ブログトップ

EARLの医学ノート

drmagician.exblog.jp

敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

■敗血症では重症例において,その臨床経過中に更なる感染症を発症し,重症化し,結局は死亡してしまうという病態が最近に注目を集めている[1,2].感染症の発症には,重症例において,炎症性サイトカインの産生により惹起された炎症反応を沈静化しようとし,いわば生体反応として引き起こされる抗炎症性サイトカインの過剰産生により発症する免疫抑制が深く関わっていることは多くが認めるところであり,かかる状態はimmunoparalysisと呼称されている[3,4]

■Immunoparalysisの発症は,免疫細胞のアポトーシスの増加[5],skin test antigenに対するdelayed-type hyepersensitivity reactionの低下,即ちanergy[6]やHLA-DRを発現している単球の割合の減少などで診断される[7,8].Immunoparalysisの発症にはさまざまな因子が関与しているが,抗炎症性サイトカインの過剰産生も重要な因子である[3]

■近年提唱されているSIRS(systemic inflammatory response syndrome;全身炎症反応症候群)は今や敗血症の病態生理において有名であるが,これはCARS(compensatory anti-inflammatory response syndrome:代償性抗炎症反応症候群)とセットで理解する必要がある.CARSはあまり認知されていないようであるが,炎症反応には必ず抗炎症反応が伴っていることを理解しておく必要がある.

■CARSは1996年にRoger Boneにより提唱された血清学的病態概念である[9].CARSは炎症性サイトカイン産生の高まるSIRSに拮抗する病態として,白血球系細胞のimmunoparalysis,すなわち,自己免疫抑制状態(autoimmunosuppression)と考えられている.

■抗炎症性サイトカインの代表的なものとしては,TGF-β(transforming growth factor-β) super family,IL-4,IL-6,IL-10,IL-11,IL-13やα-MSH(α-melanocyte stimulating hormone)などがある.抗炎症性サイトカインが活性化されるCARSの病態では,①皮膚アレルギー所見の出現,②単球やリンパ球の活性低下,③炎症性サイトカインの産生抑制,④TGF-βを介した組織線維化や組織増殖などが特徴となる.免疫抑制状態における集中治療を考える際にもCARSの概念は応用できる.

■SIRS患者の血液解析では,SIRSと共にCARSが発症してくることが確認できるが,CARSの免疫抑制状態が遷延すると,新たに感染症に罹患しやすくなる.これが1st SIRSの後に現れる2nd SIRSの原因となる.このような2nd SIRSの際にはMODSがlate MODSとしてショックや多臓器不全が強く現れることがあり,これが感染性2nd attackもしくは2nd hitとよばれる病態である.外傷,急性膵炎,熱傷などのSIRSを導く基礎病態においても感染性2nd attackとして敗血症を合併しやすい.

■CARSで主に取り上げられるIL-10はSIRSの転写因子の主体であるNF-κBやAP-1,そしてカテコラミンによるcAMP response elementに依存して,転写が高まる.このため,炎症性サイトカインと同様の機序として,早い時期よりTh1細胞,B細胞,マクロファージや樹状細胞などでIL-10産生が上昇する.一方,このIL-10が作用するIL-10受容体は,血管内皮細胞,Ⅱ型肺胞上皮細胞,心房筋障害などの主要臓器細胞にはほとんど検出できない.IL-10受容体の発現は白血球系細胞に限られるので,IL-10を介したCARSは白血球機能の抑制にのみ作用する.これにより細菌,真菌を含めた異物の生体内侵入が容易となり,感染性2nd attackが生じやすくなる.

■一方,CARSの別の主役であるIL-4やIL-13は転写因子NF-κBではなく,主に転写因子NFAT(nuclear factor of activated T-cell)で転写調節される[10].SIRSにおいて,NFATはNF-κBより遅れて活性を上昇させる傾向があるため,IL-4やIL-13は炎症性サイトカインより遅れて産生されてくる.これがSIRSとCARSが必ずしも並行ではない機序の一つである.IL-4,IL-13の受容体は白血球系の細胞に加えて,血管内皮細胞にも存在する.IL-4,IL-13は白血球系細胞では炎症性サイトカインの産生を抑制するが,血管内皮細胞では炎症性サイトカインの産生を高めるという逆作用をもつこと,血管内皮細胞にアポトーシスを誘導し,血管の線維化にも関与することが示唆されている[11,12]

