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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

■ARDS患者においてPEEPを高く設定して虚脱した肺胞を開通させ,かつ再虚脱を防止するオープンラング戦略はまだエビデンスが少ないものの酸素化の改善において有用であるという報告がいくつも出ています.その中でも45cmH2Oといったような非常に高いPEEPに設定し,その後PEEPを漸減するという肺リクルートメント手技が知られています.しかし,この方法はこれまで小規模の研究しかなく,統一された手法もありません.また,酸素化は改善しますが死亡率に与える影響までは不明でした.

■今回紹介する論文は,中等症以上のARDS患者1010例を登録し,肺リクルートメント手技を検討した大規模RCT(ART)です.結果は,肺リクルートメント手技を行った方が死亡率が悪化し,圧傷害や気胸が増加したという惨憺たる結果でした.私もARDS患者に肺リクルートメント手技はやりますが,このARTのような介入プロトコルほどは攻めませんし,やるにしてもICU入室初日か2日目までですし(急性期は日数がたつほど肺は硬くなるため損傷リスクがある),リクルートメントの非常に高いPEEPをかけている時間はかなり短めで,PEEPも35cmH2Oまで上げたりはしません.漸減も比較的すみやかに行っています.このためか,肺リクルートメント手技を行ってもbarotraumaや気胸をきたした経験は今のところありません.酸素化改善を得るためならもっと肺に優しいプロトコルにできるのでは?とずっと思っています.

■さて,このARTは,ブラジル,アルゼンチン,コロンビア,イタリア,ポーランド,ポルトガル,マレーシア,スペイン,ウルグアイの9カ国120のICUで行われた大規模RCTになります.患者は中等度から重症のARDS患者で,2/3が敗血症性ショック,2/3がdirect ARDSです.腹臥位療法を受けたのは1割,ARDS発症から無作為化までの時間は15時間程度,平均P/F比は120程度,TVは5.8mL/kg理想体重(研究プロトコルでは4-6mL/kg理想体重を目標),プラトー圧は26cmH2O程度です.

■リクルートメントを行う群は無作為化後すぐに神経筋遮断薬の投与を開始されています.肺リクルートメントのやり方は以下の図の通りです(論文Supplemental contentより).この手技を,初回が成功(P/F比が50以上増加)し,かつP/F比が250未満または50超の低下があれば24時間ごとに行います.
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■対照群は低いPEEPといってもあくまでも肺リクルートメント群と比して,という意味合いで,PEEPレベルは10cmH2O前後(day 1, 3, 7で12.0→10.5→9.6).肺リクルートメントを行った群は16.2→14.2→11.6でいずれも対照群より有意に高く,プラトー圧>30cmH2Oとなった患者の割合もday3までは肺リクルートメント群の方が有意に多いという結果でした.P/F比は一貫して肺リクルートメント群の方が平均で50前後高い状態が維持されていました.ARDSの研究を見ていると,酸素化が改善したという結果に飛びつくのはどうも危険なようです.例えば,1回換気量にしても現在一般的に行われている低1回換気よりも高い換気量の方がRCTでは酸素化は良好だったにもかかわらず死亡率は悪化しています.

急性呼吸窮迫症候群の患者の死亡率における肺リクルートメントと呼気終末陽圧(PEEP)の漸減vs低いPEEPの効果:無作為化比較試験(ART)
Cavalcanti AB, Suzumura ÉA, Laranjeira LN, et al; Writing Group for the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial (ART) Investigators. Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017 Sep 27 [Epub ahead of print]
Abstract
【背 景】
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)患者の臨床アウトカムにおけるリクルートメント手技と呼気終末陽圧(PEEP)漸減の効果はいまだに不明確である.

【目 的】
標準的な低いPEEP戦略と比較して,最良の呼吸器系コンプライアンスのためのPEEP漸減に関連した肺リクルートメントが中等度から重症のARDS患者の28日死亡率を減少させるかについて検討した.

