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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

■敗血症性ショックはWarm ShockとCold Shockという,相反した2つの病態をもち,治療においてはその病態の理解が必須である.

■感染が起こると,PAMPsがTLRに結合し,様々な経路を経て炎症性サイトカインが生じ,生体防御に働く.これが過剰状態になると敗血症に至る.これらのサイトカインが血管内皮細胞に働き,NOやプロスタノイドなどの各種血管拡張物質が産生されて血管が過剰に拡張することで血圧が低下し,敗血症性ショックとなる[1].同時にアドレナリンβ1受容体を介した陽性変力作用が阻害され,心収縮力低下が生じるが,末梢血管拡張により後負荷が減少するため見かけ上の心拍出量は保たれる.このとき,四肢末梢は温暖であるため,Warm Shockと称される.

■L型Ca2+チャネルについては消化管平滑筋において炎症によりマクロファージや好中球から過剰産生されたNOがペルオキシナイトライト(ONOO-)を形成し,C末端のチロシン残基とC-Srcの結合を阻害し,チャネル機能を抑制するという報告があり[2],心筋においても同様の機序によるCa2+チャネル機能が抑制され,β受容体はrun-downにより効果を発揮できなくなってしまう状態に陥り,カテコラミンにも反応しなくなる.

■注意すべきは血圧が低下していなくてもWarm Shockに陥っている可能性があることである.ショックの定義を血圧低下とするのは古い考え方であり,この固定観念は捨てるべきである.現在は第2,第3世代のショックの定義がある.すなわち,「血圧に関係なく,末梢組織,細胞での酸素利用障害などを含む酸素代謝異常,もしくは灌流障害が存在する状態」が現在のショックの考え方である.となれば,血圧低下はショックの原因の1つに過ぎないことは一目瞭然であり,血圧至上主義に対して警鐘を鳴らすべきである.

■敗血症において血圧が下がるか否かは血管拡張性物質の産生量次第であり,血管拡張性物質の産生が少量であっても,炎症性メディエータによる血管内皮細胞傷害による酸素利用障害,灌流障害が生じていればこれもまたWarm Shockの状態である.血圧が低下していないからという理由でショックに対する治療を行わなければわずか数時間でCold Shockへの進展を許し,予後不良に至ることになる.それを防ぐためにも,重症敗血症の時点で乳酸,中心静脈酸素飽和度を把握し,末梢循環障害,酸素代謝異常を早期に診断する必要がある.

■Warm Shockの状態において血管内皮細胞傷害が進行していくと,血管内皮細胞の弾性板からの脱落やアポトーシスが観察できる[3].また,敗血症が持続した病態では,血中に遊離する血管内皮細胞としてCEC(circulatory endothelial cell)を確認できる.白血球減少時においても敗血症が進行する一因として,このCECがマクロファージ様に作用することが考えられる.このような状態で,血管内皮細胞が脱落すると,細動脈,細静脈,毛細血管などの血管内皮依存性の拡張性が障害される.動脈系では,エンドセリン,プロスタグランディン,ヒスタミンなどの血管内皮細胞のNO放出に依存した血管拡張性物質は,血管内皮細胞の脱落した血管平滑筋への直接作用を高め,血管拡張作用から血管収縮作用に転じ始める[4-6].このため後負荷が増大し,心収縮力低下が具現化する.このとき四肢末梢は冷たくなり,Cold Shockと呼ばれる病態となる.

■敗血症性ショックに至ってWarm ShockからCold shockに移行するのは約6~10時間後と言われている.この移行過程において血管内皮細胞障害に起因する播種性血管内凝固(DIC),急性肺傷害/急性呼吸捉迫症候群(ALI/ARDS)さらには多臓器機能障害症候群(MODS)を発症する.さらに,進行すると,腸管のBacterial Translocation(BT),抗炎症反応による免疫力低下から2nd attackをきたし,日和見感染を含む二次感染とも戦わなくてはならない.Warm Shockにはある程度エビデンスが確立された治療法があるが,Cold Shockにはエビデンスがある治療法は存在しない.よって,血管内皮細胞障害が進行してしまうまでに,すなわち6時間以内に速やかに適切な治療を行って全身状態安定化を終了することが必要であり,それによりDICやARDSなどを防ぐことに繋がる.逆に,DICなどを発症しはじめるということは血管内皮細胞がかなり進行していることを表し,病態がCold Shockに転じ始めていることを認識しておく必要がある.

