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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

Summary
・NHCAP診療ガイドラインは抗菌薬以外の治療法についてはあまり触れられていない.
・誤嚥性肺炎は嚥下反射・咳反射の低下が原因であり,その本態はsubstance Pの減少である.
・口腔ケアはsubstance Pの放出を促進させ,誤嚥性肺炎の予防につながる.
・ACE阻害薬はsubstance Pの分解を阻害し,嚥下反射・咳反射を改善させて肺炎を予防する効果があり,その効果は血圧に影響を与えない低用量でも発揮される.
・肺炎リスクのある高齢者に対する降圧薬において,ARBよりもACE阻害薬の方が死亡率を改善させる可能性がある.
・胃酸分泌抑制薬,とりわけPPI製剤は感染症のリスクを増大させる.一方,胃粘膜防御因子増強薬は感染症リスクを軽減する.
■高齢者肺炎のほとんどは誤嚥性肺炎であり,医療介護関連肺炎(NHCAP)である.2011年に日本呼吸器学会よりNHCAP診療ガイドラインが発表されたが,その内容はかなり抗菌薬に偏っており,抗菌薬以外の肺炎治療の方が抗菌薬単独より改善率がよいとする報告もあるにもかかわらずほとんど触れられていないに等しく,まだまだ問題点が指摘されている(2012年4月7日のNHCAPフォーラムでもその部分のフィードバックはほとんどなされておらず,反対意見はスルーされている).

■医療介護関連肺炎診療ガイドライン(NHCAP診療ガイドライン)の普及は抗菌薬に頼り過ぎる治療に成りかねず,結果的に耐性菌を増加させうる可能性があると思われる.

■誤嚥(aspiration)は,雑菌を含む唾液などの口腔,咽頭内容物,食物,稀に胃内容物を気道内に吸引することであり,これによって生じる肺炎を誤嚥性肺炎と称する.この危険因子として重要なのが不顕性誤嚥(silent aspiration:無意識のうちに細菌を含む口腔・咽頭分泌物を微量に誤嚥する現象)である[1,2].これを予防することで肺炎発症率を下げるのみならず,抗菌薬使用量減量・入院日数低下によりMRSA耐性菌などの減少につながる.

■嚥下性肺疾患は以下の4パターンがある.
① 誤嚥性肺炎
 嚥下障害により口腔内・咽頭の雑菌が気管・肺に混入し,発症する肺炎.胃食道逆流により消化管の細菌が上行性に混入することもある.
② 誤嚥性肺臓炎(化学性肺炎,Mendelson's syndrome)
 嘔吐の際に気管・肺に胃酸が混入して生じる肺炎.原則として感染合併がなければ抗生剤は不要である(抗生剤投与で逆に耐性菌による感染症合併をきたしやすくなる).状態によっては高率でALI/ARDSに進展する.
③ 人工呼吸器関連肺炎(VAP)
 人工呼吸器装着状態での感染性肺炎.
④ びまん性嚥下性細気管支炎(DAB)[3]
 食事による少量誤嚥によるもので,高齢者喘息と誤診されやすい.画像上はびまん性汎細気管支炎(DPB)に似た所見を呈する.通常,感染はきたさないため抗菌薬投与は不要である(ただし,誤嚥継続や閉塞性肺炎を呈するようであれば低用量マクロライド療法や抗菌薬治療が必要となることがある).吸入β刺激薬も吸入ステロイドも無効で,絶食のみで症状は改善する.

■以下ではNHCAPの主病態である誤嚥性肺炎について,抗菌薬以外の治療法をまとめる.
※本来ならばこれらのことはNHCAP診療ガイドラインに記載されてしかるべきである.

■不顕性誤嚥は,脳血管障害のなかでも特に日本人に多い大脳基底核病変を有している人に多く認められる[4].大脳基底核は穿通枝領域にあり,もともと脳梗塞を起こしやすい部位であるが,その障害はこの部位にある黒質線条体から産生されるドーパミンを減少させる[5].ドーパミンの減少は,迷走神経知覚枝から咽頭や喉頭・気管の粘膜に放出されるsubstance P(以下SP)の量を減少させる[2,6]

■SPは嚥下反射および咳反射の重要なtriggerであるため[2,6,7],SPの減少は嚥下反射と咳反射を低下させる.実際に,繰り返し肺炎を起こす高齢者から得られた喀痰中のSPの量は,健常者に比して減少していた[6].高齢者肺炎患者では嚥下反射と咳反射の低下が認められ,不顕性誤嚥を起こしやすい[7].特に,嚥下反射は夜間に低下しやすく,高齢者の肺炎の多くは夜間にはじまるのではないかと考えられている.

■口腔内雑菌まじりの唾液を誤嚥して誤嚥性肺炎を生じるため,口腔ケアを行い,口腔内雑菌を減少させると,たとえ誤嚥しても肺炎には至らないと考えられる.しかしながら,口腔ケアはいくら毎日行っても,1日もたてば,要介護高齢者では口腔内雑菌がもとに戻ってしまうと報告されており(雑菌除去が無意味ということではない),口腔ケアは口腔内雑菌を減らすより,口腔内を歯ブラシで刺激してSPを放出させ,嚥下と咳反射を改善することが主な作用と考えられている.

■口腔ケアを歯ブラシで食後5分くらい行ったところ,SPが放出されて嚥下反射の改善をみた[8].同様に口腔ケアによって咳反射の改善も確認されている.口腔ケアによって2年間の肺炎発生を40%減少させることができたと報告されている[9].この報告では,対象は施設入所中の要介護高齢者であるが,これらの高齢者は一旦肺炎に罹患すると,抗菌薬治療によっても20%しか救命できない.しかし,口腔ケアによって肺炎の死亡率を50%に減じることができたと報告している.抗菌薬治療の成績が悪すぎる印象は否めないが,この報告では,口腔ケアが抗菌薬より優れているとも考えられる.

