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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

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■リコンビナント・トロンボモデュリンα(rTM:商品名リコモジュリン®;旭化成ファーマ)は日本で開発され,国内PhaseⅢ[1]でヘパリン群より有意なDIC離脱率を示したが,死亡率では有意な改善は示せていない(改善傾向はあり).PhaseⅢのサブ解析で,敗血症性DICにおいては28日死亡率でヘパリン群よりrTM群が10.2%死亡率を改善させている.その後,pre-post比較でのrTMによる死亡率改善の報告はあるが,二重盲検RCTでの報告はなかった.

■一方,海外ではリコンビナント活性型プロテインC製剤(rhAPC:Xigris®)がイーライリリー社から販売されており,敗血症に対する治療薬としてSurviving Sepsis Campaign Guidelinesにおいても推奨されていた.rTMはトロンビンと結合してプロテインCを活性化し,APCに変換することで効果を発揮しており,rTMの有効性を示す上で,APCの過去のデータはよく引用されていた.しかしながら,その後出血リスクと有効性の低さが指摘され,メタ解析したCochraneからの2008年のレビュー[2]では「重症敗血症や敗血症性ショックにrhAPCを使用すべきとするエビデンスはなく,出血性合併症を増やし,新たなRCTによって治療効果が証明されない限り用いてはならない」と警告が発せられた.PROWESS-SHOCK study[3]によってその効果が否定され,2011年10月に市場撤退し,姿を消すに至った.

■海外では本邦とは違い,DICが治療対象でないため,その概念は乏しく,rhAPCはDICでない敗血症症例にまで使用されていたことが有効性を示せなかった原因と推察される.DICをきたしている症例には有効と思われるが,非DIC症例においてその効果がどこまであるかは不明である.加えて,出血の問題もrhAPCにはつきまとっていた.そもそもrhAPCの有効性を示した最初のPROWESS study[4]自体に数多くの無視できない問題があったのも事実であり,このstudyから安易にrhAPCを承認してしまった米国FDAへの批判も多い.また,rhAPCを販売していたイーライリリー社がSurviving Sepsis Campaignのメインスポンサーであったことも関係していたのかもしれない.

■なお,rhAPC製剤販売中止から半年近くたってから,米国集中治療学会(SCCM)が2005-2008年に収集した15000例の解析結果で,敗血症診断の24時間以内に投与を開始した症例では予後良好という結果がCritical Care Medicine誌に掲載された[5].PROWESS-SHOCK studyとは異なる結果であるが,データ収集終了から4年たった,それもrhAPC製剤が市場撤退した後に本論文が登場した理由は謎である.

■これに対し,rTMはトロンビンと1対1に結合して効果を発揮するためrhAPC製剤より安全であることが推定され,DIC症例に適応を絞っているため,国内データも併せると,敗血症性DIC症例における死亡率改善に寄与するのではないかと期待が持たれていた.しかしながら,大規模でのプラセボ対照RCTを行うには国内では限界があった.

■そこで,旭化成ファーマは米国Artisan Pharmaに委託し,rTM(ART-123)の海外でのPhase2b trialが行われた.

ART-123(recombinant human soluble thombomodulin) Phase 2b study
【目的】敗血症性DICに対するrecombinant human soluble thombomodulin(rTM)の効果・安全性を確認する.

【方法】参加地域は米国,カナダ,欧州,オーストラリア,ニュージーランド,アルゼンチン,イスラエル,一部のアジア地域であり,登録患者は敗血症性DIC(もしくは凝固障害)患者750例,研究デザインは二重盲検プラセボ対照RCT,プライマリーエンドポイントは28日死亡率とされた.なお,本studyはArtisan Pharmaが行っていたが,途中で旭化成ファーマがArtisan Pharmaを買収し,旭化成ファーマアメリカとなっている.rTM群370例,プラセボ群371例であり,患者背景に有意差はない.DICの診断は急性期DIC診断基準ではなく,血小板数とPT INRで判定している.rTM,プラセボともに6日間の投与を行った.

