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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

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マイコプラズマ肺炎に関するまとめ(1).病原体,症状,疫学について.後日アップ予定の(2)では検査,診断,治療,マクロライド耐性株についてまとめる予定.
Summary
・マイコプラズマは細胞壁をもたない,一般細菌よりも小さい微生物である.
・マイコプラズマは線毛を有する気管支に感染するため,一般的には陰影は末梢まで達しにくい.
・マイコプラズマ肺炎では菌そのものによる直接傷害の関与は少なく,主体となるのはTh1による免疫反応による間接傷害である.
・気管支喘息発作が先行したマイコプラズマ肺炎や,免疫系が未熟な小児においてはTh2免疫が誘導されるため,一般的なマイコプラズマ肺炎とは異なる陰影をきたす.
・マイコプラズマ感染症のうち,肺炎は3-5%であり,その他は気管支炎,上気道炎,不顕性感染である.
・マイコプラズマでは頑固な咳嗽を主とした呼吸器症状が多く,成人では一過性の肝機能障害を伴うことも多い.初期は乾性咳嗽だが,経過が長くなると湿性咳嗽に変化しうる.
・マイコプラズマは小児~若年成人に多い.高齢者では感染例は少ないが,肺炎をきたせば呼吸不全を伴う重症化をきたしうる.
・マイコプラズマ肺炎患者数は増加傾向にあり,オリンピック肺炎と呼ばれた4年ごとの傾向は現在はない.
・2011年夏からの歴史的大流行はマクロライド耐性株増加が原因ではなく,気道粘膜付着に有利となる何らかの変異をきたしたものと考えられている.

1.マイコプラズマ肺炎の病原体
Mycoplasma pneumoniae(以下Mp;マイコプラズマ・ニューモニア)は一般細菌と同様にDNA,RNAを有し,自己増殖能(他の細胞に寄生せず,自己の代謝によって増殖する)を持っている.しかし,一般細菌とは異なる次のような特性を持っている.
(1) 細胞壁を持たない
 細胞質膜は直接外界に接しており,多形性である.このためMycoplasmaは「軟らかい皮膚」という意味のMollicutes網のもとに分類されている.よって,細胞壁合成阻害を作用機序とするβラクタム系抗生物質は無効である.
(2) 孔径0.45μmのフィルターを通過する
 マイコプラズマの細胞の大きさは径0.2μm以下から1.0μm以上と様々である.Mpは細長く長径が2μm,太さは0.1-0.2μm程度であることから,一般細菌は通過しない孔径0.45μmのフィルターを通過しうる.大きさとしては人工の無細胞培地で自己増殖できる最小の微生物であるとされている.
(3) 固形培地上では微小な桑実状もしくは目玉焼き状のコロニーを形成する.ただしコロニー中央部は盛り上がっているのではなく寒天培地中に深く侵入している.
(4) DNAのGN含量は25-42%であり少ない.染色体DNAは細胞寄生性のない(free-living)生物では最小である.Mpでは816394bpである.
(5) 中和抗体が存在する
 一般の細菌に対する抗体を抗原の細菌に作用させても増殖抑止能はない(凝集は認められる).一方,Mycoplasmaでは抗血清中に抗原として用いたMycoplasma増殖を特異的に抑止する中和抗体活性が認められる.この現象はMycoplasma菌種の最終同定に用いられる.

■これまでにヒトから分離されているMycoplasmaは14種類ほど存在するが,ヒトに対して病原性を有するのはMpのみであると言われていた.しかし,近年,M. homnisM. genitaliumUreaplasma urealyticumなど性感染症の病原体として注目されているものである.

■Mpは線毛を有する気管支に感染を起こし,線毛運動障害を起こしやすく,Mpに特徴的な咳嗽の原因のひとつである.このため,CT画像では線毛を有する気管支周囲,すなわち,中枢側優位の陰影をきたすことが多く,末梢には達しにくい.