■また,歯のない患者への口腔ケアを行うことによっても,歯のある人と同等の肺炎発生率と肺炎死亡率を予防できたと報告されており[10],SP放出促進がいかに重要であるかが分かる.よって歯のない患者へも口腔ケアは行うべきである.

■口腔ケアの際,患者の顔面を触った手を口腔に入れてしまう結果,MRSAなどがたれ込む.このことから,イソジンまではいらないが,まず顔面をタオルなどで拭き取ってから口腔ケアを行うべきである.口腔ケアではイソジンではなくジェルを使うと咽頭に汚れた液が咽頭にたれ込まない.

■食事の際の誤嚥を予防するには,熱い食物は熱いなりに,冷たい食物は冷たいなりに食べることによってSPが口腔から放出されて,嚥下反射は改善される[11].なまぬるい食物は最悪である.

■アンギオテンシン変換酵素(ACE)はSPの分解酵素の1つであり,降圧薬のACE阻害薬を投与すればSPの分解も阻害されるため,ACE阻害薬投与により誤嚥性肺炎患者の嚥下反射が正常化する[12].また,ACE阻害薬の有名な副作用の乾性咳嗽があるが,脳血管障害のため咳嗽反射が低下した高齢者にACE阻害薬を投与すると咳反射も改善することが知られている.実際,imidapril(タナトリル®)等のACE阻害薬は嚥下反射を改善し,肺炎罹患率を約1/3に減じたと報告されている[13].imidaprilの1/4~1/20量内服により74%の患者で不顕性誤嚥が消失し,血清SPの上昇を認めた[14]ことから,正常血圧患者でも血圧に影響を及ぼさない少量のACE阻害薬で肺炎予防効果が期待できることが分かる.

■脳内移行性が確認されているACE阻害薬はperindopril(コバシル®)とcaptoril(カプトリル®)があり,認知機能低下をきたす原因の1つである脳内ACEを阻害することで,非移行性ACE阻害薬よりアルツハイマー病発症率が有意に低下したと報告されている[15]
※ACE阻害薬は嚥下機能改善目的での使用は保険適応がないため,高血圧病名をつけておく必要がある.

■嚥下機能が落ち,肺炎リスクのある高齢高血圧患者においては,病態生理学的にも臨床的にもARBをACE阻害薬より優先して使用するメリットはないと考えられる.しかし,これまで死亡率をアウトカムとして比較した報告はほとんどなかった.実際にACE阻害薬は上述の通り,高齢者で問題となる誤嚥性肺炎とアルツハイマー病を予防し得ることが近年分かってきており,くわえて,メタボサルタンとも呼ばれる種類のARBの特徴であるPPAR-γ活性化作用は肺炎や下気道感染のリスクを増加させる可能性も指摘されている[16]
※一方のACE阻害薬では,かなり稀ではあるが,小腸血管性浮腫に注意が必要である.急性腹痛症状で発症する.(Am J Roentgenol 2011; 197: 393)

■そのような中,2012年4月にACE阻害薬とARBにおける20報・16万人のRCTのメタ解析が発表された[17].このような高血圧による死亡率のメタ解析は世界初である.この報告によると,全体の全死亡および心血管死を解析したところ,プラセボ群に比べてACE阻害薬/ARB投与群は全死亡リスクを5%有意に低下させることが分かった.しかし,ACE阻害薬,ARBに分けてそれぞれを解析したところ,両者のリスク低下作用に差が生じた.ACE阻害薬はプラセボ群に比べて全死亡率を10%有意に低下させた(20.4%vs24.2%)のに対し,ARBでは有意差が見られなかった(21.4%vs22.0%).また全死亡リスクの低下を両群間で比較したところ,ACE阻害薬の方が有意に死亡率が低下した.そして,ACE阻害薬とARBでは心血管死のリスクに有意差はなく,それ以外のイベントにより死亡リスクに差が出たことになる.この結果から,誤嚥性肺炎リスクのある高齢高血圧患者ではARBよりACE阻害薬が推奨されるべきかもしれない.

■ドーパミンが少なくてSPが放出されないことから,ドーパミンを補充すれば誤嚥性肺炎は予防が可能と考えられる.実際,嚥下反射の低下した脳血管障害患者にL-DOPAを投与すると嚥下反射が著明に改善した.そこで,脳血管障害を有する高齢者患者に大脳基底核でのドパミン遊離促進薬であるアマンタジン(シンメトレル®)投与により肺炎発症率が1/5に抑制された[12].誤嚥性肺炎に罹患した患者を抗菌薬単独投与群と抗菌薬+ACE阻害薬タナトリル+シンメトレル併用投与群で比較したところ,併用群で抗菌薬使用量が半減し,在院日数・医療費は2/3に減少,MRSA発生率,肺炎での死亡率も有意に減少した[18]

■不顕性脳梗塞も含めると,脳血管障害の99%は脳梗塞と考えられる.不顕性脳梗塞でも,要介護高齢者であれば,2年以内に30%は肺炎を生じる.要介護高齢者に抗血小板作用と脳血管拡張作用を有するシロスタゾール(プレタール®)を投与すると,誤嚥性肺炎発症率が40%に低下したと報告されている[7].また,アスピリンとの比較でもシロスタゾールの肺炎予防効果が有意に高かった[19].さらに,シロスタゾールに嚥下改善作用が報告され,脳梗塞予防以外にも肺炎予防効果に関連する作用を有することが明らかになった[20]

■漢方の半夏厚朴湯は脳変性疾患患者に投与すると嚥下反射時間が短縮することが知られている.長期療養型病院に入院中の患者に半夏厚朴湯を投与すると,非投与群に比して肺炎の発症率が有意に抑制される[21]