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# by DrMagicianEARL | 2011-10-30 12:01 | 敗血症 | Comments(0)
■敗血症性ショックにおいては心筋障害が観察され,ときには心原性ショックと見紛うほどの重度の心筋障害が生じることもある.

■この敗血症性心筋障害が最初に報告されたのは1984年であり,敗血症患者が発症早期より心機能が障害されていることが指摘された[1].この報告では,敗血症性ショック発症24時間以内の患者を対象に評価したもので,心係数は正常値以上に増加しているにもかかわらず,心駆出率は平均で40%と低値であり,この駆出率低下は生存者で顕著であった.特に生存者では代償性心室拡張により心拍出量増加を維持していることを明らかにしている.

■心血管作動薬投与から24時間以上経過した敗血症性ショック患者への経胸壁心臓超音波検査により心機能を評価した研究[2]では,心駆出率は,生存者で43.9%,非生存者で52.0%に低下している.

■2008年には敗血症性ショック患者を対象に経食道心臓超音波検査を用いて心機能を評価した研究が2つ報告されている[3,4].これらの報告によると,治療開始から72時間以内にびまん性壁運動低下を認めている.死亡例の検討でも生存例より有意に心係数が高く,心拍出量が高いほど重症であると考えられた.

■以上を総合すると,敗血症性ショックにおけるびまん性の壁運動低下(収縮力低下)は可逆性であり,予後を悪化させる要因ではないが,左室収縮能が低下していない患者はむしろ死亡率が高い.死亡症例ではLVEFが有意に高く,LVEDVが有意に小さい上に輸液負荷によって是正されにくい.壁運動低下を認めないことは予後不良因子であることを留意する必要がある.

■これらの考察から,急速な輸液負荷や心血管作動薬投与は敗血症早期であっても心筋障害の進行程度によっては過負荷ともなり,潜在する心機能障害を進行させる危険性がある.ただし,Early Goal-Directed Therapy[5]での発症6時間以内の大量輸液療法は,全身性組織低酸素からの一刻も早い回復が予後を改善することを示しており,超急性期の治療は最優先されるべきものであろう.しかし,6時間以降の病期における循環管理の具体的方向性は現時点では明確ではない.敗血症早期より機能障害に陥り始める心筋を保護しながら,重要臓器の細胞レベルでの酸素供給量および酸素利用能を維持する治療法を考えるには,敗血症における心筋障害のメカニズムを理解しておく必要がある.

■敗血症では早期から心筋への組織血流量が増加する一方で,ミトコンドリアなどの超微細構造は崩壊し,心筋細胞や毛細血管壁の浮腫とそれに伴う毛細血管内腔の狭小化により,微小循環障害が顕在化していることが基礎研究で既に示されている[6].盲腸穿孔術を施行した高心拍出量敗血症ラットモデルで24時間後に順行性摘出灌流心標本(working heart model)により心機能を評価したex vivoモデルの報告[7]では,心収縮能の指標dP/dt max,心仕事量や心筋酸素利用効率は全て敗血症ラットで低下していた.これは前負荷および後負荷が一定の条件下では,敗血症心機能は明らかに障害されていることを意味している.