■Mpの培養菌体はおおむね球形を呈する.しかし,感染部位では細長いフィラメント状で,菌体一端で上皮細胞に強く付着するための細胞接着器官(tip構造)が認められる.ガラスおよび細胞などの表面に接着し,そのまま一方向に動く滑走運動で移動する.その移動速度は0.3-0.4μm/秒とかなりの速度である[1].表面は細胞壁の代わりに多種のリポ蛋白で覆われており,宿主の細胞性免疫を刺激する.経気道的に侵入したMpが気管支上皮に達すると,tip構造を介して線毛上皮に付着する.菌自体による直接反応と菌体表面のリポ蛋白を介した間接反応(細胞性免疫反応)がある.

■直接作用は菌増殖の過程で産生されるか,過酸化水素,活性化水素,活性酵素による上皮細胞の線毛運動障害や粘膜上皮細胞の傷害である.気道上皮が脱落すると,粘膜下に分布するC線維をを中心とした神経線維が外界に露出し,外界からの刺激で神経から神経ペプチドを放出し,神経線維上の咳受容体を刺激する.

■菌表面のリポ蛋白は,マクロファージ上のTLR(toll-like receptor)-1,2およびTLR-2,6を認識し,細胞内シグナル伝達を通じて転写因子NF-κBが活性化され,自然免疫反応を活性化する.また,血中のIL-18(interleukin-18)やIL-8値が上昇する.IL-18はTh1(ヘルパー1 T細胞)サイトカイン,特にIL-2の産生亢進を起こし,マクロファージを活性化し,Th1反応を活性化する.これが間接作用である.

■気管支喘息発作とMpは関連を示す報告が複数存在する.血清診断では,喘息発作入院の約18%にMp感染を合併していると報告されている[2].気管支肺胞洗浄などによる高感度な手法では,喘息安定期ですら約45%にMp感染が示されている[3].Mp感染後の気管支喘息発作誘発では通常のMp肺炎と同様にTh1免疫が誘導されるが,気管支喘息発作がMp感染に先行するとTh1ではなくTh2(ヘルパー2 T細胞)免疫が誘導される[4].この場合,Mp肺炎は通常のCT画像所見はとらず,特に小児では免疫系が未熟なためにTh2関与により炎症が過剰となり,末梢まで達する高濃度で広範囲の浸潤陰影をきたすことが多い[5].このようなケースではステロイドが有効ではないかとも考えられている.

■Mpが産生する毒素にCARDS TX(community-acquired respiratory distress syndrome toxin)が知られている[6,7].CARDS TXを同定することは,感度・特異度が極めて高い検査と言われている3-4).但し,臨床実用化は難しいとされている.このCARDS TXを用いて人工呼吸器関連肺炎患者に対してMpの同定を行ったところ,41%が陽性を示し,これらの患者では人工呼吸器装着時間が長く,低酸素血症に陥りやすい,という報告があった[8].ただし,この研究はデザインが悪いため参考程度に留めておくべきであろう.

2.マイコプラズマ肺炎の症状
■マイコプラズマ感染症において,肺炎は感染者の約3-5%に起こり,残りは気管支炎,上気道炎,不顕性感染となる.肺炎の割には比較的症状が軽く,Walking pneumonia「歩行可能な肺炎」とも呼ばれる.
※肺炎でないのであれば,気管支炎を含め抗菌薬は不要で,自然軽快する.

■潜伏期は通常2-3週間で(書籍によっては7-14日との記載も),初発症状は発熱,全身倦怠感,頭痛などである.咳嗽は初発症状出現後3-5日から始まることが多く,当初は乾性の咳嗽であるが,経過に従い咳嗽は徐々に強くなって「頑固な」咳嗽となり,解熱後も長く続く(3-4週間).特に年長児や青年では,乾性咳嗽で始まっても後期には湿性咳嗽となることが多く,湿性咳嗽であることはマイコプラズマ肺炎を否定する根拠にはならない.ただし,膿性痰は生じにくく,これが生じた場合は二次感染を疑うべきである.なお,強い咳嗽のために,肋間筋の筋肉痛,ときには肋骨骨折が起こることもある.

