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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

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※一部,医療関係者以外の一般向けの内容も含めています.このため,薬剤に関しては一般名ではなく商品名で記載しています.

■2013年3月31日に中国において鳥インフルエンザA/H7N9の人への感染例が報告されて以降,中国国内において患者の報告が継続している.また,4月24日には,中国江蘇省帰りの患者が台湾において発症が報告されており(4月26日時点ではICUで人工呼吸管理となっている),大陸外で初の感染者がでている.ただし,感染拡大速度は遅く,ヒト-ヒト感染も確認されておらず,現時点ではパンデミックとは程遠い状態にある.このため,渡航制限はなく,現時点では本邦の新型インフルエンザ等感染症特別措置法の対象外である.

■日本ではまだ発生例はなく,ヒト-ヒト感染も確認されておらず,ヒト-ヒト感染があったとしても非常に限定されていると考えられているが[1],新型インフルエンザ感染症等特別措置法を1ヶ月早めて4月13日に施行,4月21日の第53回日本呼吸器学会学術講演会での第162回ICD講習会においてもH7N9に関する内容が急遽盛り込まれ,4月26日には厚生労働省よりH7N9を指定感染症として定める等の政令が施行などの対応がとられている.地方レベルでも対応が開始されており,小生の所属する地区においても保健所より緊急連絡会議開催により各病院の感染対策従事者が5月2日に召集された.

■今回,5月2日時点での情報を以下にまとめる.なお,最新情報については国立感染症研究所疫学センターが適宜更新発表している.
国立感染症研究所疫学センターはこちら

1.鳥インフルエンザウイルスA/H7N9について
■ウイルス株を入手した国立感染症研究所の解析報告[2]では,A/H7N9は3タイプの鳥由来の遺伝子(H7N3のHA,H7N9由来のNA,H9N2由来の内部遺伝子)の再集合体である.ヒト型のレセプター結合能が増しており,PB2遺伝子も哺乳類への適応力が増している.RNAポリメーラゼ至適温度は鳥の41℃からヒトの上気道の34℃に変化し,ヒト上気道でも増殖可能となっている.現在ヒトからヒトへの伝播は確認されていないものの,ヒトへの適応性が高まっていることは明らかである.

■補足であるが,インフルエンザウイルスは宿主細胞に侵入する際,その表面糖蛋白質ヘマグルチニン(HA)を使って宿主細胞表面の受容体に結合する.ヒトの間で流行している季節性インフルエンザウイルスのHAは,ヒト上気道細胞表面の受容体(ヒト型受容体)に強く結合できるが,鳥インフルエンザウイルスのHAはその受容体に容易には結合できない.このため,HAがヒト受容体特異性にかかわる変異をきたさなければヒトには感染できない.ヒトへの感染能を獲得しても,実際に感染するのは容易ではなく,さらにヒトからヒトに感染することはさらに困難となるため,鳥インフルエンザではヒト-ヒト感染が起こりにくい.
※中国で2家族において同時感染例が報告されているが,ヒト-ヒト感染があったかどうかは不明である.SARSの際は家族内感染において血縁者にのみヒト-ヒト感染が生じたケースが報告されている.これは,SARSウイルスが南アジア人や本省人(広東省や福建省からの移住者)に多いHLA-B4601,5401とSARS感染が相関が強いためと考えられている.このように遺伝学的背景も感染に関与している可能性がある.

■H7亜型のインフルエンザウイルスは鳥の間で循環しているインフルエンザウイルスグループであり,これまでH7N2,H7N3,H7N7のヒトへの感染が報告されているが,H7N9に関しては今回が初めてである.

2.死亡率,死因,リスク因子
■新型感染症の発生当初は重症例から報告されることが多く,発生初期に報告される死亡率は極めて高く過大評価されることはSARSやインフルエンザA/H1N1pdm2009においても示されている.今回のH7N9においても,初期は極めて高い死亡率であったが,患者探知を重症下気道感染症患者から外来でインフルエンザ様症状を呈した患者にまで検査を拡大したところ,軽症の患者や無症候性感染者(不顕性感染例)が見つかるようになっており,4月29日のWHOの速報[3]では感染者126例,死亡者24例で,死亡率は20%を切り,さらに低下傾向にある.
※インターネットでは死亡率60%という誤った情報が散見されるが,これはH7N9ではなく1998年から報告されている高病原性鳥インフルエンザA/H5N1である.