■敗血症患者から採取した血清を健常動物に投与すると,その心筋収縮力が低下することが1985年に報告された[8].当初はこの原因はグラム陰性桿菌由来の内毒素が有力であったが,その後の研究で,炎症性サイトカインであることが判明している.なかでも,敗血症早期より放出されるTNF-αやIL-1βは主にマクロファージから分泌されるが,心筋細胞からも分泌される[9].TNFαは,心拍出量増加と全身血管抵抗低下という敗血症ショック病態を惹起し[10],直接的に心収縮力を低下させる作用をもつ[11-13].同様に,IL-1βも敗血症性ショックの循環動態に関与する[14].これら炎症性サイトカインは相乗的に心機能を抑制することも見出されてきた[11]

■TNF-α,IL-1βの血中濃度は比較的早い段階で収束するため,敗血症で遷延する心機能障害はこれらの炎症性サイトカインの効果だけでは説明がつかない.心機能障害に関与する他の物質として,NOやROSが挙げられている[15].敗血症初期では,iNOSにより過剰に分泌されるNOがペルオキシナイトライトを形成し,L型Ca2+チャネル機能を抑制する[16-18].また,NOは,心筋ミトコンドリア内の電子運搬鎖複合体の活性を低下させ,ミトコンドリア機能障害を惹起する[19].さらに,β受容体情報伝達系において,抑制性G蛋白の増加や間接的なprotein kinase A活性の抑制によって,心筋のカテコラミン反応性を阻害することが示されている[19,20]

■さらに,敗血症が進行すると,Na-Ca交換系および筋小胞体の細胞内Ca2+緩衝作用が障害され,Ca2+の過負荷が生じるため,心筋障害を助長し,心機能障害を遷延させる[21].また,アポトーシスが敗血症心機能障害に関与していることも指摘されている[22,23].その経路には主に,ミトコンドリアからチトクロムCが放出されることで誘発される内因性経路と,TNFα受容体が関与する外因性経路の2つがあり[24],いずれの経路もcaspase活性が関与している[25].しかし,アポトーシスを含む細胞死は必ずしも敗血症心筋障害を説明できないとする見解も多い[19]

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# by DrMagicianEARL | 2011-10-29 12:08 | 敗血症 | Comments(0)
■一酸化窒素(Nitric Oxide:NO)は血管内皮由来弛緩因子(endothelium-derived relaxing factor:EDRF)の本体であり,生理的に血管内皮から分泌されて血管拡張を引き起こす.しかし,NOの生理的作用は血管拡張作用に加えて,神経伝達物質,免疫系における生体防御因子,陰茎海綿体の膨張に関与する生殖系での役割,新生児肺高血圧の治療における吸入療法の有用性など,さまざまな生理作用をもち,生体内シグナル伝達分子であることが分かっている.

■生理的に血管壁では,アセチルコロン,ブラジキニン,あるいはずり応力などの血管拡張性刺激によって,内皮細胞のCa濃度が上昇し,それによりNOS(NO合成酵素;NO synthase)が刺激され,NOが産生される.NOは内皮に隣接する血管平滑筋細胞内に到達し,次にその細胞質内のguanylate cyclase(GC)を活性化する.GCはGTPからcGMPを産生し,続いてcGMPはある一群のリン酸化酵素G kinease(PKG)を活性化し,いくつかの蛋白質をリン酸化し,最終的にミオシン軽鎖の脱リン酸化を促進して平滑筋の弛緩が生じる.

■血管平滑筋の弛緩に限らず,NO作動性神経を介する腸管平滑筋の拡張や,血小板の凝集抑制,脳内でグルタミン酸の放出を増強するNOの作用においてもこのcGMP経路が関与している.このNOによるGCの活性化は,現在においてもNOシグナルの代表的経路と考えられている.

■NOの生体内での由来に関しては,NOSによりアルギニンからde novoに合成される場合と,NOの誘導体からsalvage経路で産生される場合がある.最近,後者のsalvage経路も生理的に重要な役割を果たすことが示されているが[1],やはりNOS依存性の経路が主要と考えられている.NOSに関しては,常に発現している構成型(constitutive)cNOSと,炎症などの刺激によって一時的に誘導される誘導型(inducible)のiNOSとにまず2分される.iNOSはマクロファージなどの炎症性細胞やその他さまざまな細胞で誘導発現され,炎症の病態発現に寄与する.一方,恒常的に発現しているcNOSはさらに2つに別れ,初めに存在が確認された組織の名前をとって,それぞれ神経型(neural)のnNOSおよび血管内皮型(endothelial)のeNOSに分類される.