■鼻炎症状は本疾患では典型的ではないが,幼児ではより頻繁にみられる.嗄声,耳痛,咽頭痛,消化器症状,胸痛は約25%でみられ,皮疹は報告により差があるが6-17%である.喘息様気管支炎を呈することは比較的多く,急性期には40%で喘鳴が認められ,また,3年後に肺機能を評価したところ,対照に比して有意に低下していたという報告もある.また,胸水が貯留することも珍しくはない.

■呼吸器以外の症状の合併は小児期,思春期で多いとされており,髄膜炎,脳炎,Guillain-Barre症候群を含む中枢神経症状,Stevens-Johnson症候群,多形性滲出性紅斑(erythema multiforme exudativum),蕁麻疹などの皮膚病変,血小板減少性紫斑病,貧血,関節炎,中耳炎,心膜炎がある.また,一時的な肝機能障害は成人例に多いとされる.
※AST,ALT上昇はマイコプラズマ感染症を疑うひとつの目安となるかもしれない.

3.マイコプラズマ肺炎の疫学
■健常な成人,児童に多く,幼児には少ない.また高齢者ではChlamidophila感染(昔のクラミジア)と比較して数は少ないが,高齢者における呼吸不全を伴う重症肺炎の原因菌のひとつであるという認識が必要である

■小児の市中肺炎でMpの占める割合は以下の通りである[9]
 0-1歳未満:1.8%
 1-2歳未満:5.8%
 2-6歳未満:25.2%
 6歳以上:62.5%
なお,新生児では重症化することもある.

■国内におけるMp肺炎の発生状況は,病原診断があまり行われなかった1980年代には,他の病原体によるものも含まれる異型肺炎として小児科2500箇所の小児科定点から報告されるデータに基づいてサーベイランスが行われていた.しかし,1999年4発の感染症法思考により,Mp感染症がその多くを占めるものの,異型肺炎として複数の病原体が混在する画像診断に基づく届け出ではなく,病原診断を行ったMp感染症の診断に基づく届出に切り替わり,現在に至る.

■Mp肺炎(マイコプラズマ肺炎)はヒト-ヒト感染のみであり,5類感染症として定点把握されている.Mp肺炎の全国500箇所の基幹定点医療機関(2次医療圏域ごとに1ヶ所以上設定された,300人以上収容する施設を有する病院)からの報告に基づいている.

■日本におけるMp肺炎の流行は1968年~1978年にはオリンピック開催年に重なって4年毎に流行していたためオリンピック肺炎とも呼ばれていた.しかし,1992年以降,この周期性が崩れ,晩秋~早春にかけて規則正しく流行のピークが出るようになった.日本のMp肺炎に関する国立感染症研究所の疫学データではでは,2006年以降,定点あたりの患者報告数が増加しており,その傾向は続いている[10]
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■2011年夏~冬にかけて,定点あたりの報告数は1999年の調査開始以降,かつてないほどの大流行が起こっている.これは,マクロライド耐性株の増加が原因との説もあったが,現在では否定的である(言うまでもないが,3.11に由来する放射能との関連性を示唆する根拠もない).実際には,ほとんど耐性株のない(耐性率0-3%)海外においても日本よりやや早く2010-2011年にかけて,日本と全く同様の歴史的大流行が見られた.この疫学的事実から,日本における2011年の大流行が必ずしも耐性率の高さと関係していないことを示唆している.現在,歴史的大流行の原因として,マイコプラズマが免疫監視から逃れて呼吸器粘膜に付着するうえで有利な何らかの変異が起きたことが推測されている.