■4月24日の報告[1]では,4月17日までに確認された82例の確定患者のうち,38例(46%)は65歳以上であり,2例(2%)が5歳未満の小児であった.これら小児2例はいずれも臨床的に軽度な上気道症状を呈していた.確定患者の多くは男性で(73%),情報が得られた71例のうち54例が1つ以上の基礎疾患を含む健康危害状況を伴っていた(高血圧31例,糖尿病14例,心疾患12例,慢性気管支炎7例,肝炎4例,喫煙4例,関節リウマチ4例など).確定症例82例のうち81例は入院加療を受けた.情報が得られた確定患者51例のうち,33例(65%)は重篤な下気道症状のためICUにおいて隔離が行われた.4月17日現在,17例の確定例と1例の疑い例がARDS(急性呼吸窮迫症候群)もしくは多臓器不全により死亡し,60例の確定例と1例の疑い例が危篤な状態にある.軽症であった4例は既に退院しており,無症状であった小児1例は入院加療を行わなかった.

■確定症例のうち,情報が得られた81例では,発症から初診までの中央値は1日,発症から入院までの期間の中央値は4.5日であった.情報が得られた64例のうち,41例(64%)がオセルタミビル(タミフル®)投与を受けていた.投与開始のタイミングの中央値発症から6日目であった.情報が得られた40例のうち19例がARDSを合併(発症からARDS合併までの中央値8日間)し,17例が死亡した(発症から死亡までの中央値11例).

■参考までに,1998年から報告されている高病原性鳥インフルエンザA/H5N1によるARDSについて触れておく.H5N1のARDSの特徴として,①若年者で多い,②多臓器不全がめったに生じない,③他の要因によるARDSに比して極めて死亡率が高い(60%),④ウイルス血症をほとんどきたさない,などが挙げられる.ベトナムのハノイのPICUにおけるH5N1によるARDS12例の解析では,白血球,血小板の減少と,AST,ALTの上昇がみられ,多臓器不全は非常に少なかった.通常のインフルエンザでは7日で治癒するが,インフルエンザ脳症,インフルエンザ心筋炎は早期に生じる.一方,H5N1のARDSは7日目までは死亡しにくいが,その後は急速に病状が悪化するという特徴を有する.

3.検査と診断,本邦での各診療機関の対応
■H7N9の診断は,上気道あるいは下気道から採取した検体からH7N9ウイルス遺伝子を同定するか,ウイルスを直接分離培養同定することで確定される.中国における確定症例82例においては,7例(9%)がウイルス分離により,2例が血清診断(急性期と回復期の抗体価の4倍以上の上昇)により,73例(89%)がリアルタイムRT-PCRによるウイルス遺伝子の検出により診断されている[1].一方,台湾での発症症例では,経過中,2回咽頭拭い液を採取したが,ともにリアルタイムRT-PCR法でH7N9ウイルス遺伝子は陰性で,4月22日に採取された喀痰検査でリアルタイムPCR法でようやくウイルス遺伝子が陽性となっている.
※一般的にICUでのインフルエンザ診断は,鼻咽頭スワブより下気道検体の方がよいことが報告されている[4].インフルエンザ肺炎によるARDSでは鼻咽頭検体でのインフルエンザ迅速キットは3-4人に1人は偽陰性になってしまう.

■本邦での現時点でのH7N9の検査・診断についてであるが,本邦においては既に各地方衛生研究所でH7亜型検査が可能な体制ができている.現時点で以下の4項目全てを満たしている患者はH7N9ウイルス検査診断の候補となる.
(1) 38度以上の発熱と急性呼吸器症状があること
(2) 臨床的または放射線学的に肺病変(肺炎またはARDS)が疑われること
(3) 発症前10日以内の中国への渡航または居住歴があること
(4) ただし,他の感染症または他の病因が明らかな場合は除くこと
この基準を満たした患者を診療している病院においては,その患者が他の患者と接触しないような動線を確保し,マスク着用,個室に誘導し(確定診断がでるまで可能な限り入院させる.同伴者がいる場合は患者が要観察例と判断された時点で原則同伴させない),適切な感染防止対策を実施した上で,検体を採取し(喀痰,咽頭拭い液,吸引液)冷蔵保存を行う.同時に,保健所に連絡を行う.上記4項目を満たしていない場合でも,中国からの帰国者でインフルエンザ様症状を呈しているならば保健所に相談を行う(保健所としても極力検査にまわしたいとのことである).