■NOSの活性化ではカルモジュリン(CaM)というCa結合性蛋白が酵素にしっかりと結合することが必要で,そのためにcNOSでは細胞内Caの上昇というイベントに応じてNOが産生される.一方,iNOSでは,実はこのCaMがすでに結合しているので,カルシウムシグナルを必要とせず,iNOSがあれば持続的かつ大量にNOを産生しうる.しかし,制御の機構が何もないわけではなく,この場合も,初めの炎症刺激によりiNOSが誘導産生されることがNO産生のシグナルといえる.

■炎症反応においては,サイトカインをはじめとする炎症性メディエータ群の作用によりさまざまな細胞で,iNOSが生じ,NOが産生される.NOはエネルギー生産系であるクレブス回路や電子伝達系,さらにはDNA合成を阻害することにより,炎症の場に存在する感染微生物(あるいは腫瘍細胞)を攻撃し,個体保護に働く.しかし,NOの産生が過剰になると血管拡張作用により個体はショックに陥る.またさらに,NOは感染微生物を細胞死に導くのと同じ機構で周辺の自己正常細胞をも傷害する可能性がある.
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# by DrMagicianEARL | 2011-10-28 12:09 | 敗血症 | Comments(0)
■敗血症では重症例において,その臨床経過中に更なる感染症を発症し,重症化し,結局は死亡してしまうという病態が最近に注目を集めている[1,2].感染症の発症には,重症例において,炎症性サイトカインの産生により惹起された炎症反応を沈静化しようとし,いわば生体反応として引き起こされる抗炎症性サイトカインの過剰産生により発症する免疫抑制が深く関わっていることは多くが認めるところであり,かかる状態はimmunoparalysisと呼称されている[3,4]

■Immunoparalysisの発症は,免疫細胞のアポトーシスの増加[5],skin test antigenに対するdelayed-type hyepersensitivity reactionの低下,即ちanergy[6]やHLA-DRを発現している単球の割合の減少などで診断される[7,8].Immunoparalysisの発症にはさまざまな因子が関与しているが,抗炎症性サイトカインの過剰産生も重要な因子である[3]

■近年提唱されているSIRS(systemic inflammatory response syndrome;全身炎症反応症候群)は今や敗血症の病態生理において有名であるが,これはCARS(compensatory anti-inflammatory response syndrome:代償性抗炎症反応症候群)とセットで理解する必要がある.CARSはあまり認知されていないようであるが,炎症反応には必ず抗炎症反応が伴っていることを理解しておく必要がある.

■CARSは1996年にRoger Boneにより提唱された血清学的病態概念である[9].CARSは炎症性サイトカイン産生の高まるSIRSに拮抗する病態として,白血球系細胞のimmunoparalysis,すなわち,自己免疫抑制状態(autoimmunosuppression)と考えられている.

■抗炎症性サイトカインの代表的なものとしては,TGF-β(transforming growth factor-β) super family,IL-4,IL-6,IL-10,IL-11,IL-13やα-MSH(α-melanocyte stimulating hormone)などがある.抗炎症性サイトカインが活性化されるCARSの病態では,①皮膚アレルギー所見の出現,②単球やリンパ球の活性低下,③炎症性サイトカインの産生抑制,④TGF-βを介した組織線維化や組織増殖などが特徴となる.免疫抑制状態における集中治療を考える際にもCARSの概念は応用できる.

■SIRS患者の血液解析では,SIRSと共にCARSが発症してくることが確認できるが,CARSの免疫抑制状態が遷延すると,新たに感染症に罹患しやすくなる.これが1st SIRSの後に現れる2nd SIRSの原因となる.このような2nd SIRSの際にはMODSがlate MODSとしてショックや多臓器不全が強く現れることがあり,これが感染性2nd attackもしくは2nd hitとよばれる病態である.外傷,急性膵炎,熱傷などのSIRSを導く基礎病態においても感染性2nd attackとして敗血症を合併しやすい.