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by DrMagicianEARL | 2012-09-06 19:44 | 肺炎 | Comments(0)
2012年9月2日大幅加筆・修正
Summary
・DIC発症にはトロンビン以外にHMGB-1,ヒストンも大きく関与している.
・HMGB-1は侵襲局所では止血,修復のメディエーターとして作用する.
・全身化したHMGB-1は敗血症における晩期の炎症性サイトカインであり,予後悪化に関与する重要な因子と考えられている.
・敗血症においてHMGB-1はRAGEに結合し,炎症反応増幅や細胞死を誘導し,「死のメディエーター」とも呼ばれる.
・トロンボモデュリンはHMGB-1と結合し,分解する.
・敗血症病態においては,血小板と好中球が複合体を形成し,好中球がNETsを放出し,細菌を捕捉・殺菌する.
・生体内凝固反応は白血球,血小板,血管内皮細胞の3者が相互連関した"cell-based process of hemostasis"として捉えることの重要性が提唱されている.
・histoneはNETsや細胞死により放出されうる.
■重要Key word
・HMGB-1:High-Mobility Group Box 1
・Th:Thrombin(トロンビン)
・RAGE:Receptor for Advanced Glycation Endproducts
・NETs:Neutrophil Extracellular Trapping system,Neutrophil Extracellular Traps

■DIC発症にはTh(Thrombin)が関与していることは疑う余地もないが,ThだけでDICが生じるかについては疑問も持たれていた.実際,以前よりDIC発症にはTh以外のコアファクターの関与が推定されていおり,近年,HMGB-1(high-mobility group box 1)とhistoneが注目されている.すなわち,Th単独ではDICの病態を形成しにくいが,HMGB1やhistoneがThと共存することで著しく凝固活性が高まる.

1.HMGB-1(high-mobility group box 1)
■マウスにエンドトキシンを投与してsepsisモデルを作製すると数日で死に至るが,これはすでに血中IL-1βやTNFαがピークを過ぎた時期であることや,TNFα欠損マウスにおいてもLPS投与後数日して死亡することから,これら炎症性サイトカイン以外のメディエータの存在が考えられた.そこで1973年にWangらはsepsisの後期に働いている致死的メディエータを探索し,HMGB-1を同定し,HMGB-1の敗血症におけるlate mediatorとしての機能,重症度のマーカーや治療標的としての有用性を報告した[1,2]

e0255123_1546137.jpg■HMGB-1(high mobility group box protein1)は全ての有核細胞の核内に存在する分子量30kDの非ヒストン核蛋白質であり,核内においてDNAと結合し,DNAを折り曲げ,NF-κB,ステロイドホルモン受容体など様々な転写因子の活性を間接的に調節している.HMGB1を欠損したマウスはグルココルチコイド受容体機能不全などにより生後まもなく低血糖で死亡する[3].このように,HMGB1は細胞の核内において,必要不可欠な役割を担う.しかし,生体侵襲時,特にSIRS(全身性炎症反応症候群)病態においては,HMGB-1は壊死細胞,あるいは活性化マクロファージからは細胞外に放出されて,周辺細胞のRAGE(receptor for advanced glycation endproducts)やTLR(toll-like receptor)-2,4に作用して炎症を惹起し,炎症性サイトカイン(Alarmins)として働く[2]

■RAGEはmulti-ligand receptorとして多くのリガンドと結合し,RAGEの細胞内ドメインに情報が伝達され,さまざまな細胞内情報伝達経路が活性化される[4].このため,TLRsと同様にPRRs(Pattern Recognized Receptor;パターン認識受容体)であると考えられている.そのリガンドの1つがHMGB-1である.RAGEは肺に高頻度に発現しており,血管内皮細胞,好中球,マクロファージでは比較的発現頻度が少ない.しかし,HMGB-1が増加すると,RAGEの発現も亢進する.これは,RAGEのプロモーター領域にNF-κBやSP-1の結合領域が存在し,リガンドや炎症性サイトカインによってRAGEの発現が促進されるからである.