■胃ろう増設患者において胃液逆流改善効果のあるモサプリド(ガスモチン®)投与により肺炎頻度が減少する[22]

■高齢患者の入院後感染症発症率は胃酸抑制薬投与群で38.8%,非投与群で9.6%(p<0.001)である.この傾向はPPI(プロトンポンプインヒビター製剤)で著明であり,H2RA(H2受容体拮抗薬)では有意差がなかった[23].PPIは感染症リスクであり,Clostidium difficile関連下痢(CDAD)の原因においても抗菌薬と同じくらい重要である.胃酸抑制薬使用で市中肺炎発症リスクが4.47倍[24],PPIで市中肺炎入院リスク1.5倍[25],胃酸抑制薬使用で院内肺炎発症リスク30%増[26]などが報告されている.また,65歳以上で肺炎入院既往がある肺炎ハイリスク患者で胃酸抑制薬使用は肺炎再発リスクを1.5倍になると報告されている[27]

■高齢入院患者において胃粘膜防御因子増強薬が単独投与されていた患者からの感染症発症はなく,投与されていた患者全体では感染症発症率は9.4%で,非投与群の25.6%に比べると有意に低い[28].胃酸抑制薬を投与されていても,胃粘膜防御因子増強薬を併用されていた患者では感染症発症率は18.8%であり,胃酸抑制剤単独投与の38.8%より有意に抑制されていた.この傾向は肺炎においても同様であった.胃粘膜防御因子増強薬はムチンなどを含む胃粘液の増加,胃粘膜のプロスタグランジンの増加,創傷治癒の促進,抗炎症作用などを有し,損傷した粘膜の修復や保護に作用する.ムチンには細菌の排除を容易にする作用がある.

■以上より,誤嚥性肺炎リスク患者においてPPI投与は本当に必要か再検討すべきであり,むしろ胃粘膜防御因子増強薬の使用をより積極的に考慮すべきかもしれない.
※当院ではガスロン®を推奨している

[1] N Engl J Med 2001; 344: 665-71
[2] Tohoku J Exp Med 2005; 207: 3-12
[3] Chest 1998; 114: 350-1
[4] Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 251-3 
[5] Arch Intern Med 1997; 157: 321-4
[6] Lancet 1995; 345: 1447
[7] J Am Geriatr Soc 2001; 49: 685-90
[8] JAMA 2001; 286: 2235-6
[9] Lancet 1999; 354: 515
[10] J Am Geriatr Soc 2002; 50; 430-3
[11] J Am Geriatr Soc 2004; 52: 2143-4
[12] J Am Geriatr Soc 2001; 49: 685-90
[13] Lancet 1998; 352: 1069
[14] Neurology 2005; 64: 573-4
[15] Geriatr Gerontrol Internat 2004; 4: 123-5
[16] Thorax 2011; 66: 383-8
[17] Eur Heart 2012 Apr.17
[18] J Am Geriatr Soc 2004; 49: 687-8
[19] Cerebrovasc Dis 2006; 22: 57-60
[20] J Am Geriatr Soc 2008;56:1153-4
[21] J Am Geriatr Soc 2007; 55: 2035-40
[22] J Am Geriatr Soc 2007; 55: 142-4
[23] Front Gastroenterol 2009; 14: 263-70
[24] JAMA 2004; 292: 1995
[25] Arch Intern Med 2007; 167: 950-5
[26] JAMA 2009; 301: 2120-8
[27] AJM 2010; 123: 47-53
[28] Front Gastroenterol 2009; 14: 263-70
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# by DrMagicianEARL | 2012-05-10 06:11 | 肺炎 | Comments(3)
■広域抗菌薬使用例や早期経腸栄養を行っていない症例では何がまずいかを示すときにもってこいなのが以下の大阪大学の文献.腸管は人体の免疫の60%前後を有する最大の免疫システムであり,腸内細菌叢と腸管細胞と免疫は互いにcross-talkの関係にある.広域抗菌薬投与は腸内細菌叢の破綻をもたらし,経腸栄養を行っていない症例では腸内細菌叢撹乱,腸管細胞脱落,免疫力低下をきたすという理論が現在のスタンダードである.

■下記文献ではSIRS患者における便塗抹グラム染色所見で見た腸内細菌叢の多様性維持と予後の関係について研究した単施設前向きコホート研究である.多様性維持群,単一細菌群,細菌減少群に分け,MODS/MOFによる死亡率はそれぞれ5.9%,52.4%,64.3%であり,多様性維持群で有意に低く,便グラム染色による腸内細菌叢の確認が重症患者における状態と予後の指標となることが示されている.

■なお,広域抗菌薬(特にTAZ/PIPC(ゾシン®))を多用する病院は,患者の便中のグラム染色を見てみるとよい.腸内細菌叢がどれだけ破壊されているかが分かるはずである.これにPPIなどの胃酸抑制薬が加わることで一気に感染症リスクが増大する.

Shimizu K, Ogura H, Tomono K, Tasaki O, Asahara T, Nomoto K, Morotomi M, Matsushima A, Nakahori Y, Yamano S, Osuka A, Kuwagata Y, Sugimoto H.
Patterns of Gram-stained fecal flora as a quick diagnostic marker in patients with severe SIRS.
Dig Dis Sci. 2011 Jun;56(6):1782-8. Epub 2010 Nov 24.

Abstract

BACKGROUND: The gut is an important target organ of injury during critically ill conditions. Although Gram staining is a common and quick method for identifying bacteria, its clinical application has not been fully evaluated in critically ill conditions.

AIMS: This study's aims were to identify patterns of Gram-stained fecal flora and compare them to cultured bacterial counts and to investigate the association between the patterns and septic complications in patients with severe systemic inflammatory response syndrome (SIRS).