■検体はハンクス液1.0-1.5mLを用い,保健所回収までは冷蔵保存とする(ハンクス液がない場合は保健所に相談).ハンクス液がない場合は滅菌生理食塩水を使用する(この場合,分離培養検査はできずPCR検査のみ可能).

■PCRによる確定診断となるまでは政令上はH7N9感染者とはみなされないため,要観察例とみなされた患者の入院は強制ではない.よって,やむを得ず入院ができない場合は,公共機関を使わないよう帰宅のうえ,自宅待機するよう指示する.また,H7N9と確定するまでは感染症指定医療機関には入院適応とならない.

■保健所が診療機関から検体を受け取り,地方衛生研究所に送付し,リアルタイムRT-PCR(検査時間5-6時間)を行う.H7と判明した場合は検体が国立感染症研究所に送付され(H7N9かの確認のため),同時に保健所の依頼により府搬送者または救急車で感染症指定医療機関に患者が搬送される.なお,休日の検査体制についてはまだ不十分であるため,週末や日曜祝日では初期対応病院での入院期間が数日にわたる可能性がある.
※大阪府下の感染症指定医療機関はりんくう総合医療センター,大阪市立総合医療センター,市立堺病院,市立豊中病院,市立枚方市民病院の5病院である.

■H7N9は通常のインフルエンザ迅速キットでも陽性となりうることは判明している,ただし,H7N9においてどの程度のウイルス量で陽性化するのかのカットオフ値や,適切な検体採取時期,検体採取部位等に関して信頼できる情報はなく,米国CDCからは,鳥インフルエンザウイルスまたは変異したA型インフルエンザウイルスを迅速キットでは検出できない場合があることも言及されており,現時点では迅速キット陰性をもってH7N9を否定してはならない

4.治療
■WHO,CDCいずれにおいても今回のH7N9に対してはタミフル®をはじめとするノイラミニダーゼ阻害薬は有効であると考えられている.H7N9に対する抗インフルエンザウイルス薬の臨床効果,適正な投与量,投与期間は不明であるが,理論上は発症早期の投与で有効性が高いと考えられるため,臨床的診断がついた段階で抗インフルエンザウイルス薬を投与した方がよい.中国からの報告においても,早期にH7N9を疑うこと,タミフル®を早期に投与することが重症度を下げる可能性があると言及されており,発症後5日以内の投与が重症化や死亡のリスクを減らすかもしれないと報告されている[1].これについては,過去にもH1N1pdm2009パンデミックの際に,ICUに入室したインフルエンザ患者1859例の後ろ向き解析で,ノイラミニダーゼ阻害薬投与群は非投与群より有意に生存率が高く(75%vs58%),発症後48時間を越えても,5日以内であれば非投与群より有意に予後が改善することが報告されている[5].また,中国の治療指針においては発症後48時間以内に投与開始すべきであるとされているが,重症例では発症後48時間以降においても投与を検討すべきであるとしている.

■国内においてはパンデミックに備えて国民の45%ぶんに相当するタミフル®の備蓄を行っている.これと市場に出回っているぶんを合わせれば,国民の60%ぶんに相当する.また,タミフル®耐性への懸念もあることから,リレンザ®等他の抗インフルエンザ薬の備蓄も検討している.