■IL-6は,IL-1βにより刺激された単球/マクロファージ,血管内皮細胞,線維芽細胞,ケラチノサイトなどから産生される.B cellや形質細胞を増殖させ,IgG,IgM,IgAを産生させる,T細胞の分化や活性化にも関与する.また,肝細胞に作用し,CRP,ハプトグロビンなどの急性期蛋白を誘導する.これらの作用から,IL-6はこれまで炎症性サイトカインと考えられてきたが,近年,抗炎症性サイトカインとしての役割が注目されている.IL-6受容体は,白血球系細胞以外にも,血管内皮細胞や主要臓器細胞にも存在し,NF-κB活性を下げ,炎症性サイトカインシグナルを負に調節している.すなわち,IL-6はCARSに関与しているサイトカインである.

■このように,CARSは白血球細胞の活性を低下させる一方で,血管内皮細胞などの炎症を独自に進行させ,SIRSにおける血管拡張病態を血管収縮状態にシフトさせるように作用する.

■以上のように,CARSが持続している病態では,①白血球系細胞の機能低下により易感染性となること,②感染性2nd attackによりSIRS再燃の可能性があること,③血管内皮細胞障害進展の可能性があることに留意する.

■SIRSは症候学的定義により,評価しやすい病態である.しかし,CARSは症候学的定義がなく,あくまでも血清学的病態に過ぎず,抗炎症性cytokineを測定しない限り明確に評価できない.実際の臨床では,SIRSとCARSがともに生じていると考え,MARS(mixed antagonistic response syndrome;混合性拮抗反応症候群)として対応している[13]

[1] Kimura F, et al. Immuonosuppression following surgical and traumatic injury. Surg Today 2010; 40: 793-808
[2] Schefold JC, et al. Sepsis: time has come to focus on the later stage. Med Hypotheses 2008; 71: 203-8
[3] Hotchkiss RS, et al. The sepsis seesaw: tilting toward immunosuppression. Nat Med 2009; 15: 496-7
[4] Frazier WK, Hall MW. Immunoparalysis and adverse outcomes from critical illness. Pediatr Clin North Am 2008; 55: 647-68 Free PMC Article
[5] Hotchkiss RS, et al. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock, and multiple organ dysfunction. Crit Care Med 1999; 27: 1230-51
[6] Venet F, et al. Increased circulating regulatory T cells (CD4 (+) CD25 (+) CD127 (-)) contribute to lymphocyte anergy in septic shock patients. Intensive Care Med 2009; 35: 678-86 Free PMC Article
[7] Gogos C, et al. Early alterations of the innate and adaptive immune statuses in sepsis according to the type of underlying infection. Crit Care 2010; 14: R96
[8] Monneret G, et al. Assessment of monocytic HLA-DR expression in ICU patients: analytical issues for multicentric flow cytometry studies. Crit Care 2010; 14: 432 Free PMC Article
[9] Bone RC. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit Care Med 1996; 24: 1125-8
[10] Palanki MS. Inhibitors of AP-1 and NF-kappa B mediated transcriptional activation: therapeutic potential in autoimmune diseases and structural diversity. Curr Med Chem 2002; 9: 219-27
[11] Lee YW, Hirani AA. Role of interleukin-4 in atherosclerosis. Arch Pharm Res 2006; 29: 1-15
[12] Nishimura Y, et al. STAT6 mediates apoptosis of human coronary arterial endothelial cells by interleukin-13. Hypertens Res 2008; 31: 535-41
[13] Ostanin AA, et al. Inflammatory Syndromes (SIRS, MARS, CARS) in Patients with Surgical Infection. J Immunol 2000; 5: 289-300
[PR]
# by DrMagicianEARL | 2011-10-27 12:16 | 敗血症 | Comments(0)
■SIRSの成因として,過剰に産生される炎症性メディエーターの中でも,特に炎症性サイトカインの過剰産生が病態形成に大きくかかわっている可能性から,高サイトカイン血症hypercytokinemiaという表現が使用されるようになった.septic shockの起因に大きく関与するTNFαやIL-1βをブロックする,感染抵抗性を強めるTh1系サイトカインであるIFN-γをタイミングよく投与あるいはブロックする,もしくはTh2系サイトカインである炎症抑制性のIL-10などをタイミングよく投与する,いわゆるサイトカイン療法が期待された.そしてsepsisもしくはseptic shockなどに対して,過剰に産生された炎症性メディエータを中和する臨床試験が試みられてきた.その結果は,残念ながら有意な予後の改善が認められず,不満足な結果に終わっている[1-5]