METHODS: Fifty-two patients with SIRS were included whose Gram-stained fecal flora was classified into three patterns. In a diverse pattern, large numbers of multiple kinds of bacteria completely covered the field. In a single pattern, one specific kind of bacteria or fungi predominantly covered the field. In a depleted pattern, most bacteria were diminished in the field.

RESULTS: In the analysis of fecal flora, the numbers of total obligate anaerobes in the depleted pattern was significantly lower than those in the diverse pattern and single pattern (p < 0.05). The concentrations of total organic acids, acetic acid, and propionic acid in the depleted pattern were significantly lower than those in diverse pattern and single pattern (p < 0.05). Mortality due to multiple organ dysfunction syndrome for the single pattern (52%) and the depleted pattern (64%) was significantly higher than that for the diverse pattern (6%) (p < 0.05).

CONCLUSIONS: Gram-stained fecal flora can be classified into three patterns and are associated with both cultured bacterial counts and clinical information. Gram-stained fecal bacteria can be used as a quick bedside diagnostic marker for severe SIRS patients.
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# by DrMagicianEARL | 2012-04-26 12:15 | 敗血症 | Comments(0)
■講演会ではちらっとだけ喋ることはあるが,本ブログの敗血症カテゴリのまとめでは間葉系幹細胞には全く触れていない(「敗血症講演会概要」ではちょっとだけ記載).小生自身が再生医療を全然知らないこと,まだまだ臨床応用されないことから文献も読んでいない.簡便に入手できて点滴投与が可能,臓器損傷部位に集積し(Engraftment effect),抗炎症効果を有する(Anti-inflammatory effect)ことだけは知っているが,ちょっとだけとはいえ,何も知らずに喋るのもなんなので2010年のブルージャーナルを拝読.近い将来,敗血症で臓器不全が残ってもMSCs投与で全て改善という治療法が可能になるのか?

■間葉系幹細胞(MSCs:Mesenchymal Stem Cells)は循環器や神経系領域でその有用性が報告されていた.このMSCsを盲腸結紮穿刺(CLP:cecal ligation and puncture)による重症敗血症誘発マウスに移植投与を行った群と生食投与プラセボ群との比較studyが以下の文献である.結果として,炎症が抑制され,MODSも軽快し,予後改善効果が示されているものの,いまだその機序は解明されるに至っておらず,より有効な使用法などが今後発見される可能性がある.

Mei SH, Haitsma JJ, Dos Santos CC, Deng Y, Lai PF, Slutsky AS, Liles WC, Stewart DJ.
Mesenchymal stem cells reduce inflammation while enhancing bacterial clearance and improving survival in sepsis.
Am J Respir Crit Care Med. 2010 Oct 15;182(8):1047-57. Epub 2010 Jun 17.

Abstract

RATIONALE: Sepsis refers to the clinical syndrome of severe systemic inflammation precipitated by infection. Despite appropriate antimicrobial therapy, sepsis-related morbidity and mortality remain intractable problems in critically ill patients. Moreover, there is no specific treatment strategy for the syndrome of sepsis-induced multiple organ dysfunction.

OBJECTIVES: We hypothesized that mesenchymal stem cells (MSCs), which have been shown to have immunomodulatory properties, would reduce sepsis-induced inflammation and improve survival in a polymicrobial model of sepsis.

METHODS: Sepsis was induced in C57Bl/6J mice by cecal ligation and puncture (CLP), followed 6 hours later by an intravenous injection of MSCs or saline. Twenty-eight hours after CLP, plasma, bronchoalveolar lavage fluid and tissues were collected for analyses. Longer-term studies were performed with antibiotic coadministration to assess the effect of MSCs on survival.

MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: MSC treatment significantly reduced mortality in septic mice receiving appropriate antimicrobial therapy. MSCs alone reduced systemic and pulmonary cytokine levels in mice with CLP-induced sepsis, preventing acute lung injury and organ dysfunction, despite the low levels of cell persistence. Microarray data highlighted an overall down-regulation of inflammation and inflammation-related genes (such as IL-10, IL-6) and a shift toward up-regulation of genes involved in promoting phagocytosis and bacterial killing. Finally, bacterial clearance was significantly greater in MSC-treated mice, in part due to enhanced phagocytotic activity of the host immune cells.

CONCLUSIONS: These data demonstrate that MSCs have beneficial effects on experimental sepsis, possibly by paracrine mechanisms, and suggest that immunomodulatory cell therapy may be an effective adjunctive treatment to reduce sepsis-related morbidity and mortality.
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# by DrMagicianEARL | 2012-04-24 17:14 | 敗血症 | Comments(0)
Summary
・市中肺炎(CAP)でも院内肺炎(HAP)でもない,介護施設や在宅医療の患者による肺炎(HCAP)が米国で提唱されており,CAPやHAPと異なる抗菌薬の使用法が必要とされている.
・本邦と米国で医療社会的背景が異なるため,米国のHCAPにあたる本邦独自の医療介護関連肺炎(NHCAP)が提唱され,その診療ガイドラインが2011年に日本呼吸器学会より発表された.
・NHCAPはその重症度よりも起因菌(耐性菌)によって予後が変わりうる.
・NHCAP診療ガイドラインはそのほとんどが抗菌薬に内容を割かれており,口腔ケア,リハビリテーション,誤嚥予防薬に関する記載は極めて少ない.
・NHCAP診療ガイドラインにおける耐性菌リスクの基準は,検出菌の解析によるものであり,起因菌によるものではなく,ガイドラインが推奨する抗菌薬が,治療・耐性菌出現抑制の観点で適切かどうかは根拠が乏しい.
1.NHCAP診療ガイドラインの概要・作成に至る背景
■2011年に日本呼吸器学会より医療介護関連肺炎(NHCAP)診療ガイドラインが作成・発表された.本ガイドラインはEBMの手法により作成され,エビデンスレベルと推奨グレードの分類は,医療技術評価総合研究医療情報サービス事業Mindsに準じて行われている.作成委員は以下の通りである.

