呼吸患者の気管内吸引後の心拍数,平均動脈圧,SpO2は開放式,閉鎖式で同等.ただし,有意ではないが,SpO2は開放式の方が3分後,5分後にわずかによい値が観察された.

右内頸静脈へのカテーテル挿入における陽圧気道内圧の違いによる効果
Zhou Q, Xiao W, An E, et al. Effects of four different positive airway pressures on right internal jugular vein catheterisation. Eur J Anaesthesiol 2012; 29: 223-8
PMID:22228239
ポイント:人工呼吸下の患者ではPEEP 20cmH2Oが右内頚静脈カテーテル留置の成功に最適であった.15cmH2O以下では初回穿刺成功数が減少,20cmH2O以上で低血圧,徐脈の頻度が増加,25cmH2Oで局所血腫が有意に増加した.
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by DrMagicianEARL | 2013-03-13 00:00 | 敗血症性ARDS | Comments(0)

by DrMagicianEARL