■この結果に対して,SIRS提唱者であるBoneはSIRS病態についての自らの見解を修正した.sepsisの形成においては,代償性の過大な抗炎症性反応の存在が重要であるという観点から,CARS(compensated anti-inflammatory response syndrome)の病態を提唱した[3,4]

■sepsisからseptic shockに至る経過においては,肺,肝臓,腎臓などの重要な臓器障害が深くかかわっている.さらに,臓器障害からショックに至る過程でも,サイトカインがその病態形成に大きく関与していることは明らかである.緑膿菌性肺炎による急性肺損傷と,それに続発するseptic shockのメカニズムに関する研究[6-10]において,細菌による臓器障害がseptic shockを誘発することを明解に証明されている.

■緑膿菌をウサギに静脈内投与して菌血症を起こしても簡単にはショックにはならない.しかしながら,より少ない数の緑膿菌を肺内に投与して,肺上皮損傷を誘発した場合,ウサギは容易にショック状態に陥った.緑膿菌性肺炎による急性肺損傷と,それに続発する菌血症のメカニズムとして,PAMPsが肺上皮細胞の壊死を起こし,肺上皮バリアーを破壊し,急速な細菌の全身性播種が発生する.肺上皮バリアーの破壊は,細菌の全身性播種のみならず,肺胞腔側に誘導,蓄積されたTNFやインターロイキンなどの炎症性サイトカインの肺から全身循環への急速な移動を誘発し,SIRSの病態形成にかかわる.

■肺感染症を起こした場合,肺胞内のTNFαの濃度は通常の血液中の濃度の1000-10000倍の濃度勾配が存在する.上皮細胞間のtight junctionで形成される肺の上皮バリアーは強固であり,通常,細胞は簡単には肺水腫に陥らない.この上皮バリアーを越えて肺胞側に発生した感染を血漿シグナルとして伝達し,好中球の遊走反応などを誘導するためには,サイトカインの濃度勾配が必要なわけである.肺胞側に投与された放射性同位元素でラベルされたTNFαは,7時間後には損傷された肺上皮を越えて10%以上が流血中に移行したと報告されている[7].しかしながら,あくまで肺上皮が破壊されていないという条件のもとでこの濃度勾配は存在することになる.加えて,細胞毒性を持った緑膿菌株は,外毒素ExoUを直接肺上皮細胞の細胞内に注入し,細胞膜を構成するリン脂質二重膜を破壊して急性肺上皮損傷を引き起こす[9,10].いったん肺上皮バリアーが決壊するとそこから血液中の1万倍もの濃度に達している肺胞内サイトカインが流血中に流れ出てしまい,sepsisに至る.このように,sepsisにおいては細菌よりもサイトカインが病態の中心的役割をなすことが分かる.

■サイトカインがいわゆるサイトカイン・ネットワークを形成し,あるサイトカイン が過剰に産生されればその影響で他のサイトカインも過剰に産生されることを踏まえ,hypercytokinemiaが発症しているか否か,別の言い方をすればサイトカイン・ストームが吹き荒れているかどうかを判断するには,最も測定しやすいサイトカインの血中濃度を測定すればよい,すなわらちIL-6血中濃度の測定が簡便かつ有用かもしれない[11,12].実際にIL-6血中濃度を測定した報告[12]では,敗血症性ショック症例では他のSIRS,重症敗血症症例より1000倍程度もの高濃度を呈しており,この病態にhypercytokinemiaが深く関与していることを示唆している.