委員長
河野 茂  長崎大学病院

作成委員
関  雅文 大阪大学医学部附属病因感染制御部
渡辺 彰  東北大学加齢医学研究所抗感染症開発部門
進藤有一郎 名古屋大学大学院医学系研究科呼吸器内科学
朝野 和典 大阪大学医学部附属病院感染制御部
石田 直  倉敷中央病院呼吸器内科
寺本 信嗣 筑波大学附属病院ひたちなか社会連携教育研究センター
門田 淳一 大分大学医学部総合内科学第二講座

作成協力者
今村 圭文 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科感染免疫学講座(第二内科)

■肺炎は日本の死因の第4位であり,高齢者ではその死亡率は極めて高い.肺炎による死亡者のなかで65歳以上の高齢者が占める割合は95%である.日本呼吸器学会では2000年に市中肺炎(CAP)診療ガイドライン,2002年に院内肺炎(HAP)診療ガイドラインを公表し,それぞれ2007年,2008年に改訂している.しかしながら高齢者肺炎に対する診療の規範として,両ガイドラインは不十分であった.その原因として,高齢者は病院と市中の中間的存在である介護施設などの医療関連施設に入所していることもあり,CAPとHAPの両方の特徴を持ち,若年者とは異なる予後を示してきたことが挙げられる.

■米国では胸部疾患医学会ATSおよび感染症学会IDSAが2005年に共同発表したHAP診療ガイドライン[1]の中で,医療ケア関連肺炎(HCAP;healthcare-associated pneumonia)として扱うことを提唱している.CAPの重症度判定はPSI,CURB-65などがあるが,この基準はHCAPでは役に立たないと報告されている[2,3].その原因として,ADLなど重症度評価に用いられない因子が影響していること,連続変数のカットオフ値がCAPとHCAPで異なること,治療の制限(DNR)などが挙げられた[4].

■本邦においてもHCAPは適応されるべきものであったが,米国と本邦で医療環境がかなり異なっているため,単純にHCAPを日本に導入できるものではない.米国には介護保険がなく,在宅医療を受けている患者はCAPには含まれている一方,米国では亜急性期療養施設やナーシングホームが多く存在し,これはHAPに含まれている.これを日本の現状と合わせてみると,米国のHCAPの範囲は狭く,日本には馴染まない.そこで,在宅医療を受けている患者から,長期療養病床群に入っている患者まで幅を広げたものが日本版のHCAP,すなわち医療介護関連肺炎(NHCAP;Nurseing and Hearlthcare-associated pneumonia)ということになる.

■NHCAPの患者は,重症度よりも区分が重視される.これは,HCAPにおいて,CAPとの比較で死亡率が高いが,有意に死亡率に差が出たのが重症ではなく中等症であったからである.さらに,HCAP患者においては中等症と重症ではほぼ同等であった.緑膿菌やMRSAなどの耐性菌検出割合は,CAPにおいては重症度に比例して高まるが,HCAPにおいては重症度は無関係であった.HCAPにおいては不適切な初期抗菌治療は死亡リスクを高め[5],起炎菌判明後にその抗菌スペクトラムを変更しても予後は変わらない[6]ことが分かっている.よって,重症度よりも耐性菌リスクを考慮した区分が必要となり,これが,HCAPを独立した肺炎カテゴリーとして区別する必要性がでてきた理由である[7].NHCAPも同様の考えとなっている.

■NHCAP患者の背景としてはCAP群と比較すると以下の点が特徴的である.
(1) 抗菌薬曝露歴
(2) 高齢
(3) 合併症が多く存在(特に中枢神経系疾患)
(4) 貧血,低ナトリウム血症,アシデミア
(5) 低アルブミン血症,BMI低値
(6) 誤嚥の関与が非常に多い
(7) ADL不良
このように,NHCAP患者では抗菌薬治療のみならず,適切な全身管理と誤嚥対策が必須となる[4].

■NHCAPにおけるもう一つの問題は高齢者医療という見地から見たときに生じる.長期的には改善が得られない症例に対する医療の継続に関しては現在も議論の決着がついておらず,日本老年期医学会もようやく重い腰を挙げたところである.治療区分の判断にあたっては主治医の倫理的裁量に委ねられているのが現状で,NHCAP診療ガイドラインにおいても抗菌薬選択にあたり,科学的エビデンスのみでなく倫理的要件も考慮し,提示している.

2.NHCAP診療ガイドラインの問題点
■どんなガイドラインも作成後は厳しい批判に曝されることはしばしばある.専門医師だけでなく専門外医師まで幅広く使用できるガイドラインは,「常識の範囲内」という枠の中で定められ,専門医師から見れば欠点も多数見えてくることとなる.問題はその指摘を作成委員がどこまで認識し,どう改訂していくかにかかっている.
※小生も本診療ガイドラインの内容には異論はあるうちの1人であり,担当患者の中で肺炎患者が最も多い呼吸器内科医ではあるが日常診療において本ガイドラインは使用していない.2012年4月7日にNHCAPフォーラムが東京で開催され,作成委員のうち数人が講演した.小生も参加したが,トータライザーまで使用し,NHCAPガイドラインを使用しない理由の第2位が「異論がある」であったにもかかわらず,作成委員は一言述べたに留まり,ディスカッションなしのほぼスルー状態であったのは残念でならない.