【方 法】
本研究は,中等度から重症のARDS成人患者を登録した,2011年11月17日から2017年4月25日までに9か国120の集中治療室(ICU)で行われた多施設共同無作為化試験である.肺リクルートメント手技と最良の呼吸器系コンプライアンスのためのPEEP漸減による実験戦略(501例;実験群)または低いPEEPの対照戦略に割り付けた.全患者はweaningまで従量式アシストコントロールモードを受けた.主要評価項目は,28日目までの全死亡率とした.副次評価項目は,ICU在室期間と入院期間,28日間での人工呼吸器非装着日数,7日間以内のドレナージを要する気胸,7日間以内の圧傷害,ICU死亡率,院内死亡率,6ヶ月死亡率とした.

【結 果】
計1010例の患者(女性37.5%; 平均[標準偏差]年齢 50.9歳[17.4])が登録・フォローアップされた.28日時点で,実験群501例のうち277例(55.3%),対照群509例のうち251例(49.3%)が死亡した(HR 1.20; 95%CI 1.01 to 1.42; p=0.041).対照群と比較して,実験群は6ヶ月死亡率を増加させ(65.3% vs 59.9%; HR 1.18; 95%CI 1.01 to 1.38; p=0.04),平均人工呼吸器非装着日数を減少させ(5.3 vs 6.4; 絶対差 −1.1; 95%CI −2.1 to −0.1; p=0.03),ドレナージを要する気胸リスクを増加させ(3.2% vs 1.2%; 絶対差 2.0%; 95%CI 0.0% to 4.0%; p=0.03),圧傷害リスクを増加させた(5.6% vs 1.6%; 絶対差 4.0%; 95%CI 1.5% to 6.5%; p=0.001).ICU在室期間,入院期間,ICU死亡率,院内死亡率に有意差はみられなかった.

【結 論】
中等度から重症のARDS患者において,低いPEEPと比較した肺リクルートメントとPEEP漸減は28日全死亡率を増加させた.本知見は,これらの患者における肺リクルートメント手技とPEEP漸減のルーチンの使用を支持しない.

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# by DrMagicianEARL | 2017-09-29 00:00 | 敗血症性ARDS | Comments(0)
■ICU患者の終末期と考えられる状況でのwithdrawal(ECMOや人工呼吸器,投与中の薬剤中止)やwithholding(これ以上の積極的な治療を行わない)はどのようにされているでしょうか?これらのEnd-of-Lifeケアについては3学会合同の指針が示されており,(1)人工呼吸器,ペースメーカー(ICDの設定変更を含む),補助循環装置などの生命維持装置を終了する,(2)血液透析などの血液浄化を終了する,(3)人工呼吸器の設定や昇圧薬,輸液,血液製剤などの投与量など呼吸や循環の管理方法を変更する,(4)心停止時に心肺蘇生を行わない,が提示されており,いずれを行うにしても患者や家族らに十分説明して合意を得て進め,同時に緩和ケアを行う(筋弛緩薬投与などの手段により死期を早めるようなことは行わない),としています.終末期の定義は日本救急医学会の「救急医療における終末期医療に関する提言」で以下のように定められています(ただし,実臨床ではこの判断が難しいことは当然ながらしばしばある).
①不可逆的な全脳機能不全(脳死診断後や脳血流停止の確認後なども含む)と診断された場合
②生命が新たに開始された人工的な装置に依存し,生命維持に必須な臓器の機能不全が不可逆的であり,移植などの代替手段もない場合
③その時点で行われている治療に加えて,さらに行うべき治療方法がなく,現状の治療を継続しても数日以内に死亡することが予測される場合
④悪性疾患や回復不可能な疾病の末期であることが,積極的な治療の開始後に判明した場合

■では実際にはどのように家族に説明するかですが,ICU患者である場合,癌患者や超高齢者と比較してなかなか説明のハードルが高いと感じる医師も多いです.その結果,治る見込みがほぼない状況にある患者にずるずると侵襲的治療が継続されてしまうケースもあります.どのように説明するかの正解となるようなものがあるわけではないですが,私自身は,毎日家族に病状の詳しい説明を行い(時には1日に2回),ベッドサイドでもモニターを含め一緒に状態を見てもらい,徐々に助からないであろう状況を受け入れてもらうようにしています.この過程で,緩和ケアとwithholdingは最初の段階で同意を得て開始します.そして日々の家族への説明等で受け入れ具合を見てwithdrawalの話を出します.このようなEnd-of-Lifeケアを行っていく上で,日本緩和医療学会が行っている緩和ケア研修会(PEACE)は参考になりますので,ぜひ受けられた方がいいと思います.