■タミフル®の有効性,副作用について,無効,あるいは異常行動を言及する声があるため,この点について触れておく.これまでタミフル®の有効性に関しては様々な多数の報告が存在する.最も質が高いと言われている報告として2012年1月のコクランレビューによるメタ解析の報告[6]があり,この報告では,「健康成人では抗インフルエンザ薬は,インフルエンザの罹病期間を21時間短縮するが,重症化を有意には抑えない.」としている.この報告については以下の注意が必要である.
(1) レビュー担当者の中にタミフル撲滅運動家の浜六郎氏(NPO法人医薬ビジランスセンター理事長でイレッサの撲滅運動も行っている)がおり,バイアスがかかっている可能性がある.
(2) 「学会誌等に掲載された論文は製薬企業の意向を反映している可能性が高いので,各国の規制当局が保有する臨床試験の成績を解析した.」と述べているにもかかわらず,いくつかは学会誌にも掲載されている報告があり,解析対象の矛盾が生じている.
(3) 規制当局が保有する臨床試験はハイリスク例や重症例が対象から除外されてしまっている(死亡例を出すわけにはいかないからである).
よって,このコクランレビューの報告から分かることは,非重症例の健常若年成人では(免疫力の関与が推察されるため)タミフル®の効果があらわれにくいという限定的な内容である.これらをもってハイリスク例や重症例,新型インフルエンザ感染者への投与を制限するのは危険である.このコクランレビューの報告が出て間もない2月7日に米国CDCは,「規制当局が保有する臨床試験のみでタミフル®の効果を結論づけるべきではなく,観察研究で評価されるべきである」としてコクランを批判する声明をだしている.

■実際にハイリスク例に対するタミフル®の投与を検討したメタ解析では,タミフル®が死亡リスクを77%減少させたとしている[7].また,2009年の新型インフルエンザH1N1pdm2009のパンデミック時の各国の死亡率をみると,日本が他国と比して非常に低い.これは,海外の他の国では,インフルエンザ罹患時は自宅待機し,タミフル®は服用しない方針であったのに対し,日本においては早期に病院を受診し,タミフル®を処方されていたことが関係しているとされる.これにより,これまでタミフル®処方に対して否定的見解を示してきたWHO,CDCもタミフル®使用検討に方針変更となっている.最も高い死亡率となった米国も「H1N1pdm2009時は日本のようにタミフル®を積極投与をすべきであった」との反省を示している[8]
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■タミフル®の副作用については日本では異常行動が指摘されてきた経緯がある.発端は2005年11月にタミフルを服用した2人の患者が異常行動の結果事故死したことから始まる.同年11月17日には米国FDAの調査でタミフルを服用した小児12人が死亡と公表した.2005年11月30日に日本小児科学会がタミフルと異常行動の因果関係を否定する見解を発表したが,2007年になってもタミフル服用後に異常行動による転落死などが相次ぎ,厚生労働省がタミフルの10歳代への使用制限を発表した.

■ここでひとつの議論となるのが,「インフルエンザそのもので異常行動は起きないのか?」ということである.インフルエンザに限らず重症感染症で高熱となった患者での中枢神経症状が生じることはよく知られており,敗血症が最たる例といえよう.近年,熱不安定性CPT-Ⅱ遺伝子多型による高熱での中枢神経傷害機序が判明し[9,10],特定の遺伝子変異を有する患者において異常行動が生じていた可能性も示唆されている.そこで,平成19年にインフルエンザに罹患した小児を対象に調査・後方視的解析が行われた.これによると,約1万例の解析で,タミフル服用者よりも非服用者の方が異常行動発生リスクが2.5倍有意に高いという結果となった.この結果を見れば,タミフル®が原因で異常行動が発生したとは考えにくいが,本解析は後方視的解析というlimitationが存在するため,タミフル®による異常行動は完全には否定しきれないとして,厚生労働省は10歳代へのタミフル®の使用制限を継続している.
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■なお,米国でタミフル®を処方された27684例と背景因子でマッチした27684例で有害事象を比較したコホート研究では[11],タミフル®は中枢神経系の有害事象との関連性はないとの結果であった.また,タイでの予防投与としてのタミフル®またはリレンザ®の16週間連続投与を検討したプラセボ対照二重盲検比較試験においても中枢神経系の有害事象は認められていない[12]

■アマンタジン(シンメトレル®)も抗インフルエンザ薬であるが,ノイラミニダーゼ阻害薬ではなく,H7N9においては耐性変異が既に確認されていることから使用は推奨されない.

■発熱外来は早期に破綻することが2009年の新型インフルエンザの時点で分かったため,今後は帰国者外来,接触者外来として対応していくことが特措法で定められている.

