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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

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1.プロカルシトニンとは?
■2010年のPierrakosらのレビュー[1]によれば,敗血症では178バイオマーカーが研究されていると報告されているが,現時点では高い確実性をもったバイオマーカーはない.また,バイオマーカーを評価する上で,その患者が敗血症であることを臨床診断しなければならないが,1991年のACCP/SCCMによるSIRS基準[2],2001年のSCCM/ACCP/ESICM/ATS/SISによる基準[3]が定められてはいるものの,その精度や予後に差はなく[4,5],1991年診断基準(SIRS基準)の精度は感度94.6%,特異度61.0%,2001年診断基準の精度は感度96.9%,特異度58.3%であり,AUCはそれぞれ0.778,0.776と有意差がなかった.よって,現時点で敗血症診断にゴールデンスタンダードは存在しないため[1,6],バイオマーカーの精度評価が困難となっている.理想的バイオマーカーとして,簡便,迅速,客観性,再現性,感度・特異度が良好,患者重症度を鋭敏に反映,安価,などが要求される[7]

■現在敗血症領域で精度が比較的高く,臨床応用されている代表例としてプロカルシトニン(PCT:procalcitonin)がある.PCTは米国ではあまり推奨されていないが,欧州を中心に研究が進み,本邦においても敗血症疑いに対して保険点数320点で承認されている.

■PCT検査は湾岸戦争の際に肺腺癌マーカーとして研究開発されたが,1993年にAssicotら[8]が敗血症関連蛋白として報告した.PCTは116個のアミノ酸で構成される分子量130kDa,通常は甲状腺C細胞でカルシトニンの前駆体として産生されている.しかし,細菌感染症による敗血症や重篤な炎症反応が生じた場合は,TNF-αなどの炎症性サイトカインの増加により,肺・肝臓・腎臓・筋肉などの全身の細胞で産生される.その一方で,ウイルス感染症や真菌感染症では増加しにくいことが知られている[9,10].また,PCTは白血球などの血球成分からはほとんど分泌されない[9].すなわち,ステロイドや抗癌剤などの白血球機能に影響を与え易い薬剤を使用しているような状況下であっても,細菌感染症の場合はPCT上昇は妨げられない[11]

■反応時間はCRPが6時間,PCTが2-3時間,ピークはCRPが48時間,PCTが24時間,半減期はCRPが4-6時間,PCTが20-24時間である.なお,PCTは透析膜の影響を受けうる.Montagnanaらの44例の観察研究[12]では,透析において高流量膜では透析前後でPCT値は有意に低下し(0.50→0.26ng/mL, p=0.005),低流量では有意な変化はみられなかった(0.41→0.42ng/mL, p=0.863).本邦の透析は原則として低流量であるため,PCT値は影響を受けにくいと推察される.

■以下ではPCTの精度と活用法に関する知見をまとめた.なお,PCTの研究は非常に多く,PubMed検索では2363件がヒットし,RCTは87報,メタ解析は30報におよぶ.すべては紹介できないので,メタ解析を中心に,比較的新しいもの,研究内容が特筆すべきものに限って紹介する.

2.プロカルシトニンの精度
■PCTの精度についてのメタ解析14報[13-26]を以下にまとめた.
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■これらの報告ではPCTの感度は0.59-0.96,特異度は0.43-0.91,AUROCは0.61-0.91とバラつきがあるが,おおむね0.7台といったところで,この数字だけ見ればCRPに比して特段優れているわけではない.とりわけ急性虫垂炎,肺炎随伴性胸水に関してはPCTは精度は低く推奨されないだろう.ただし,研究によってPCTカットオフ値に違いがあり,一概には評価しにくい面がある.

■健常人ではPCTの正常値は0.05ng/mL未満であり,特異度を高くとるのであれば,0.5ng/mLを越えると異常,0.5-2.0ng/mLが境界領域で,2ng/mLを超えると全身細菌感染症が強く疑われ,10ng/mL以上では重症敗血症,敗血症性ショックなど重症患者であることが多いとされる.しかし,Tangら[23]の報告を見ても分かる通り,敗血症とSIRSの鑑別におけるPCTの精度は決して芳しくない.