■ただし,これまでの経験で,私も抜管を行ったことはまだありません.ここに踏み込むにはかなり勇気がいりますし,まさに「withdrawalよりもwithholdingの方が医療者の心理的負担は少ない」というエビデンスをダイレクトに痛感します(Am J Public Health 1993; 83: 14-23).実際に,人工呼吸器のwithdrawalは日本ではほぼ行われていないに等しい行為です.終末期で抜管すれば患者は平均して1時間で確実に死に至るため(Chest 2010; 138: 289-97)躊躇するのは当然のことかと思われます.仮にもし行うにしても倫理委員会にお伺いをたてるなどする必要があるでしょう.今回紹介する論文はそのICU患者の人工呼吸管理の中止について検討した報告です.

■このARREVE studyでは,前向き観察研究で,終末期のICU人工呼吸患者のwithdrawの手段としてimmediate extubation(即時抜管)とterminal weaning(終末期weaning) を比較しています.即時抜管では,口腔内の分泌物や喀痰を十分に吸引した後に抜管し,すぐに加湿された酸素をマスクで投与して経過をみます.一方,終末期weaningは,呼吸回数やPEEP,酸素濃度を30~60分ごとに低下させていき,最終的にチューブを残した状態で維持できるのであればTピースで過ごすなどします.結果は,即時抜管の方が気道閉塞や喘ぎ呼吸,疼痛のBPSスコアが高いなどが生じやすいが,ICUスタッフの仕事量は少なく,複雑な悲嘆・PTSD・不安・抑うつは同等という結果でした.これらの結果から,緩和ケアの観点からいけば私自身は終末期weaningを選びたいところですが,海外では即時抜管もそれなりにあるようです.抜管すれば家族と肉声で会話できるというメリットがあるのかもしれません.
重症疾患患者の人工呼吸換気の中止(withdraw)における終末期weaningまたは即時抜管(ARREVE study)
Robert R, Le Gouge A, Kentish-Barnes N, et al. Terminal weaning or immediate extubation for withdrawing mechanical ventilation in critically ill patients (the ARREVE observational study). Intensive Care Med 2017 Sep 22 [Epub ahead of print]
PMID: 28936597

【目 的】
人工呼吸器の中止(withdrawal)において,即時抜管か終末期weaningかの相対的なメリットは,特に患者や近親者においては議論の余地がある.

【方 法】
本前向き観察多施設共同研究(ARREVE)は,ICUチームによる選択での終末期weaningと即時抜管を比較するためフランスの43のICUにおいて行われた.終末期weaningは換気補助の量の漸減とし,即時抜管は換気補助の事前の減量なしの抜管とした.主要評価項目は,死後3ヶ月後の近親者の心的外傷後ストレス症状(Impact of Event Scale Revised, IES-R)とした.副次評価項目は,近親者の複雑な悲嘆(complocated grief),不安,抑うつ症状,死までの経過における患者の快適さ,スタッフの仕事量とした.

【結 果】
我々は終末期weaningした248例の患者の近親者212名(85.5%),即時抜管した210例の患者の近親者190名(90.5%)を登録した.即時抜管は,終末期weaningと比較して,気道閉塞や高い平均Behavioural Pain Scaleスコアと関連していた.近親者において,3ヶ月後のIES-Rスコアは両群間で有意差はみられず(31.9±18.1 vs 30.5±16.2; 調整差 −1.9; 95%CI −5.9 to 2.1; p=0.36),複雑な悲嘆,不安,抑うつスコアにおいても差はみられなかった.ナースは,即時抜管群の方が仕事量スコアが低かった.

【結 論】
終末期weaningと比較して,即時抜管は,それぞれの方法が適用されたICUにおいて標準的な診療を構成する場合,近親者の心理的状態の差異と関連していなかった.患者は即時抜管の方が気道閉塞と喘ぎ呼吸が多かった.