■CARSで主に取り上げられるIL-10はSIRSの転写因子の主体であるNF-κBやAP-1,そしてカテコラミンによるcAMP response elementに依存して,転写が高まる.このため,炎症性サイトカインと同様の機序として,早い時期よりTh1細胞,B細胞,マクロファージや樹状細胞などでIL-10産生が上昇する.一方,このIL-10が作用するIL-10受容体は,血管内皮細胞,Ⅱ型肺胞上皮細胞,心房筋障害などの主要臓器細胞にはほとんど検出できない.IL-10受容体の発現は白血球系細胞に限られるので,IL-10を介したCARSは白血球機能の抑制にのみ作用する.これにより細菌,真菌を含めた異物の生体内侵入が容易となり,感染性2nd attackが生じやすくなる.

■一方,CARSの別の主役であるIL-4やIL-13は転写因子NF-κBではなく,主に転写因子NFAT(nuclear factor of activated T-cell)で転写調節される[10].SIRSにおいて,NFATはNF-κBより遅れて活性を上昇させる傾向があるため,IL-4やIL-13は炎症性サイトカインより遅れて産生されてくる.これがSIRSとCARSが必ずしも並行ではない機序の一つである.IL-4,IL-13の受容体は白血球系の細胞に加えて,血管内皮細胞にも存在する.IL-4,IL-13は白血球系細胞では炎症性サイトカインの産生を抑制するが,血管内皮細胞では炎症性サイトカインの産生を高めるという逆作用をもつこと,血管内皮細胞にアポトーシスを誘導し,血管の線維化にも関与することが示唆されている[11,12]

■IL-6は,IL-1βにより刺激された単球/マクロファージ,血管内皮細胞,線維芽細胞,ケラチノサイトなどから産生される.B cellや形質細胞を増殖させ,IgG,IgM,IgAを産生させる,T細胞の分化や活性化にも関与する.また,肝細胞に作用し,CRP,ハプトグロビンなどの急性期蛋白を誘導する.これらの作用から,IL-6はこれまで炎症性サイトカインと考えられてきたが,近年,抗炎症性サイトカインとしての役割が注目されている.IL-6受容体は,白血球系細胞以外にも,血管内皮細胞や主要臓器細胞にも存在し,NF-κB活性を下げ,炎症性サイトカインシグナルを負に調節している.すなわち,IL-6はCARSに関与しているサイトカインである.

■このように,CARSは白血球細胞の活性を低下させる一方で,血管内皮細胞などの炎症を独自に進行させ,SIRSにおける血管拡張病態を血管収縮状態にシフトさせるように作用する.

■以上のように,CARSが持続している病態では,①白血球系細胞の機能低下により易感染性となること,②感染性2nd attackによりSIRS再燃の可能性があること,③血管内皮細胞障害進展の可能性があることに留意する.

■SIRSは症候学的定義により,評価しやすい病態である.しかし,CARSは症候学的定義がなく,あくまでも血清学的病態に過ぎず,抗炎症性cytokineを測定しない限り明確に評価できない.実際の臨床では,SIRSとCARSがともに生じていると考え,MARS(mixed antagonistic response syndrome;混合性拮抗反応症候群)として対応している[13]

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# by DrMagicianEARL | 2011-10-27 12:16 | 敗血症 | Comments(0)
■SIRSの成因として,過剰に産生される炎症性メディエーターの中でも,特に炎症性サイトカインの過剰産生が病態形成に大きくかかわっている可能性から,高サイトカイン血症hypercytokinemiaという表現が使用されるようになった.septic shockの起因に大きく関与するTNFαやIL-1βをブロックする,感染抵抗性を強めるTh1系サイトカインであるIFN-γをタイミングよく投与あるいはブロックする,もしくはTh2系サイトカインである炎症抑制性のIL-10などをタイミングよく投与する,いわゆるサイトカイン療法が期待された.そしてsepsisもしくはseptic shockなどに対して,過剰に産生された炎症性メディエータを中和する臨床試験が試みられてきた.その結果は,残念ながら有意な予後の改善が認められず,不満足な結果に終わっている[1-5]