■本邦からもAikawaらの多施設共同前向きコホート研究(7施設245例)が1報あり[27],細菌感染の診断でのPCTのカットオフ値を0.5ng/mLとすると,感度0.64,特異度0.86,AUROC 0.84であり,エンドトキシン(AUROC 0.60),IL-6(AUROC 0.77),CRP(AUROC 0.78)に比して優れているという結果であった.

■カテーテル血流感染症(CRBSI)についてはTheodorouらの46例の観察研究がある[28].この報告では,CRBSIが疑われたICU患者において,PCTカットオフ値0.70としたときのCRBSI診断は感度92.3%,特異度100%であった.また,4日以内の値からPCT上昇幅が0.20以上のときの陽性予測値は96%であった.

■担癌患者119例,非担癌患者100例の検討では,Rapid Response Teamが契機となったPCTの測定は,感染症によるICUへの移送の必要性を予測するとしている[29]

■Quらは重症急性膵炎患者71例のRCTにおいて,感染の臨床徴候・症状とPCTにより抗菌薬投与開始・終了を決定する方法は,予防的抗菌薬を2週間投与する方法に比して有意に抗菌薬投与期間と入院期間を短縮し,コストを減少させたと報告している[30]

■蜂窩織炎,細菌性髄膜炎,コアグラーゼ陰性ブドウ球菌菌血症では偽陰性をきたすことがある[10,31,32].また,学会ポスター発表においては,グラム陽性菌感染症ではPCTの感度が落ちるとする報告も散見されている.一方,遷延するショック,心肺停止蘇生後,自己免疫性疾患,神経内分泌腫瘍,誤嚥,膵炎,敗血症,外傷,熱傷,熱中症,手術,甲状腺髄様癌でPCT上昇の偽陽性が報告されている[33-35]

■PCTの精度の報告では,異常値であっても高値の場合と低値の場合で解釈が難しくなることが想定される.敗血症が疑われる症例においてはPCTが高値であることをもって抗菌薬を投与する方法は比較的安全と推察されるが,PCTが低値であることをもって抗菌薬を投与しないとするのはリスクが高まる可能性がある.万能ではないので,PCTはあくまでも参考所見にとどめるべきであろう.逆に,細菌感染ではない重症病態の際は,むしろPCTの低さが感染症除外に役立つ可能性がある.そのときどきの状況に応じてPCTをうまく使えば有用なツールであると考える.

※当院ではNPPVを含む人工呼吸管理を要する間質性肺炎急性増悪においてはPCT計測は抗菌薬必要性有無を判断する有用なツールと考えている.自験例ではPCT値はほぼ0.1ng/mL未満の症例がほとんどであり,0.1ng/mL未満の症例5例では,抗菌薬を投与せずステロイドを投与してもその後の感染症増悪と思われるエピソードは1例も認めていない.

※PCTに続いて,IL-6も保険承認される可能性があるが,PCTとの違いについて聞かれることがある.Jekarlら[36]は,177例のSIRS患者の解析を行い,敗血症においてPCTは診断マーカー,IL-6は予後予測マーカーとしている.

PCTは敗血症診断マーカーとして位置づけがあるが,私は敗血症の診断目的ではPCTは計測していない.私の診断目的での主な用途は,重症病態での計測で細菌感染症を除外することにあり,0.125ng/mL程度をカットオフとしている.腫瘍熱や間質性肺炎急性増悪において特に使用している.逆に軽症例では判断が難しくなるため計測していない.

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→「敗血症とプロカルシトニン(2)~プロカルシトニンガイド下抗菌薬治療~」はこちら
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by DrMagicianEARL | 2013-06-19 14:49 | 敗血症 | Comments(0)
■腹臥位療法に関する新知見が5月20日にonline publishされた.死亡率にかなりの差がでており注目されているようである.全文フリーであり,是非参照されたい.以下では論文の紹介と腹臥位療法についてのレビューを行った.
重症ARDSにおける腹臥位療法(PROSEVA study)
Guérin C, Reignier J, Richard JC, et al. ; the PROSEVA Study Group. Prone Positioning in Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2013 May 20 [Epub ahead of print]
PMID:23688302, Free Article
Abstract
【背景】急性呼吸窮迫症候群(ARDS)患者を含んだこれまでの試験では,人工呼吸管理中での腹臥位療法の予後に与える有用性は否定されてきた.我々は重症ARDS患者において腹臥位療法の早期からの適応効果について検討した.