■まず第一に「そもそも社会背景が非常に複雑なNHCAP患者において診療ガイドラインを定める必要があるのか」という声が多いのも事実であり,これは学会・フォーラムで作成委員も感じるところであったようだ.口から食べ物を摂取するという,生物の生命維持上最も必要な機能が加齢により失われた時点で老衰とみなすべきなのかもしれず,これに対して明確な治療を定めることにも異論があるだろう.しかしながら,ガイドラインとはその専門の医師のみでなく,専門外の医師も使用するものであり,高度な専門性を有したり煩雑なものになることは極力避けるべきであり,その目的は専門外であっても標準レベルの治療方法を提示すること,その疾患における啓蒙であることが大きく挙げられることから,ガイドラインは少なくとも必要であろう.

■HCAPの概念そのものを否定する文献も存在する[8].HCAPの概念は抗菌薬の不必要に過剰なスペクトルカバーを行わせるものであり,HCAPというカテゴリーは不要であるとしている.

■NHCAPの社会背景や背景疾患などの複雑性を強調しているにもかかわらず,ガイドラインはほとんど抗菌治療に内容をさいている.作成委員が呼吸器・感染症医だけで作成したためこのような内容になったと思われるが,そもそもNHCAPの治療の場は在宅や施設から始まっており,根本治療といえども抗菌薬はその治療法の1つに過ぎない.NHCAP治療は医師だけでは困難で,本当に大変なのは抗菌薬治療が終了してからであり,あらゆる医療職がかかわって治療を行う必要があり,医師以外も使用できるガイドラインでなければならないはずである.超高齢化社会に向けて動いている日本の現状において抗菌薬治療だけを前面におしだしたガイドラインではとてもやってはいけないだろう.口腔外科,耳鼻咽喉科,消化器内科,理学療法士,言語聴覚士,看護士,介護福祉士などが作成にかかわっていないNHCAP診療ガイドラインでNHCAPの治療をすすめるのは問題である.口腔ケア,誤嚥予防薬,呼吸ケア,リハビリなど,NHCAP治療に必須となる各種治療がほとんど記載されておらず,これで本当に治療が行えるかはおおいに疑問がある.
※抗菌薬治療終了後からが誤嚥性肺炎との本当の戦いなのかもしれない.人工呼吸器装着患者におけるweaningと同様に,誤嚥性肺炎においては経口摂取の“weaning”を始める必要があり,スムーズな治療をすすめていくためにもプロトコルが必要である.このプロトコルにおいて抗菌薬の位置づけは最初だけに過ぎないことは容易に分かる.初期からの口腔ケア,リハビリから始まり,嚥下・咳反射刺激を与えつつ経口摂取訓練を開始,食後2時間の座位保持を経て嚥下訓練食を開始し,食上げを行いながら状態に応じてACE阻害薬,アマンタジン,シロスタゾール,半夏厚朴湯などを投与していく.こういった流れのバンドルを作成する重要性がガイドラインには全くない.NHCAPガイドライン発表から1年たった2012年の日本呼吸器学会学術講演会(神戸開催)においてもNHCAPや誤嚥性肺炎の演題は抗菌薬や基礎疾患背景,プロカルシトニンとの関係のみに留まった.

■治療区分を4群にわけており,とりわけ重要となるのが耐性菌リスクにより分けたB群とC群である.ここで注意したいのは,antibiogramである.地域ごとに耐性菌リスクは大きく異なり,耐性菌リスクが高いと判定されても実際の耐性菌保有率が高くないことはよく経験されることである.この場合,地域によってはガイドラインで推奨されている抗菌薬が過剰スペクトラムとなりえる.実際にはその地域のlocal factorとantibiogramをふまえた抗菌治療を行わなければならない.しかしながらここまでの内容をガイドラインに記載するのは,専門外医師も使用することを考えれば,感染症治療の専門性を要求するという意味で常識の範囲を逸脱してしまう.それならば,各総合病院の感染対策室がその地域のlocal factorとantibiogramを明確に提示し,地域全体の抗菌薬適正使用を啓発する文面を強調して記載すべきである.
※当院の地域では誤嚥性肺炎患者に経口第3世代セフェム薬を投与して治療を開始する老健施設の嘱託医が非常に多くみられるが,当院以外の地域でも同様の現象が非常に多くあるようである.スペクトラムをはずしているどころか抗菌薬としてほぼ無効であろう経口第3世代セフェムをこのように使用されているのを見れば,NHCAPガイドラインのいったいどこに問題点があるのか浮き彫りになってくるはずだ.

■NHCAP患者から耐性菌が検出されることが多いのは誰もが経験していることだが,検出菌が必ずしも原因菌ではないこともしばしば経験される.実際,緑膿菌やMRSAの肺炎はそこまで頻繁に経験するものではない.ガイドラインの根拠となっている耐性菌率がはたして現場にマッチしたものなのかを検証することは非常に難しいため,ガイドラインにこれ以上のことを要求するのは不可能だろう.しかしながら,超広域スペクトラムをあまり使用せずとも治療成績がよい施設も多い.また,同一菌の誤嚥を繰り返す患者も多いことは記憶しておくべきことだろう.
※小生の病院の誤嚥性肺炎ではほとんどがSBT/ABPC(ユナシン®)で治療可能であるし,カルバペネム系,キノロン系,アミノグリコシド系は全くと言っていいほど使用していない.緑膿菌もPIPC(ペントシリン®)やCAZ(モダシン®)で十分治療可能であり,MRSAの検出率はそれなりにあるが,抗MRSA薬の使用数も非常に少ない.そもそも過剰な広域抗菌薬を投与するから耐性菌検出率が上昇し,耐性菌による感染症発症も生じてくるわけである.NHCAP診療ガイドラインの推奨抗菌薬は米国のものに比しておさえてはいるが,それでもまだ過剰な印象があり,逆に耐性菌増加に繋がりかねない.