■この結果に対して,SIRS提唱者であるBoneはSIRS病態についての自らの見解を修正した.sepsisの形成においては,代償性の過大な抗炎症性反応の存在が重要であるという観点から,CARS(compensated anti-inflammatory response syndrome)の病態を提唱した[3,4]

■sepsisからseptic shockに至る経過においては,肺,肝臓,腎臓などの重要な臓器障害が深くかかわっている.さらに,臓器障害からショックに至る過程でも,サイトカインがその病態形成に大きく関与していることは明らかである.緑膿菌性肺炎による急性肺損傷と,それに続発するseptic shockのメカニズムに関する研究[6-10]において,細菌による臓器障害がseptic shockを誘発することを明解に証明されている.

■緑膿菌をウサギに静脈内投与して菌血症を起こしても簡単にはショックにはならない.しかしながら,より少ない数の緑膿菌を肺内に投与して,肺上皮損傷を誘発した場合,ウサギは容易にショック状態に陥った.緑膿菌性肺炎による急性肺損傷と,それに続発する菌血症のメカニズムとして,PAMPsが肺上皮細胞の壊死を起こし,肺上皮バリアーを破壊し,急速な細菌の全身性播種が発生する.肺上皮バリアーの破壊は,細菌の全身性播種のみならず,肺胞腔側に誘導,蓄積されたTNFやインターロイキンなどの炎症性サイトカインの肺から全身循環への急速な移動を誘発し,SIRSの病態形成にかかわる.

■肺感染症を起こした場合,肺胞内のTNFαの濃度は通常の血液中の濃度の1000-10000倍の濃度勾配が存在する.上皮細胞間のtight junctionで形成される肺の上皮バリアーは強固であり,通常,細胞は簡単には肺水腫に陥らない.この上皮バリアーを越えて肺胞側に発生した感染を血漿シグナルとして伝達し,好中球の遊走反応などを誘導するためには,サイトカインの濃度勾配が必要なわけである.肺胞側に投与された放射性同位元素でラベルされたTNFαは,7時間後には損傷された肺上皮を越えて10%以上が流血中に移行したと報告されている[7].しかしながら,あくまで肺上皮が破壊されていないという条件のもとでこの濃度勾配は存在することになる.加えて,細胞毒性を持った緑膿菌株は,外毒素ExoUを直接肺上皮細胞の細胞内に注入し,細胞膜を構成するリン脂質二重膜を破壊して急性肺上皮損傷を引き起こす[9,10].いったん肺上皮バリアーが決壊するとそこから血液中の1万倍もの濃度に達している肺胞内サイトカインが流血中に流れ出てしまい,sepsisに至る.このように,sepsisにおいては細菌よりもサイトカインが病態の中心的役割をなすことが分かる.

■サイトカインがいわゆるサイトカイン・ネットワークを形成し,あるサイトカイン が過剰に産生されればその影響で他のサイトカインも過剰に産生されることを踏まえ,hypercytokinemiaが発症しているか否か,別の言い方をすればサイトカイン・ストームが吹き荒れているかどうかを判断するには,最も測定しやすいサイトカインの血中濃度を測定すればよい,すなわらちIL-6血中濃度の測定が簡便かつ有用かもしれない[11,12].実際にIL-6血中濃度を測定した報告[12]では,敗血症性ショック症例では他のSIRS,重症敗血症症例より1000倍程度もの高濃度を呈しており,この病態にhypercytokinemiaが深く関与していることを示唆している.

[1] Abraham E, Raffin TA. Sepsis therapy trials. Continued disappointment or reason for hope? JAMA 1994; 271: 1876-8
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[3] Bone RC. Why sepsis trials fail. JAMA 1996; 276: 565-6
[4] Bone RC. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Ann Intern Med 1996; 125; 680-7
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[11] Oda S, et al. Sequential measurement of IL-6 blood levels in patients with systemic inflammatory response syndrome (SIRS) / sepsis. Cytokine 2005; 29: 169-75
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# by DrMagicianEARL | 2011-10-26 12:09 | 敗血症 | Comments(0)

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