[1] Abraham E, Raffin TA. Sepsis therapy trials. Continued disappointment or reason for hope? JAMA 1994; 271: 1876-8
[2] Quezado ZMN, et al. New strategies for combatting sepsis: the magic bullets missed the mark ... but the search continues. Trends Biotechnol 1995; 13: 56-63
[3] Bone RC. Why sepsis trials fail. JAMA 1996; 276: 565-6
[4] Bone RC. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Ann Intern Med 1996; 125; 680-7
[5] Zeni F, et al. Anti-inflammatory therapies to treat sepsis and septic shock: a reassessment. Crit Care Med 1997; 25: 1095-100
[6] Sawa T, et al. IL-10 improves lung injury and survival in Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J Immunol 1997; 159: 2858-66
[7] Kurahashi K, et al. Pathogenesis of septic shock in Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J Clin Invest 1999; 104: 743-50 Free PMC Article
[8] Sawa T, et al. Active and passive immunization with the Pseudomonas V antigen protects against type III intoxication and lung injury. Nat Med 1999; 5: 392-8
[9] Sato H, et al. The mechanism of action of the Pseudomonas aeruginosa-encoded type III cytotokin, ExoU. EMBO J 2003; 22: 2959-69 Free PMC Article
[10] Pankhaniya RR, et al. Pseudomonas aeruginosa causes acute lung injury via the catalytic activity of the patatin-like phospholipase domain of ExoU. Crit Care Med 2004; 32: 2293-9
[11] Oda S, et al. Sequential measurement of IL-6 blood levels in patients with systemic inflammatory response syndrome (SIRS) / sepsis. Cytokine 2005; 29: 169-75
[12] Hirasawa H, et al. Clinical aspect of hypercytokinemia-induced pathophysiology in critical care. In : Ogawa M, Yamamoto T, Hirota M eds. The biological response
to planned and unplanned injuries. Cellular, Molecular and Genetic Aspects. Excerpta Medica, New York, 2003, p39-40.
[PR]
# by DrMagicianEARL | 2011-10-26 12:09 | 敗血症 | Comments(0)
■肺炎の重症度分類には以下のものがある.
PSI(=PORT study):the pneumonia severity index
CURB65:the modified British Thoracic Society severity score
A-DROP:Japan Respiratory Society community associated pneumonia severity index
I-ROAD:Japan Respiratory Society hospital community associated pneumonia severity index
rATS:the revised American Thoracic Society score

1.A-DROP
■A-DROPは日本呼吸器学会(JRS)が2005年に定めた重症度分類であり,非常に簡便である.内容は従来から使用されているCURB65(BTS Pneumonia Guidelines Committee 2004)[1]に非常によく似ており,日本人向けのよい指標である.ただし,A-DROPを定めているJRS市中肺炎ガイドラインには参考文献の記載がない.参考までにCURB-65を以下に示す.
e0255123_14271444.jpg

■CURB-65の死亡率をアウトカムとした感度は92.8%,特異度は49.2%であった.JRSが定めたA-DROPは参考文献の記載がないものの,CURB-65を日本人向けにアレンジしたものである.ただし,死亡率などの大規模研究はまだこれからであり,また,高齢化社会がすすんでいる本邦において,高齢者市中肺炎でのA-DROPは重症度判定には不十分であるとの指摘もある(CURB-65でも同様の問題をかかえている).

■A-DROPでは呼吸評価をSpO2,PaO2で規定している.しかしながら,SpO2,PaO2は呼吸回数で容易に代償されてしまう.実際にはSpO2,PaO2よりも呼吸回数が呼吸能評価・重症度評価に鋭敏であるとする報告は多く,その点を加味し,改変したA-DROP(改)を以下に示す.
e0255123_1428415.jpg

■厳密な重症度判定を行うならば後述のPSIが最適であるが,非常に項目が多く,利便性に欠ける.記憶しやすく,ERで即座に判定できるA-DROPは非常に有用であり,推奨される.胸部X線で肺炎像を見ただけで入院させようとする医師はまだ多いが,これを見るだけでも,外来治療が可能な患者が多く存在することは一目瞭然である.注意すべきは,この基準はあくまでも目安であり,最終的には診察医による総合判断が望まれることである.

2.PSI
■PSIは患者を年齢,既往歴,身体所見の異常,検査所見の以上などの20因子による総スコアで5つのクラスに分けており,最も正確に重症度を判定できる[2].しかし,当然ながらこの膨大な基準を記憶することは不可能であり,ERで施行するのは難しい.時間的余裕があれば推奨される.また,A-DROPを使用する際も外来・入院での適応判断に悩む場合などはこのPSIを参考にするとよい.たとえスコアリングせずとも,表を見るだけでおおまかな重症度を推測することはできる.
e0255123_14285835.jpg

■PSIは死亡率を予測して便利であり,各感染症学会に多大な影響を与える素晴らしいstudyである.しかし,これだけ詳細に及ぶといえども万能ではなく,実際にはPSIはあくまでも低死亡率の予測であって本来のトリアージツールではないことに注意.PSIで反映されなかった入院条件もあり(後述),また,カナダのstudyではclassⅠ,Ⅱの低リスクであっても,19.1%が実際には入院しており,そのうち48.4%は5日以上入院することになった.19%は合併症も併発しており,単純にclassⅠ,Ⅱであったからと安心できるわけではなく,患者個々人の臨床像を把握して判断しなければならないと警鐘を鳴らしている[3]