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# by DrMagicianEARL | 2017-09-28 00:00 | 文献 | Comments(0)
■オーストリアはウィーンで第30回欧州集中治療医学会(ESICM 2017)が開催されている関係で,Intensive Care Medicine誌も次々と論文をonline publishしています.今回紹介するのは侵襲性カンジダ感染症が疑われた重症患者への経験的抗真菌薬の投与期間を0日目と4日目に計測したバイオマーカーに基づいて決定するアルゴリズムを用いて決定する介入群と,国際ガイドライン通り2週間投与を目安とする群を比較したRCTです.バイオマーカーによるアルゴリズムの図はICMのTwitter公式アカウントが公開していましたのでそちらから拝借してAbstractの下に掲載しました.

■結果は,バイオマーカーによるアルゴリズムを用いた方が早期に抗真菌薬を中断できたという結果です.単施設研究であり,もう少し検証は必要ですが,7日以内に約半数が安全に抗真菌薬を終了できるのであればかなり心強いエビデンスになります.気になるのは,バイオマーカー群は中央値にしてほぼ半分の投与期間であるにもかかわらず,コストに有意差がなかったことです.何にそこまでコストがかかったんでしょうね?
重症患者における経験的抗真菌薬の早期中断のためのバイオマーカーに基づいた戦略:無作為化比較試験(S-TAFE study)
Rouzé A, Loridant S, Poissy J, et al; S-TAFE study group. Biomarker-based strategy for early discontinuation of empirical antifungal treatment in critically ill patients: a randomized controlled trial. Intensive Care Med 2017 Sep 22 [Epub ahead of print]
PMID: 28936678

Abstract
【目 的】
本研究の目的は,経験的抗真菌薬の早期中断におけるバイオマーカーに基づいた戦略の影響を検討することである.

【方 法】
この前向き無作為化比較単施設非盲検研究は混合ICUで行われた.計110例の患者が,経験的抗真菌薬投与期間を,0日目と4日目に(1,3)-β-D-グルカン,マンナン抗原,抗マンナン血清アッセイの測定によって決定する戦略群(バイオマーカー群)か,14日間治療を推奨している国際ガイドラインに基づいたルーチンケア群に無作為に割り付けた.バイオマーカー群では,早期中止の推奨を,バイオマーカー計測結果に基づいたアルゴリズムを用いて決定した.主要評価項目は,経験的抗真菌薬を7日目までに中止と定義された早期中止を行った生存者の割合とした.

【結 果】
109例の患者が解析された(1例が治療中止(withdrawal)で同意).経験的抗真菌薬の早期中止は,ルーチンケア群で55例中1例であったのに対し,バイオマーカー群で54例中29例であった(54% vs 2%, p<0.001, OR 62.6, 95%CI 8.1–486).全抗真菌薬投与期間はルーチンケア群と比較してバイオマーカー群の方が有意に短かった(
中央値(四分位範囲) 6日(4–13) vs 13日(12–14), p<0.0001).両群間で,侵襲性カンジダ感染確定診断,人工呼吸管理のない日数,ICU滞在日数,コスト,ICU死亡の患者の割合に有意差はみられなかった.

【結 論】
バイオマーカーに基づいた戦略の使用は,侵襲性カンジダ感染症が疑われた重症患者における経験的抗真菌薬の早期中止の割合を増加させた.本結果は,経験的抗真菌薬の早期中止が予後にネガティブな影響を与えなかったことを示唆する既知の知見を裏付けるものである.しかしながら,この戦略の安全性を確認するためにはさらなる研究が必要である.本研究はClinicalTrials.gov NCT02154178で登録した.
本研究のバイオマーカー群のアルゴリズム
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# by DrMagicianEARL | 2017-09-27 00:00 | 抗菌薬 | Comments(0)
■ICUでの栄養管理では至適投与カロリーはいまだにわかっておらず,初期は予想される目標エネルギー量より少ないpermissive underfeedingが主流になっています.その目標エネルギー量の一定の指標として,間接熱量計での測定結果でも推算式(Harris-Benedictの式や25-30kcal/kg/日の簡易式)でもよいとガイドライン(日集中医誌 2016; 23: 185-281)で推奨されています.しかし,間接熱量計を用いた上での個々のICU患者へのエネルギーおよびカロリー必要量の投与を検討したRCTはこれまでありませんでした.