【結果】28日死亡率はrTM群 17.8% vs プラセボ群 21.6%,p=0.273であった.p<0.3を達成しており,この結果をもってPhaseⅢへの移行が決定した.また,レトロスペクティブな解析では,1つ以上の臓器不全があり,かつPT INR>1.4の患者においてrTMの有効性がより高まることが確認された(死亡率:rTM群 26.3% vs プラセボ群 38.2%).重大な有害事象,中和抗体出現についてはrTM群とプラセボ群で有意差は認めなかった.TAT,D-DimerはrTM群で速やかに減少することが確認された.rTMの薬物動態は過去の研究(日本でのPhaseⅡ)と同等であり,性別,人種,年齢によって薬物動態は影響を受けないことが確認された.


■rTMのPhaseⅢ studyは旭化成ファーマアメリカが行う.目的は重症敗血症および凝固障害を対象としたrTMの安全性と効果の判定,プライマリーアウトカムは28日死亡率であり,800例の登録を予定している.登録基準として,PT INR>1.4に重きを置いている.

■気になるのはDICの診断基準である.PhaseⅡ・ⅢともにD-dimarすら用いておらず,DICというよりは凝固障害に対する治療であるため,この結果がそのまま本邦のDIC治療に結びつくのかは疑問が残る.ただし,PhaseⅡの解析におけるPT INR>1.4での有効性は興味深い.

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by DrMagicianEARL | 2012-06-18 23:25 | 敗血症性DIC | Comments(0)
■敗血症性肺塞栓症(Septic Pulmonary Embolization;以下SPEと略す)は発熱や呼吸器症状で発症する稀な疾患であり,その臨床像や画像的特徴は非特異的で診断が遅れることが多い[1]

■SPEは血栓の一部が細菌あるいは真菌, 寄生虫などの生物体を含んでいる場合に発生し,肺のみならず関節,骨,髄膜,肝にも認める[2].この塞栓子が肺に塞栓を起こせばSPEとなる.

■SPEは従来は麻薬常習者(三尖弁位感染性心内膜炎の原因となる),骨盤内血栓性静脈炎,頭頸部領域の化膿性疾患が原因として指摘されてきた[3,4]

■疫学的には感染性心内膜炎[5]と感染性(敗血症性)静脈炎[6]が2大原因[6]とされ,さらに咽頭炎や扁桃炎[6],外科的処置後[7]や悪性腫瘍[8]に発生する.これらの原因菌は黄色ブドウ球菌や溶連菌によるものが多い.

■近年,静脈カテーテルやペースメーカーなどの使用頻度の増加に伴いデバイスに関連する感染例は増加しており[9-12],SPEの原因に占める割合も増加している.過去の報告から,人工デバイスによるSPEは免疫不全状態が関与している可能性が示唆されている[13]

■敗血症性肺塞栓症による呼吸障害は重大で,ときに集中治療管理や人工呼吸器による補助換気が必要になる[14].臨床兆候として胸痛,呼吸困難等の呼吸障害,喀血,胸水,膿胸がみられるとされる[14].頸部痛および下顎角あるいは胸鎖乳突筋前縁に沿う腫脹を認め, 敗血症や肺感染巣を伴う場合,感染が原因としての本疾患を疑うべきである[15].しかし,中心静脈カテーテルが誘因となった症例の多くは不完全閉塞で,無症候である[16,17]

■SPEの診断では,臨床症状や胸部レントゲン像は非特異的でCTが有用であるとの報告が多い[1,18].胸部レントゲン像では末梢に,円形結節や,楔状または辺縁膨隆状の結節性の散布陰影として現われ,これらが早期に薄壁空洞を形成する[6].胸部CT画像の特徴としては,①両側肺末梢優位の0.5-3cm大の多発性結節影,②壊死による空洞形成(target sign),③肺末梢病変への栄養血管(feeding vessel sign),④胸水貯留,が指摘されており[19-21],菌塊を含む血栓による梗塞と膿瘍形成を示していると考えられる.

■進行すれば病巣の融合により大きな肺膿瘍となり,さらに進展して胸膜に波及し,肺瘻をきたし,気胸や膿胸を合併するようになる[6,22].肺塞栓性結節像が空洞化する率はかなり高率で剖検の約7%にみられると報告されている[23].空洞化する原因は第一に塞栓による血流の途絶からくる無菌性壊死,第二には塞栓組織への二次感染によるものといわれている[23].SPEではこれら2つの条件が重なり早期に空洞化することとなる.