■このHMGB-1がエンドトキシン血症時の後期メディエータであり,エンドトキシンショックで死亡した患者にはこの物質が血中で増加することから,致死的メディエータであることが報告されており[1],これが死のメディエータと呼ばれる所以である.マウスモデルにおいては,HMGB-1はエンドトキシン血症や敗血症を発症してから8時間で検出され始め,16-32時間でプラトーレベルに達する[5,6].敗血症性ショックにおいて抗HMGB-1抗体が出現した患者の生存率が高いことも報告されている[7].HMGB-1は,単球/マクロファージのみならず,ほとんど全ての細胞で発現している.発現の誘導刺激としても,エンドトキシンだけではなく,IL-1βやTNFαなどもHMGB-1の発現を増加させる.
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■このようにHMGB-1についてはかなり研究が進んできており,実際にHMGB-1とThが同時に血管内に存在すると,実験的にも臨床的にもDICが引き起こされることが示されている[8,9].実際に,敗血症生存例と死亡例の比較では,血中HMGB-1値は死亡例で有意に高値が遷延することが示されており,DICスコアとHMGB-1値の間には有意な相関が認められる[9].これらのことからも,HMGB-1はAlarminsの代表的分子として注目を集めている[10]

■HMGB-1は抗凝固系であるprotein C pathwayを抑制し,単球からのTF産生を刺激することが証明されていることからDICにおいても関与していることが証明されている.HMGB-1は局所で止血,自然免疫,修復のメディエーターとしても働きつつ凝固亢進による血栓で局所封鎖を行い,HMGB-1自らが全身に流出するのを防いでいる.ここに関与しているのがTM(Thrombomodulin)である[11].TMのN末端レクチン様ドメインにHMGB-1は結合し,このHMGB-1はEGF(epidermal growth factor)ドメインに結合したThによって分解される[12,13].このように,TMはThとHMGB-1という侵襲局所で生成される分子の血管内侵入と全身化を防いでいることが判明してきている.

■しかしながら,侵襲が強く,TMのバリアー能を上回るHMGB-1とThが生成されると,これらが循環血中に侵入し,凝固反応と炎症反応が全身化し,SIRSとDICを惹起する[8]

2.histone,NETs
■重症感染症においては,しばしば末梢血中の血小板数は低下を示す.これはDIC併発による血小板の消費が一因と考えられているが,肺や肝臓などに血小板が集積することによる循環血小板数の減少も関与していることが近年明らかになり,敗血症における凝固の役割を理解する上でも重要となってきている.

e0255123_15473717.jpg■敗血症においては,病原体の侵入に対し,まず血小板が炎症増強作用を発揮し[14].血小板自身が細菌処理機能を有することが分かっている[15].血小板上のTLR-4でPAMPs(Pathogen-Associated Molecular Patterns)を認識した血小板は好中球に結合し[16],活性化血小板がP-selectinを放出して,好中球に貪食促進のみならず,核内から放出されるクロマチンやヒストンと細胞質成分を融合(decondensation)させて構成されるNETs(neutrophil extracellular trapping system)[17]と呼ばれる網の放出を促進し,このNETsが細菌をトラップする[18,19].NETs産生の結果,好中球は死に至るが,この細胞死の過程はnecrosisでもapoptosisでもない,NETosisという新たな細胞死の過程として注目されている[20,21]

■2004年にBrinkmannらはNETsについて,"Neutrophil extracellular traps kill bacteria"として最初に報告した[22]
※右写真は2010年9月のNature Medicinの表紙に掲載されたもので,NETsが大腸菌をからめとっている像である.

■血中を流れる細菌の6割は肺や肝臓に集積した血小板好中球複合体によって捕獲される[16,23].NETsは好中球の貪食作用に比べ,より多くの微生物に対し,より長く殺菌作用を発揮できるという利点を有する.