【方法】この多施設共同前向き無作為化比較試験において,我々は466例の重症ARDS患者を少なくとも16時間の腹臥位療法を施行する群と仰臥位のままの群の2群に割り付けた.重症ARDSは,FiO2が0.6以上,PEEPが5cmH2O,1回換気量が6mL/kg理想体重のもとでPaO2/FiO2比が150mmHg未満の状態にある患者と定義した.プライマリアウトカムは登録から28日時点での全死亡率とした.

【結果】237例の患者が腹臥位群,229例の患者が仰臥位群に割り付けられた.28日死亡率は腹臥位群で16.0%,仰臥位群で32.8%であった(p<0.001).腹臥位療法の死亡におけるハザード比は0.39(95%CI 0.25-0.63)であった.非補正90日死亡率は腹臥位群で23.6%,仰臥位群で41.0%(P<0.001)であり,ハザード比は0.44(95%CI 0.29-0.67).合併症発生率は,心停止が仰臥位群で高かったことを除いて,両群間で有意差はみられなかった.

【結論】重症ARDSの患者において,早期からの腹臥位療法は28日死亡率,90日死亡率を有意に減少させた.

■近年の集中治療領域の報告で死亡率にここまでの差がでた報告は少ない(Kaplan-Meier生存曲線は早期から大きな差がでている).加えて,重症ARDSでの死亡率改善はもともとサブ解析で示されたものであり,集中治療領域でサブ解析をもとにRCTを組んで有意な結果を示した報告はほとんど存在しない.にわかには信じがたい人も多いかもしれない.

■Proseva Study報告から2週間後に今度は肥満患者での腹臥位療法の有用性報告.こちらはN数の少ない症例対照研究のためエビデンスレベルは落ちるが,肥満を有するだけで治療成績にかなりの差がついている.PROSEVA Studyでサブ解析を行うと肥満患者はさらに死亡率が低いのだろうか?
ARDSの肥満患者における腹臥位療法の安全性と有効性;症例対照研究
De Jong A, Molinari N, Sebbane M, et al. Feasibility and Effectiveness of Prone Position in Morbidly Obese Patients With ARDS: A Case-Control Clinical Study. Chest 2013; 143: 1554-61
PMID:23450309
Abstract
【背景】肥満患者は無気肺やARDSへの進展リスクを有する.腹臥位は無気肺を減少させ,ARDSによる重度の低酸素患者において酸素化と予後を改善させるが,肥満患者のARDSにおいては有効性は知られていない.

【方法】この症例対照研究では,ARDS(PaO2/FiO2≦200mmHg)の肥満患者(BMI≧35kg/m^2)にARDSの非肥満患者(BMI≦30kg/m^2)をマッチさせた.主要評価項目は腹臥位療法の安全性と有効性で,二次評価項目は酸素化に対する効果(腹臥位療法終了時のPaO2/FiO2)人工呼吸器装着期間,ICU在室期間,院内感染,死亡率とした.

【結果】2005年1月から2009年12月までの間に149例がARDSで入院となった.33例の肥満患者が33例の非肥満患者とマッチした.腹臥位療法の中央期間(25-75パーセンタイル)は,肥満患者で9時間(6-11時間),非肥満患者で8時間(7-12時間)であった(p=0.28).51例に合併症がみられ,25例が肥満患者,26例が非肥満患者であった.少なくとも1つの合併症を有する患者数は両群間で同等であった(n=10, 30%).PaO2/FiO2は非肥満患者(113±43mmHg→174±80mmHg)よりも肥満患者(118±43mmHg→222±84mmHg)で有意に増加した(p=0.03).人工呼吸器装着期間,ICU在室日数,院内感染に有意差はみられなかったが,90日死亡率は肥満患者で有意に低かった(27% vs 48%, p=0.05).