■胸部X線写真上で空洞を有する孤立性陰影は臨床的によくみられるが多発性の空洞性結節陰影は比較的少なく,結核,真菌症,敗血症性肺膿瘍,転移性肺腫瘍,悪性リンパ腫,リウマチ結節,Wegener肉芽腫症,結節性動脈周囲炎,サルコイドーシスなどが挙げられる.これらの陰影を呈する疾患との鑑別診断が必要である.

■稀ではあるが気胸を合併するケースも報告されている[24]

■SPEの予後は最近では改善傾向にある[11,12]

■抗凝固剤の使用については賛否両論がある. 感染性の内頸静脈血栓症に対して抗生剤単独および切開排膿の併用のみでの治療が奏功した例も散見されるが[14,25],抗凝固剤の使用が血栓のさらなる増大を防ぎ,肺塞栓症や敗血症性塞栓症の発症の危険性を低下させるという意見も多い[26,27].すなわち抗凝固剤は血栓増大の進行を抑え,肺塞栓症を予防する意味で使用されている.血栓性静脈炎や敗血症性塞栓症に対して抗凝固剤の有効性を調査した対象研究はなされていないが[28,29],Joseyら[30]は骨盤の敗血症性血栓性静脈炎症例に対してヘパリンを使用し,早期の回復を認めたことを報告し,Leeら[29]は禁忌がない限りヘパリンの使用を考慮するべきであると考察している.Cohenら[16]は1週間のヘパリン静脈注射に続きワーファリン内服を行い,抗凝固療法は3ヵ月継続することを推奨している.ウロキナーゼやt-PA(tissue plasminogen activator)製剤などの血栓溶解剤は,発症4日以上経過し器質化し始めている血栓に効果は期待できず[31],また溶解剤使用時に合併症としての出血や遊離血栓による肺塞栓症誘発という危険性もあり[32],適応は限られる.抗血小板剤の使用に関してはいまだ議論されている状態にあり,今後の課題である[31]

■Pradeepらは抗凝固療法を適応基準として,①抗菌薬治療にもかかわらず内頸静脈の血栓が消失しないこと,②遺伝性血栓性素因があることを挙げている[33]

■遺伝的素因に関しては,1983年以降,多くの感染症が抗リン脂質抗体陽性と関連することが見出されている[34].感染症に伴う抗リン脂質抗体の上昇は,一般的には一過性の現象ととらえられ,凝固亢進を示す抗リン脂質抗体症候群の臨床所見とは相関しない[35].また,感染症により抗リン脂質抗体上昇を引き起こす因子はまだ解明されていない.

■手術療法として血栓静脈の近位側結紮や切除という方法も存在するが,手術操作により血栓が移動し,医原性の肺塞栓を起こす危険性もあり[31,36], 安易に行うべきではなく,抗生剤や抗凝固剤による保存的治療に抵抗性で,反復性の肺塞栓症を認めた場合に適応となる[2].

■膿胸を合併し胸腔鏡下手術を施行した報告は過去15年間の本邦における文献検索をした限りでは1例のみ[37]

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by DrMagicianEARL | 2012-06-12 14:32 | 敗血症 | Comments(0)
2012年4月27日に院内の全職員を対象として院内抗菌薬適正使用ガイドライン案の概要発表+パネルディスカッションを行った。以下はそのガイドライン案の序論。

1.はじめに
 2010年12月3日に米国カリフォルニア州のモノ湖でGFAJ-1という新種の細菌を発見したとNASAが発表した.この細菌は地球上の既知の生物とは異なり,リンの代わりにヒ素を摂取してDNAとタンパク質を作り出すという前代未聞の生命体であった.このような極限環境における新種の微生物は数年に1度出現する.細菌にとって極限環境で生き抜く手段を得るのはそう難しいことではなく,様々な抗菌薬に曝露されるようになった昨今においても同様である.
※【2012年7月9日追記】スイス連邦工科大チューリヒ校と米プリンストン大の各研究チームが別々に,この細菌はヒ素濃度が高い環境でも生存できるだけで低濃度のリンを利用していることを実験で確認したとする報告が2012年7月8日のSicenceネット版に掲載された.

 米国でポピュラーな感染症診療の教科書であるInfection Diseasesは,Frederick Southwickの「われわれは抗菌薬の時代の終焉にいるのか?」という衝撃的な見出しから始まっており,抗菌薬の乱用により数多くの薬剤耐性菌が発生し,院内に留まらず,その地域にまで拡大しており,その速度は医師の想像の範疇を大きく越えるものである.