■今回紹介する論文は,ICUの人工呼吸器患者に対する間接熱量計と24時間畜尿(尿素窒素)を用いて必要栄養量を投与する栄養管理(EGDN:Early Goal-Directed Nutrition)の有効性を,従来の標準的な25kcal/kg/dayでの栄養管理と比較したRCTであるEAT-ICU trialです.

■ただ,このEGDN群,Methodを見たら明らかに投与エネルギー量が多いんですよね.実際の結果を見ると,EGDN群と標準ケア群の投与エネルギー量はまるでEDEN trial(JAMA 2012; 307: 795-803)のエネルギー投与量を見ているかのようです.EDENではARDS患者1000例を対象として,400kcal/dayと1300kcal/dayを比較した結果,死亡率や人工呼吸器装着期間に有意差はなく,嘔吐・胃内残量増加・便秘が1300kcal群の方が有意に多かったという結果でした.また,2015年に報告されたシステマティックレビュー(Crit Care 2015; 19:180)では,目標エネルギー量の33.3-66.6%の群が最も死亡率が低かったという結果がでています.これらから普通に考えればEAT-ICU trialのEGDN群は分が悪いです(なのでなんでこんな研究デザインにしたのか首をかしげたくなります).

■血糖値を見てみると,15mmol/L(270mg/dL)以上になった患者の割合は52% vs 25%でEGDN群がほぼ倍(RR 2.06, 95%CI 1.40-3.03)で,当然ながらインスリン使用量も中央値で86 vs 0(RR 262, 95%CI 71-453)でEGDN群の方が多いという結果でした.高血糖はICUAWのリスク因子でもありますし(Lancet 2013; 381: 1715),インスリン投与量が増えたぶん筋肉の質も落ちやすくなります(Crit Care Med 2013; 41: 2298-309)

■案の定,結果はネガティブでした.まああくまでも間接熱量計が有効かどうかを見る研究ですので,この結果から,あえて間接熱量計を院内に導入する必要はないかなというのが感想です.
成人集中治療患者における早期目標到達型栄養vs標準ケア:単施設無作為化評価者盲検EAT-ICU trial
Allingstrup MJ, Kondrup J, Wiis J, et al. Early goal-directed nutrition versus standard of care in adult intensive care patients: the single-centre, randomised, outcome assessor-blinded EAT-ICU trial. Intensive Care Med 2017 Sep 22 [Epub ahead of print]
PMID: 28936712

Abstract
【目 的】
成人ICU患者における早期目標到達型栄養(EGDN:Early Goal-Directed Nutrition)vs標準栄養ケアの効果を評価する.

【方 法】
我々は,緊急入院で3日間を超えてICUに在室することが予測された人工呼吸器を装着したICU患者を無作為化した.EGDN群では,経腸と静脈栄養を用いて最初の試験日から100%の必要度をカバーすることを目的として間接熱量計と24時間畜尿により栄養必要度を推定した.標準ケア群では,経腸栄養で25kcal/kg/日を投与することを目標とし,もし7日目までに満たさなければ患者は静脈栄養による補充を受けた.主要評価項目は6ヶ月時点でのSF-36の身体的サマリー(PCS:physical component summart)スコアとした.非回答者のデータについては複数の代用を行った.

【結 果】
203例の患者が無作為化され,Intention-to-Treat解析に199例が登録された.ベースラインの変数は両群間で合理的にバランスがとれていた.標準ケア群と比較して,EGDN群ではICUにおけるエネルギーや蛋白の不足が少なかった.6ヶ月時点でのPCSスコアは二群間で差がなく(平均差 0.0; 95%CI -5.9 to 5.8; p=0.99),死亡率,臓器不全,ICUにおける重篤な有害反応や感染症,ICU在室期間や入院期間,90日時点での生命維持装置なしの生存期間も有意差がみられなかった.