■また,NETsに含まれるhistoneは血小板を凝集させる作用があり,NETsを足場として血小板血栓が形成される[24].さらにはNETsに含まれる好中球エラスターゼやカプテシンGは組織因子経路インヒビター(TFPI;tissue factor pathway inhibitor)を分解することによって血液凝固反応を促進し,さらなる血栓の成長を促す[25].これにより病原微生物の捕捉,血栓での局所封鎖により,病原微生物の全身播種を防ぐ.また,好中球下流に含まれるmyeloperoxidaseや好中球エラスターゼなどの殺菌物質は宿主細胞・組織に対しても有害であり,脱顆粒による細胞外への無秩序な殺菌物質の放出は宿主組織の傷害を惹起し得るが,NETsの場合は殺菌物質がDNAの網目構造に結合しており,宿主組織への傷害が起こりにくくなっている.

■白血球と血小板の活性化においては上記の通り相互作用が存在する.そして同様の相互作用は白血球-血管内皮細胞,血小板-血管内皮細胞の間にも存在する.また,血液凝固反応の亢進はこれらの間に介在する要因として重要であり,これらのことから生体内凝固反応を“cell-based process of hemostasis”として捉えることの重要性が提唱されている[26]

■すなわち,敗血症による微小血栓形成は,細菌播種を防ぐための局所封鎖だけが目的でなく,好中球NETsなどで侵入した細菌を積極的に処理することを目的ともしており[21],また,局所にて高濃度になった炎症性メディエータが全身に播種することも血栓による局所封鎖で防ぎうる.すなわち,凝固は感染に対する生体防御の一環であり,この防御機構が過剰になった病態が敗血症性DICである.

■細菌に関しては,グラム陽性球菌であるS. aureusS. pneumoniaeが,グラム陰性桿菌であるE. coliよりNETs産生誘導能が高いと報告されている[27,28]

■A群溶連菌は一般的には咽頭炎や皮膚感染症の原因となる細菌であるが,時としてM1T1株[29,30]による壊死性筋膜炎やA群溶連菌毒素性ショック症候群といった重篤な感染症(侵襲性A群溶連菌感染症)を惹起する.このM1T1株はDNA分解酵素であるSda1を有し,DNAで構築されているNETsも分解除去できる.M1T1株は通常は蛋白分解酵素SpeBによってSda1を抑制しているが,M1T1株の中に突然変異でSpeBが消失した株が出現し,この変異株はSda1の発現量が格段に上昇し,NETsを効率的に分解・除去することができ,感染組織から全身へと侵襲することができる[31].A群溶連菌以外にも,S. aureusS. pneumoniaeの病原性が細菌のもつDNA分解酵素活性と相関していると報告されている[32,33]

e0255123_1548914.jpg■histoneはヒトを含む真核生物のクロマチン(染色体)を構成する蛋白質の一群であり,DNAに結合する蛋白質の大部分を占める.このhistoneが細胞外に放出された場合,さまざまな生体反応を引き起こすことが近年判明しつつある.histoneはNETsの構成成分でもあり,殺菌物質の1つとして生体防御に寄与している.その一方で,敗血症における主要な増悪因子であることが近年報告された[34].この報告によると,
①histone H3, H4が内皮細胞に対して細胞毒性をもつこと
②マウスにhistoneを経静脈投与すると肺への好中球集積,細胞内出血,血栓形成が起こり,致死すること
③histone H4に対する抗体を投与することによって敗血症モデルマウスの予後が改善すること
④APC(Active protein C)はhistone H3, H4を分解することができ,APCの共投与によってhistoneによる細胞毒性や生体に対する致死性を軽減・消失することができた
と報告されている.敗血症の際,血流中に増加するhistoneは,傷害組織中のネクローシスした細胞・処理しきれなかったアポトーシス細胞のほかに,好中球により産生されたNETsより放出されると推測されるが,その寄与度は分かっていない.

■このように,HMGB1やhistoneは生体防御に貢献する一方で,その細胞傷害性のため,組織損傷を悪化させる原因となり得る二面性をもった蛋白質である.よって,感染が生じた局所のみにおいてこれらのメディエータが作用するのが理想であり,そのためにも血栓による局所封鎖でこれらのメディエータが全身に播種しない機構が働いているといえる.

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by DrMagicianEARL | 2012-09-02 15:55 | 敗血症性DIC | Comments(0)

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