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# by DrMagicianEARL | 2012-04-22 17:24 | 肺炎 | Comments(0)
■1952年にフィリピンの土壌から検出された放線菌Streptomyces erythreus( 新:Saccharopolyspora erythrea)の代謝産物から単離・精製されたエリスロマイシンの発見を発端に,1957年にR.B.Woodwarsにより“マクロライド”という用語が提唱され,マクロライド系抗菌薬が多数開発されるようになった.マクロライド系抗菌薬(MLs)は複雑な大環状(macrocyclic)のラクトンリングが多数連なった構造をしており,比較的大きい分子量を有する.以下では代表的な3剤である,エリスロマイシン(EM:エリスロシン®),クラリスロマイシン(CAM:クラリス®,クラリシッド®),アジスロマイシン(AZM:ジスロマック®)について記す.

1.マクロライド系の抗菌効果とPK/PD
■EMは経口投与により胃の中で分解され,ヘミケタルを作る.これが胃を刺激するため,EM特有の消化器症状が現れる.胃内の酸に安定性を増し,消化器症状を少なくし,生体内利用率,組織移行性,抗菌スペクトラムを改善したのが,EMの半合成誘導体である新世代マクロライドと言われるCAMとAZMである.EM,CAMはラクトンリングが14個,AZMは15個であるため,それぞれ14員環MLs,15員環MLsと呼ばれる.CAMはEM分子の炭素6位がメトキシ基に置換されており,経口による吸収が増し,抗菌スペクトラムが広くなっている.

■MLsは菌の50S ribosomeサブユニットの単一ドメイン(23rRNA分子のドメインVの2058 位および2059 位のアデニン塩基付近)に可逆的に1:1の割合で結合することで蛋白合成の延長反応を阻害し,抗菌効果を発揮する.その作用機序については不明な点も多いが,14 員環MLsはペプチジルtRNA の転位反応を阻害する.この結果,MLsはribosomeからのペプチジルtRNA の解離を促進す
ることでタンパク合成を阻害していると考えられている[1].さらに,他の作用機序として50S サブユニットの会合阻害も報告されている[2]

■EM経口薬は,空腹時によく吸収され,内服3時間後に血清濃度がピークに達する.CAM,AZMは経口でEMよりよく吸収され,血清濃度のピークは1時間以内に達する.EMとAZMは空腹時に内服すべきである.CAMは食後内服が可能である.

■多くのMLsは肝臓で代謝されるが,AZMは代謝されずにそのまま胆汁中に排泄される.また,わずかであるがMLsは尿中にも排泄される.

■MLsの特徴として,組織移行性が非常に高く,血清濃度をはるかに上回る組織内濃度を保つことができる.ただし,中枢神経へは移行性は悪い.また,免疫担当細胞である好中球,マクロファージなどに選択的に取り込まれ,炎症部位に集積しやすい特徴(phagocyte delivery,biological drug delivery system)を有する[3,4].細胞外濃度と比較した貪食細胞内濃度はEMで6.5倍,CAMで12.6倍,AZMで40.0倍となる[5,6].肺胞マクロファージ内においては投与4時間後で血漿中の濃度の1700倍以上となり,その後24時間まで血漿中濃度は低下していくのに対し,肺胞マクロファージ内濃度は上昇し続けることが分かっている(Phizer株式会社資料).AZMを貪食したマクロファージに細菌が近づくとAZMを放出することも知られている[7]

■マクロライド系抗菌薬における抗菌作用の濃度依存性または時間依存性の分類に関しては,必ずしも一致した見解が得られていないものの,EM, CAM およびAZM の抗菌作用は時間依存的効果と考えられていた[8].しかしながら,AZMの食細胞内濃度残存時間も考慮すると,AZMは濃度依存的効果も有しているともいえる.PAE(Post Antibiotics Effects)で見ると,肺炎球菌のPAE はEM で平均3.8hrs(1.9-7.7hrs),CAM で平均3.9 hrs(2.2-7.7hrs),AZM で平均2.9hrs(0.8-5.8hrs)が示されている[9,10].抗菌薬の治療効果と相関のあるPK/PDパラメータは,EM ではTAM(T>MIC)と考えられている.CAM に関しては,従来TAM との相関が指摘されていた.しかし,最近では,遊離薬物濃度でPK/PD パラメータの相関を見た場合に,AUC0-24h/MIC が最も良く治療効果と相関すると報告されている[11,12].また,AZM もAUC0-24h/MICと考えられている.

■MLsはほとんどのグラム陽性菌と一部のグラム陰性菌に対して優れた活性を有する.また,とりわけよい適応となるのはマイコプラズマ,クラミジア,レジオネラ,リケッチアの一部などの細胞内細菌である(これらにβラクタム系抗菌薬は無効).Peptostreptococcusなどの口腔内嫌気性菌にも抗菌活性はあるが,Bacteroides属などの腹腔内嫌気性菌に対する抗菌活性はAZM注射製剤以外はないと考えた方がよい.その他に非定型抗酸菌,アクチノミセス,スピロヘータ(梅毒),減り子縛ター・ピロリにも抗菌活性を有する.カンピロバクターにおいては耐性がなければ,臨床的に長い経験もあるためよく使用される.2011年にドイツで大流行した大腸菌O-104(ESBL産生)感染者を対象にAZMを投与したところ28日以上長期保菌者はAZM群で22人中1人,抗菌薬非投与群で43人中35人で有意差あり.AZM群全員が最低3回の便検査で陰性化したことも報告されている[13]

■AZM注射製剤(AZM IV)はAZM錠剤とは別の薬剤と考えてよいほど抗菌スペクトラムが異なる.AZM IVはその高い移行性と極めて高い組織内濃度から,AZMに耐性化した菌であっても有効となることが近年発見されてきている.AZMに対する耐性化率が高い肺炎球菌においても,MICが128μg/mLを越える高度耐性株にまで臨床効果が得られたことが報告されており[14],MLs耐性肺炎球菌に対する効果は臨床薬理学を専門とする一部の研究者の注目を集めている[15].ただし,これらが意味することは,AZM IVは超広域抗菌薬として考えるべきであり,正常細菌叢破壊や耐性菌の菌交代現象に対する注意が必要ということでもある.従来MLsはClostridium difficile関連腸炎をきたしにくい薬剤とされていたが,AZM IVでは嫌気性菌にも強い抗菌活性を有し,注意する必要がある.なお,AZM SR製剤は錠剤と注射製剤の中間レベルの効果を持つ.
※当施設でもAZM耐性肺炎球菌においてAZM SRやAZM IVの単独治療での軽快例を複数経験している.