3.rATS
■肺炎患者のICU入室は実際にはなかなか判断が難しい.そこでICU入室判断のために使用が推奨されるのがrATSである.rATSは改定され,2007年にIDSA/ATSより市中肺炎(CAP:community associated pneumonia)ガイドラインが発表され,ICU入室のcriteriaが掲載された.
e0255123_1429485.jpg

■この基準を用いて判断した重症CAPは早期に認識されるべきであり,救急部での積極的マネジメントと直接ICU入室をすることで予後が改善するとされている[4]

4.その他入院基準PSIでもカバーしきれない入院基準を以下に示す.
①低酸素
 SpO2<90%(room air)
 来院時挿管
②経口不可能
 頻回嘔吐
③継続加療困難例
 アルコール/薬物中毒
 精神科疾患
 ホームレス
 介護人なし,一人暮らし
 認知症
④その他

5.I-ROAD
■JRSではHAP(院内肺炎)に対しても重症度分類を定めているが,軽症と中等症をCRPで判断しているなど,信頼性がやや乏しい.参考程度に留めておくのがよいかもしれない.
e0255123_14303088.jpg


[1] Lim WS, et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax 2003; 58: 377-382 Free PMC Article
[2] Fine MJ, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336: 243-50 Free Full Text
[3] Marrie TJ, Huang JQ. Low-risk patients admitted with community-acquired pneumonia. Am J Med 2005; 118: 1357-63
[4] Phua J, et al. The impact of a delay in intensive care unit admission for community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2010; 36: 826-33
[PR]
# by DrMagicianEARL | 2011-10-25 14:32 | 肺炎 | Comments(0)
■HMGB1(high mobility group box protein1)は全ての有核細胞の核内に存在する非ヒストン核蛋白質であり,核内においてDNAと結合し,DNAを折り曲げ,NF-κB,ステロイドホルモン受容体など様々な転写因子の活性を間接的に調節している.HMGB1を欠損したマウスはグルココルチコイド受容体機能不全などにより生後まもなく低血糖で死亡する[1].このように,HMGB1は細胞の核内において,必要不可欠な役割を担う.また,HMGB1は細胞によっては細胞質や細胞膜上にも発現しており,細胞膜上のHMGB1はamphoterinとしても知られており[2],神経突起の伸長や平滑筋細胞の遊走,癌細胞の浸潤,転移などにかかわっている.HMGB1のアミノ酸配列は進化の過程においてかなり保存されており,進化の過程においてかなり保存されており,哺乳類においては約98%の相同性があるとされる.

■マウスにLPSを投与してsepsisモデルを作製すると数日で死に至るが,これはすでに血中IL-1βやTNFαがピークを過ぎた時期であることや,TNFα欠損マウスにおいてもLPS投与後数日して死亡することから,これら炎症性サイトカイン以外のメディエータの存在が考えられた.そこでWangらはsepsisの後期に働いている致死的メディエータを探索し,HMGB1を同定した[3]

■このHMGB1がエンドトキシン血症時の後期メディエータであり,エンドトキシンショックで死亡した患者にはこの物質が血中で増加することから,致死的メディエータであることが報告されており[3],これが死のメディエータと呼ばれる所以である.敗血症性ショックにおいて抗HMGB1抗体が出現した患者の生存率が高いことも報告されている[4].HMGB1は,単球/マクロファージのみならず,ほとんど全ての細胞で発現している.発現の誘導刺激としても,LPSだけではなく,IL-1βやTNFαなどもHMGB1の発現を増加させる.

■HMGB1放出の機序は受動的放出と能動的放出の2つがある.受動的放出とは,細胞がapoptosisに陥った場合にDNAと緩く結合しているHMGB1が細胞外へと放出される機序である.一方,能動的分泌とは,LPSなどで刺激を受けたマクロファージや樹状細胞などが分泌する機序であり,このLPSによるHMGB1の放出には,HMGB1のリジン残基のアセチル化が重要とされる(どのようにしてアセチル化が誘導されるかは未解明).アセチル化されたHMGB1は核移行が阻害されることで核への再移入ができなくなり,分泌小胞へ入って細胞外へと分泌される.一方,TNFα刺激によるマクロファージからのHMGB1分泌はリン酸化が関与していることが報告されている.