【結論】肥満患者における腹臥位療法は安全であり,非肥満患者よりも酸素化を改善させるかもしれない.腹臥位療法の恩恵を最も受けるであろうARDS患者のサブグループは肥満患者である.

■4足歩行動物として数億年かけて進化してきた肺と胸郭は脊椎に吊るされる形となる腹臥位において適応性が高い.しかし,直立2足歩行を獲得したヒトは腹臥位を日常的に行うことはない.よって,ヒトが臥位になるときは腹圧により横隔膜の背側部分は呼気終末に胸腔側に張り出す形となる.すなわち,立位時に比して背側肺底部は拡張が起こりにくいという現象が生じる上,重力の影響で血流が多くシフトしている部位であるためにシャントが増加する.さらに,鎮静下での人工呼吸器による陽圧換気では背側横隔膜はさらに動かなくなり,背側肺底部に吸気が送り込まれにくくなる.さらに背側肺底部は心臓や肺そのもの重力,腹圧によってコンプライアンスが低下し,無気肺も生じやすくなる.

■以上のメカニズムから,肺底部のコンプライアンスや無気肺を改善する方法が必要となり,とりわけ重症ARDSでは陽圧換気だけでは対処しきれない.一方,前胸部は非荷重領域であり,コンプライアンスもよい部位であるため,空気が入りやすい.この性質を利用し,rescue therapyとして用いられるのが腹臥位療法である.これにより,肺胞リクルートメント効果[1,2],背側肺底部の換気血流比の改善[3,4],心臓の肺圧迫解除[5],人工呼吸による肺実質ずり応力によるストレス軽減[6],体位ドレナージ効果などにより改善効果が期待される.

■腹臥位療法の最初の報告は1974年のBryanら[7]であり,ARDSへの応用が広がるに至る.初期は腹臥位療法によってPaO2がすみやかに改善を示す報告が多かったが,それが予後を改善するかについては検証されていなかった.これを最初に検証したのがGattinoniら[8]によるイタリア多施設共同RCT,Prone-Supine Studyである.この報告では,ALI/ARDS患者304例を腹臥位療法群と仰臥位療法群で比較しており,酸素化は改善したが,死亡率に有意差はなく,むしろ腹臥位療法によって合併症が有意に増加する結果となった.

■Gattinoniらの報告では,予定した症例数に達する前に試験を中止したため症例数が不足したこと,1日のうち腹臥位療法の時間が短かった(平均で7時間以下).これらの問題点を解消するため,2004年にGuirenらは,腹臥位療法の時間を8時間以上とし,791例の急性呼吸不全患者を登録したRCTを行い報告している[9].この報告においても腹臥位療法は酸素化上昇や人工呼吸器関連肺炎の減少を示したものの,死亡率に有意差は見られなかった(28日死亡率:腹臥位群32.4% vs 31.5%, RR 0.97, 95%CI 0.79-1.19, p=0.77).ただし,post-hoc解析ではP/F≦88の最重症例の10日間の研究期間の死亡率は改善されていた.

■一方,Gattinoniらも腹臥位療法時間を1日あたり20時間まで延長させたProne-Supine II Study[10]を行った.324例を登録したこのRCTにおいても,死亡率に有意差はみられなかった(28日死亡率:腹臥位群31.0% vs 32.8%, RR 0.97, 95%CI 0.84-1.13, p=0.72).重症例に限定したサブ解析においては,死亡率に有意差はみられなかったが,腹臥位療法群において改善傾向がみられた(37.8% vs 46.1%, RR 0.87, 95%CI 0.66-1.14, P=0.31).