5.予防,ワクチン
■手指衛生,空気感染予防策が重要であることは言うまでもない.16報のシステマティックレビューにおいても,手指衛生がインフルエンザと気道感染症を減少させることが報告されている[13].また,感染源と推定されている家禽類(鳥)への接触を避けることも重要である.

■感染経路遮断については,全国的かつ急速な蔓延により国民生活および国民経済に甚大な影響を及ぼす恐れがあると認められるときに緊急事態宣言により,外出自粛要請,催物等制限など特別な措置がとれることになっている.

■H7N9のワクチンについては現時点では開発中の段階にある.ヒト-ヒト感染能が強まった場合のパンデミック時には第1波には間に合わないため,原則第2波への対応となる.その際はまず特定接種として,一般国民より先に医療従事者とライフライン関係者に接種が行われる.

■probioticsの免疫修飾作用が研究されているものの,probioticsによるインフルエンザ予防効果については現時点では明らかでない.国内では明治R-1ヨーグルト®がインフルエンザを予防しうるとして購入されているが,臨床的に解析検討はされておらず,真の有効性は不明である.一方,probioticsがインフルエンザワクチン接種後のIgA,IgG抗体価を上昇させることで予防効果を増強させるとする報告は複数ある.

■なお,近年,東日本大震災を皮切りにEM菌が話題となっているが,「EM菌をもって新型インフルエンザに対する抗体を獲得して罹患を予防する」といううたい文句でEM菌関連の製品を販売している業者が見受けられるが,まったくのでたらめ(この内容では詐欺商法ともいえる)である.感染が起こらなければ抗体は獲得できず,EM菌を接種したところで新型インフルエンザに対する抗体は作られない.

[1] Li Q, Zhou L, Zhou M, et al. Preliminary Report: Epidemiology of the Avian Influenza A (H7N9) Outbreak in China. N Engl J Med. 2013 Apr 24
[2] Kageyama T, Fujisaki S, Takashita E, et al. Genetic analysis of novel avian A(H7N9) influenza viruses isolated from patients in China, February to April 2013. Euro Surveill 2013 Apr 11;18
[3] WHO Global Alert and Response. Human infection with avian influenza A(H7N9) virus – update http://www.who.int/csr/don/2013_04_29/en/index.html
[4] López Roa P, Rodríguez-Sánchez B, Catalán P, et al. Diagnosis of influenza in intensive care units: lower respiratory tract samples are better than nose-throat swabs. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 929-30
[5] Louie JK, Yang S, Acosta M, et al. Treatment with neuraminidase inhibitors for critically ill patients with influenza A (H1N1)pdm09. Clin Infect Dis 2012; 55: 1198-204
[6] Jefferson T, Jones MA, Doshi P, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012; 1: CD008965
[7] Hsu J, Santesso N, Mustafa R, et al. Antivirals for treatment of influenza: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2012;156: 512-24
[8] Kuehn BM. Antiviral drugs underused in US patients for 2009 influenza A(H1N1) pandemic. JAMA 2011; 305: 1080-3
[9] Chen Y, Mizuguchi H, Yao D, et al. Thermolabile phenotype of carnitine palmitoyltransferase II variations as a predisposing factor for influenza-associated encephalopathy. FEBS Lett 2005; 579: 2040-4
[10] Yao D, Mizuguchi H, Yamaguchi M, et al. Thermal instability of compound variants of carnitine palmitoyltransferase II and impaired mitochondrial fuel utilization in influenza-associated encephalopathy. Hum Mut 2008; 29: 718-27
[11] Greene SK, Li L, Shay DK, et al. Risk of adverse events following oseltamivir treatment in influenza outpatients, Vaccine Safety Datalink Project, 2007-2010. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013; 22: 335-44
[12] Anekthananon T, Pukritayakamee S, Ratanasuwan W, et al. Oseltamivir and inhaled zanamivir as influenza prophylaxis in Thai health workers: a randomized, double-blind, placebo-controlled safety trial over 16 weeks. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 697-707
[13] Warren-Gash C, Fragaszy E, Hayward AC. Hand hygiene to reduce community transmission of influenza and acute respiratory tract infection: a systematic review. Influenza Other Respi Viruses. 2012 Oct 8
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by DrMagicianEARL | 2013-05-03 22:02 | 感染症 | Comments(0)

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