 1925年にAlexander Flemingがアオカビからペニシリンを発見し,1940年にはペニシリンが実用化となったが[1],それから20年足らずでペニシリン耐性黄色ブドウ球菌が急増した.しかし,実際にはペニシリン耐性菌は本剤が臨床で使用されるようになる以前から存在していたことが報告されている[2].自然環境においてはペニシリンをはじめとする抗菌物質を菌が産生することにより自分のなわばりのようなものを作ることが知られており,この抗菌物質に曝露される菌は多数存在しており,それらが生き延びるためには抗菌物質に対する耐性を持つ必要があった.すなわち,環境微生物に由来する抗菌性物質には古くから耐性菌が存在することは必然的なことであり,同時に抗菌薬に対する耐性獲得も時間の問題であったことは容易に想像できる.

 これに対し,キノロン系抗菌薬は自然界には存在しない化合物であったため[3],本剤耐性菌株が出現する可能性は低いと考えられていたが,この抗菌薬に対しても耐性菌が出現し,その頻度は上昇傾向にある[4]

 メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)やバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)のアウトブレイクにより認識が広がりだした多剤耐性菌は,現在,ほとんどの抗菌薬が効かないESBL,NDM-1,KPC,MBLといった驚異的な耐性度をもつタンパクを有する菌が発見されるまでになっている.このような多剤耐性菌は日和見感染が主体であると考えられてきたが,近年,市中感染型MRSAが増加傾向にあり[5,6],2011年にドイツで食中毒により大流行した大腸菌O-104はESBL産生株であり[7],2011年に京都で発見された多剤耐性淋菌[8,9]も記憶に新しい.

 このように菌の耐性化の新規抗菌薬創薬のイタチゴッコが繰り広げられてきた中,抗菌薬開発はビジネスとしてリスクが高い割にはあまり収益が見込めない分野であり[10],採算性などの観点から最近は抗菌薬開発から撤退する企業が増加している[11].米国でも2020年までに新たな10種類の抗菌薬を開発するプロジェクトが行われているが,背景には1980年代以降,抗菌薬の数が減少し続けているという厳しい現状がある[12].加えて,医療現場で使用されている抗菌薬の半数は不必要あるいは不適切であるとされている[13]

 カルバペネムならグラム陰性桿菌にほとんど有効という時代は既に終わっており,本邦であってもカルバペネム耐性緑膿菌は珍しくはない[14,15].特に緑膿菌とAcinetobacter baumanniiは多剤耐性株の分離頻度も高まっており,通常利用可能なすべての抗菌薬が無効であることも経験される[16,17].器質拡張型βラクタマーゼextended-spectrum β-lactamase(ESBL)産生によるカルバペネム以外のほとんどの抗菌薬に対する薬剤耐性は世界中に拡散しているが[18],近年,カルバペネムすら加水分解するβラクタマーゼを産生する腸内細菌科の細菌が日本でも臨床分離されている[19]

 各医師が思いのままに処方を繰り返して行ったら,仮にその処方がその症例の治療には正解であったとしても,近い将来,その施設がペニシリン開発以前の時代に逆戻りしてしまう可能性すらある[20].既にESBL産生大腸菌などで現実となっているように[21],病院由来の高度耐性菌が市中に拡散する危険性もある.カルバペネムを含むすべての抗菌薬が無効な大腸菌による尿路感染敗血症が市中で発生するというシナリオもかなり現実味を帯びてきている[22]

 これらを背景として抗菌薬の適正使用が必要な理由は耐性菌増加防止が第一に挙げられるが,これはあくまでも将来的予測,地域医療における理論である.

 大腸菌ESBL,VCM MIC 2のMRSA,多剤耐性アシネトバクターMDRAB,Stenotrophomonas maltophilia,これらの4種の菌が担当している肺炎患者の喀痰から出てきたらどうするか?これは現実に当院で2012年1月に起こったことである.抗菌薬の不適切な使用により高度な多剤耐性菌がそれも複数同時に検出するということは当院でも例外ではないということである.