■静菌作用の抗菌薬とされているが,抗菌薬の組織濃度,対象微生物の種類や増殖速度によっては殺菌的に働く.実際,A群溶連菌,肺炎球菌,インフルエンザ桿菌には殺菌的に作用することが知られており,このため耳鼻科・呼吸器領域の市中感染症で乱用されがちである.これらの領域においては,非定型菌やレジオネラでない限りはペニシリン系で十分対応できることを忘れてはならない(ペニシリン系が第一選択となることがほとんどである).実際に,呼吸器感染症の原因菌においてはMLs耐性菌は増加傾向にあり,肺炎球菌に対しては耐性化率が80%以上に達している.また,第一選択であるマイコプラズマにおいても耐性化が進行している.外来においては適切に病態を判断し,MLs処方は慎重とすべきである.非定型菌の疑いがなければ,MLsはペニシリン系アレルギー患者にのみ適応させるべきである.また,マイコプラズマであっても,気管支炎レベルであれば無治療で軽快しうる.

2.マクロライド系に対する耐性化機序
■腸内細菌や緑膿菌などの非発酵菌の外膜をEMは透過することができない.また,何種類かの排出ポンプによる耐性化をきたすものもあり,あるものはM-phenotypeと呼ばれ,A群β溶連菌,肺炎球菌,その他の連鎖球菌で認められている.

■MLsに対する肺炎球菌の主な耐性機序としては,①メチル化酵素(ermB 遺伝子保有)による23SrRNA の特定アデニン塩基のメチル化,②マクロライド排出型タンパク質(mefA 遺伝子保有)による薬剤の汲み出し,③23SrRNA の点突然変異,または④ 50S リボソームタンパクの変異(L4,L22)が示されている.これらの耐性菌の分布には地域差があり,欧州と日本ではermB 遺伝子保有株,米国においてはmefA 遺伝子保有株の分離頻度が高いと報告されている[16]
近年,ペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP),マクロライド耐性肺炎球菌(ERSP),フルオロキノロン耐性肺炎球菌(QRSP)が臨床上問題となっているが,さらに,これに加えてペニシリン(PCG),第二世代セファロスポリン,マクロライド,テトラサイクリン,トリメトプリム/ スルファメトキサゾールのうち2 薬剤以上に耐性を獲得した多剤耐性肺炎球菌(MDRSP)も海外では問題となっている[17].本邦ではPRSPはそれほど多くなく,PRSPであっても肺炎であれば高用量PCGで治療が可能であり,今でも肺炎球菌の第一選択薬はPCGであることは変わりなく,第一選択としてMLsを使用する必要性はない.

■AZM耐性肺炎球菌に対してAZM錠剤は無効であるが,AZM SR,AZM IVは有効となりうる(上述参照).

■臨床におけるMLsの使用量の増加に伴い,2000年頃からMLsに耐性を示すMycoplasma pneumoniae(Mp)が出現し始め[18],本邦では2005年に15%程度と報告されていたが,2006年には30.6%にMLs耐性を認めていると報告された.そして,2011年にはMLs耐性Mpが全国で大流行することとなった.耐性機構は肺炎球菌と同じく,メチル化酵素(ermB 遺伝子保有)による23SrRNA の特定アデニン塩基のメチル化による耐性化がある.ポンプ機構やプラスミドを介した耐性機構などは見出されていない.

■乳幼児などで抗菌薬経口投与が難しい場合はMpにCLDMが用いられる場合があるが,MLs耐性MpではCLDMにも耐性が生じる.一方でテトラサイクリン系,ニューキノロンには感受性があり,耐性株に推奨される.しかしながら,耐性株は日常診療では実感されにくい.これは,MLs投与後の平均解熱日数が,感受性菌が1.5日であるのに対し,耐性菌は3.7日と2日間程度しか延長せず,難知性症例として感じにくく,MLsに感受性があるかのように感じるからである.Mpは,感染した細胞内に過剰に活性化酸素を産生させて軽く組織を傷害することの他には直接細胞傷害作用はなく,肺炎の病像は決して菌による直接侵襲の結果ではなく,宿主の免疫応答がサイトカインを介して過剰な炎症を惹起した結果である.MLsには気道上皮細胞あるいはマクロファージなどからのサイトカイン産生を抑制する作用があり,耐性菌であっても,これによる治療効果が存在するため解熱する.結果,症状は消失するも平均2日間の発熱期間延長により菌排出期間が遷延して耐性菌の流行が拡大しやすくなる.
※MLs耐性Mpとして当院に紹介されてくるケースの中には,Mp感染症でなかったケースも多く,実際にMLs耐性Mpが報道されていた数だけ大流行していたかどうかは疑問の余地もある.Mp抗体価のとらえ方,診断方法があまり知られていないこと,Mp-IgM迅速キット(イムノカード®)の偽陽性例多発などにより他の菌と誤診されていた可能性もある.何より肺炎に対して,原因菌にスペクトラムはあるが効果の乏しい経口第3世代セフェムを投与して効果がないとしてMpと判断してはならない.

[1] Antimicrob Agents Chemother 1982; 21: 811-8
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[17] Clin Infect Dis. 2003; 36: 963-70
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# by DrMagicianEARL | 2012-04-12 09:09 | 抗菌薬 | Comments(0)

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