【結 論】
急性期に入院し,人工呼吸器を装着した成人ICU患者において,標準栄養ケアと比較してEGDNは6ヶ月時点での身体的QOLや他の重要なアウトカムに影響を与えなかった.

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# by DrMagicianEARL | 2017-09-26 00:00 | 文献 | Comments(0)
■免疫不全があると敗血症性ショックの治療が難渋することは多々あります.今回はそのような免疫不全をベースとした敗血症性ショック患者の死亡やICU関連合併症を検討した後ろ向き研究を紹介します.ただ,一口に免疫不全と言っても多種多様です.たとえば固形癌があるからといってそれが即免疫不全に結びつくわけでもありませんし,どのような抗癌剤治療を行っているかでも変わりますし,固形癌で生じる感染症はどちらかというと腫瘍による閉塞等に伴う物理的要因での免疫不全の方が問題になりやすいため,この研究はちょっとざっくりしすぎかもしれません.
免疫不全および非免疫不全における敗血症性ショックの経過
Jamme M, Daviaud F, Charpentier J, et al. Time Course of Septic Shock in Immunocompromised and Nonimmunocompromised Patients. Crit Care Med 2017 Sep 20 [Epub ahead of print]
PMID: 28937407

Abstract
【目 的】
死亡,急性感染症,非感染性合併症の発症に関する敗血症ショックの経過における免疫状態の影響を検討する.

【方 法】
本研究は,ICU入室の48時間以内に敗血症性ショックと診断された患者を登録した8年間(2008-2015)の三次施設内科ICUの単施設後ろ向き研究である.患者は免疫状態に応じて4つのサブグループ(非免疫不全,免疫不全(血液疾患,固形悪性腫瘍,非悪性免疫抑制))に分類された.評価項目は院内死亡,虚血性・出血性合併症の発生,ICU関連感染症とした.死亡と合併症の決定要因は多変量競合リスク解析で検討した.

【結 果】
801例の患者が登録された.そのうち,305例(38%)が免疫不全であり,固形腫瘍122例,血液悪性疾患106例,非悪性免疫抑制77例であった.3日死亡,ICU死亡,院内死亡はそれぞれ14.1%,37.3%,41.3%であった.固形腫瘍患者は院内死亡が増加していた(原因特異的HR 2.20 [95%CI 1.64-2.96]; p<0.001).ICU関連感染症は3日間生存者のうちの211例(33%)に生じていた.加えて,ICU入室中に重篤な虚血性合併症が95例(11.8%),出血性合併症が70例(8.7%)発生していた.免疫状態とICU関連感染症の発生に関連性はみられなかった.非悪性免疫抑制と血液悪性疾患は,重篤な虚血性イベント(原因特異的HR 2.12 [95%CI 1.14-3.96]; p=0.02)と出血性イベント(原因特異的HR 3.17 [95%CI 1.41-7.13]; p=0.005)の増加に関連した独立危険因子であった.
※原文から:非免疫不全vs固形腫瘍vs血液悪性疾患vs非悪性免疫抑制状態で
好中球減少:0.8% vs 13.1% vs 73.8% vs 6.9%(p<0.001)
入院時SOFAスコア中央値[IQR]: 9[6-12] vs 9[6-12] vs 10[6-13] vs 8[5-11](p=0.02)
虚血性イベント:4.6% vs 2.4% vs 0.9% vs 7.8%
重篤な出血:1% vs 0% vs 1.9% vs 3.9%
Withdrawal:9.5% vs 24.6% vs 17% vs 11.7%(p<0.001)
3日死亡率:12.1% vs 24.6% vs 18.9% vs 3.9%(p<0.001)
ICU死亡率:32,9% vs 54.9% vs 39.6% vs 35.1%(p<0.001)
院内死亡率:36.1% vs 59% vs 44.3% vs 42.8%(p<0.001)

【結 論】
ベースの免疫状態は,敗血症性ショックの経過およびICUに関連した合併症の感受性に影響を及ぼす.これは,併存疾患と関連する敗血症症候群の複雑さを強調し,臨床研究における関連エンドポイントの問題を提起する.

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# by DrMagicianEARL | 2017-09-24 16:01 | 敗血症 | Comments(0)

by DrMagicianEARL