 臨床現場においての適正使用の意義は,実際に投与する患者の臨床経過に大きく直結するものであり,患者の予後改善,副作用軽減,入院期間減少,医療コスト軽減に大きく関与する[23-25]ことも認識しなければならない.

2.2012年4月現在の当院の状況
 当院が所属する二次医療圏において当院のantibiogramはまだ優秀な方ではあるが,2010年を境にカルバペネム系抗菌薬の使用本数が倍増しており,現在も増加傾向にある.これは患者数増加による使用数増加も要因ではあるが,倍増の理由の全てを説明しうるものではない.

 経口抗菌薬では経口第3世代セフェム系抗菌薬の処方数が全体の44%を占めており,ニューキノロン系,マクロライド系の使用量も多い.経口抗菌薬が処方される状況において,発熱や感冒症状が対象となっていると推察される.本邦での経口第3世代セフェム系抗菌薬はその大多数が誤用と言われている.現在,経口の第3世代セフェム系抗菌薬は,その体内利用率の低さと移行性の低さ,耐性菌誘発率の高さから,使用が推奨される状況はほとんどなくなってきており,使用法は見直されるべきであろう.

 周術期,パスにおいては使用される予防的抗菌薬が固定化されているが,感染対策委員会の積極的介入はなく,その抗菌薬が適正かの検討が必要であろう.周術期では予防的抗菌薬よりも術中の清潔操作,標準予防策がとりわけ重要であることは言うまでもない.

 2012年2月の当院の薬事審議会では感染対策委員会主体で抗菌薬の大幅な削減を行った.これは,在庫管理・コスト削減の問題のみならず,同系列薬剤を極力少ない種類におさめ,医療従事者間の混乱を予防し,医療従事者の感染症治療に対する知識の向上,ひいては感染症治療のレベルアップにつながる,などの副次的効果を期待してのことである.

 感染対策室としてはカルバペネム系,経口第3世代セフェム系等の抗菌薬使用数を減少させることが主目的ではない.初期治療の選択,de-escalationなどを考慮すれば,適正使用を行うことが目的であり,それにより使用数が大幅に減少できると考えている.

3.目 的
 抗菌薬適正使用については,米国疾病管理センター(CDC:Centers for Disease Control and Prevention)のサイトで,“A Public Health Action Plan to Combat Antimicrobial Resistance”と名づけられたプランが解説されており,抗菌薬の適正使用を“Appropriate antimicrobial drug use is defined as use that maximizes therapeutic impact while minimizing toxicity and development of resistance.”のように明確に定義している.また,オランダの研究者で,抗菌薬の適正使用研究で知られるGyssensは“Maximal efficacy of the treatment should be combined with minimal toxicity at the lowest cost.”と定義している[26].これにより,抗菌薬適正使用は,①最大の効果,②最小の副作用,③抗菌薬耐性の最小化にまとめられる.抗菌薬適正使用はこれらを実現するための活動ということになる.

4.ガイドライン・ポリシー
 当院の抗菌薬適正使用ガイドラインは私が当院に就職する前の2007年の第4版が最終改訂であり,それ以降は改訂がなされていない.今回は全面的に大幅改訂を行い,ほぼ一から作り直している.これまで定めていなかった緩和ケア患者に対する抗菌薬使用の項目を作成したことも新たな変更点である.

 本ガイドラインは可能な限りの最新のエビデンスに基づいた抗菌薬の使用法を提示するものであり,本邦あるいは当院の事情に合わせた指針として作成している.適正使用という観点においては推奨されるべきものではあるが,必ずしも全患者においてその使用法が第一選択として適応されるものとは限らない.あくまでも個々の患者での状況を踏まえた的確かつ適切な使用が行われるべきであり,それにより患者が得る利益が損なわれないのであれば,本ガイドラインより優先すべきである.また,多岐の領域に渡る感染症において,各医師にエキスパート並みの抗菌薬使用法を要求するのは非現実的であり,常識の範囲で必要最低限度の抗菌薬適正使用のための原則を記載している.

 本ガイドライン施行にあたり,その有効性を適宜フィードバックし,かつ診療に影響を与えうる新たな知見・根拠が得られた場合,新たな抗菌薬を採用した場合は適宜考察し,ガイドラインの改善点を抽出し,改訂を行うことが望ましい.

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by DrMagicianEARL | 2012-06-03 11:57 | 感染対策 | Comments(0)

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