■2005年のCurleyらの米国7施設102例の小児ARDSを対象としたRCT[11]でも死亡率に有意差はみられていない.2006年にManceboらは腹臥位療法の目標時間を20時間/日まで長くして検討した136例RCTを行い,腹臥位療法が有意にICU死亡率を減少させることを示している(43% vs 58%, p=0.12)[12]

■2007年に6報RCT,1372例のメタ解析を行い,腹臥位療法は酸素化を有意に改善するが,死亡率を改善させない(OR 0.97, 95%CI 0.77-1.22)と報告された[13].しかしながら,これまでの臨床試験のサブ解析では重度の低酸素血症(P/F<100)がある患者においては生存率を改善させる可能性が示唆されていたため,2010年に10報RCT,1867例のメタ解析[14]が行われ,重症低酸素血症(P/F<100)群と中等度低酸素血症(P/F<300)群での腹臥位療法の効果が検証された.結果は,中等度群では死亡率に変化はないが(RR 1.07, 95%CI 0.931.22, p=0.36),重症群では死亡率の低下がみられた(RR 0.84, 95%CI 0.74-0.96).今回,PROSEVA studyはこの重症例を対象として腹臥位療法のRCTを行い,死亡率を大きく改善させるに至っている.

■なお,Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012[15]においては,腹臥位療法はP/F≦100の症例においてGrade 2Bで推奨されている.日本版敗血症診療ガイドライン[16]においても解説で同様の推奨をしている.

■ただし,腹臥位療法は決して容易にできる方法ではない.腹臥位管理中には,皮膚圧迫傷害,気管チューブの閉塞,事故抜管,血圧低下などが生じることは数多くの報告で示されるところである.また,仰臥位から腹臥位への体位変換後に91.7%の挿管患者で気管チューブが移動し,うち48%は10mmも移動しており,また86.3%でチューブカフ圧が減少することも報告されている[17].鎮静も必要となる上,スタッフの労力も増すことを考えれば,マンパワーは不可欠であり,すぐに明日から使える治療法とはいかないであろう.

■PROSEVA studyでここまで大きな死亡率の差がでたのはそのプロトコルにあると思われる.逆に言えばここまで厳格なプロトコルを組まなければ効果は得られないだろう.また,重症ARDSあれば全例とも腹臥位療法が有効かというと決してそういうわけではない.重力により血流が増加する背側肺に陰影が有意なARDSでは有用であるが,びまん性陰影をとるARDSでは奏功しない.このため有効となる患者を見出すためにCT検査は必要になるだろう.また,原疾患コントロールが不十分な場合,血中サイトカイン濃度が高いままとなり,腹臥位療法を施行すると下側になった肺のサイトカイン濃度が上昇し,新たに炎症性の陰影が出現することになってしまう.肺性ARDS(direct ARDS)であれば,感染性分泌物の経気管移動により健常肺野に新たに病巣が形成されてしまうリスクもある.適応に関しては十分に患者の状態を考慮して行わなければならない.

■PROSEVA studyにおける腹臥位療法の禁忌項目を以下に示す.
① 頭蓋内圧亢進(>30mmHg)もしくは脳還流圧低下(<60mmHg)
② 侵襲的処置が必要な大量出血
③ 15日以内の気管・胸部手術
④ 15日以内の顔面の外傷・外科手術
⑤ 深部静脈血栓症もしくは2日以内の肺塞栓加療
⑥ 2日以内の心臓ペースメーカー植え込み術
⑦ 四肢・胸郭・骨盤の骨折・脱臼
⑧ 心血管作動薬を使用しても平均動脈圧が70mmHg以下
⑨ 妊娠
⑩ 前面1本の胸腔ドレーンで管理する気胸

■腹臥位療法の合併症やスタッフの仕事量を減らす手段として前傾側臥位療法がある.神津らはARDS患者17例を前傾側臥位群と腹臥位群に割り付けた無作為化クロスオーバー試験を行い,腹臥位療法には劣るものの前傾側臥位療法はPaO2は有意に改善し,合併症はほとんど起こらず,マンパワーも少なくてすむと報告されている[18]

■腹臥位療法を受ける人工呼吸器患者の早期経腸栄養においては,25度ヘッドアップし,注入速度を6時間毎に25mL/hrから85mL/hrまで増加させ,prokineticsとしてエリスロマイシンを投与する方法が有効であると報告されている[19]

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by DrMagicianEARL | 2013-06-08 17:48 | 敗血症性ARDS | Comments(0)

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