■最近では,HMGB1のようにメッセージ性を持って細胞から放出される物質を生体における警報の役割をもつものとしてalarminsという総称が提唱され,国際的に用いられてきている[5].生体防御機構を超えた侵襲を受けた細胞が壊死に陥った際にHMGB1は受動的に放出されるが,このHMGB1は壊死した細胞の遺言として他の細胞にメッセージを送るとされていた.しかしながら,実際には壊死ではなくapotosisに陥った細胞から放出されるという理論に変わり,さらに近年ではHMGB1はapoptosisの段階ではなく,autophagyの段階で濃度が高まる傾向があるとされている.

■このようなapoptosis細胞から受動的に放出される細胞内成分alarminsに対する受容体も発現していて,alarminsを認識することによって炎症・免疫反応を惹起する[6,7].しかしながら,一部の免疫細胞は,外来微生物・異物侵入に応答して,自らが死ぬことなくHMGB1などのalarminsを能動的に分泌することができ,炎症・免疫反応の増幅に一役かっている.

■細胞外に放出されたHMGB1は炎症反応を立ち上げる[8,9].HMGB1は血管内皮細胞に働きかけてVCAM1(vascular cell adhesion molecule 1),ICAM1(intercellular adhesion molecule 1),E-selectinなどの接着因子の発現を誘導するとともに,好中球や単球の遊走を促し,これら炎症・免疫担当細胞の傷害局所への集積を誘導している.また,HMGB1は免疫細胞に働きかけ,炎症性cytokineの産生を促し,炎症反応の増幅を誘導している.これらの細胞がHMGB1 signalを受け取る際の受容体としては,糖化蛋白受容体(advanced glycation endproducts recptor;AGER or RAGE)が知られているが,その他にも受容体は存在すると考えられていて,TLR2やTLR4などがその候補として挙げられている.

■このように傷害局所におけるHMGB1は生体防御因子として働いていると考えられるが,その一方で,敗血症のような状況において,過剰に産生された制御不能なHMGB1は致死性因子として働く.

■盲腸結紮・穿孔(CLP)モデルに対するHMGB1阻害はCLP術後24時間からの投与でも十分に治療効果が得られた[10].この報告では,重症敗血症ではHMGB1は重要であるが,敗血症性ショックではHMGB1の関与は少なく,TNFαがその主役を演じているとしている.また,HMGB1投与は,血圧・心拍数ともに正常ではショックを生じないが,上皮バリア障害により症状の増悪と突然の心停止を引き起こす[9].このことから,sepsisの病態に応じて関与するメディエーターが異なると考えられ,治療標的としてもHMGB1とTNFαを区別して考えていく必要がある

■DICおよびMODSの病態形成にHMGB1は深く関係している.DICの患者は非DIC患者と比べて血漿HMGB1濃度が有意に高く,DIC scoreとHMGB1濃度には相関が認められる[11].また,MODSを合併している患者は非合併患者と比べてHMGB1濃度が有意に高く,SOFA scoreとも相関関係が認められる.さらに,ラットでのTb(thrombin)誘発DICモデルにおいて,HMGB1はDICの進展を加速させ,不可逆的で致死的なMODSを惹起することも明らかとなった[12,13].HMGB1は単球表面のTF(組織因子)発現を増強し,Tb-TM(Thrombomoduline)複合体によるprotein C活性化を阻害する作用がある.以前よりDIC発症にはTb以外のコアファクターの関与が推定されていたが,そのコアファクターの一つはHMGB1である可能性が示唆されている.

■現在,HMGB1のもう1つの大切な作用として,組織再生利用が注目されている.以前より適度の炎症反応が組織再生,修復に重要であることは知られていた.HMGB1は炎症部位へのmesoangioblastと呼ばれる幹細胞や血管内皮細胞の遊走作用を促進し,組織再生や血管新生に寄与することが示されている[14,15].また,HMGB1はインテグリンを介した血管内皮前駆細胞(endothelial progenitor cell:EPC)が病変部位へと遊走・集簇する,いわゆるホーミング促進作用も示す[16]

■以上より,sepsis治療標的としてのHMGB1は,後期メディエータであることから治療の時間的余裕を生み,治療標的として都合がよい.しかしながら,関与するHMGB1あるいは阻害するHMGB1の量によってその作用がまったく相反する可能性があることも示されている.したがって,臨床応用にあたっては,病態でのHMGB1阻害による至適治療域の詳細な研究が必須である.
※近年DIC治療薬であるrTM(リコモジュリン®)がHMGB1吸着作用を有することが報告されているが,これが必ずしも臨床効果を生むわけではなく,rTMの抗炎症作用はHMGB1吸着の観点においては乏しいと小生は考えている.ただし,rTMの抗炎症作用はこれ以外の機序もある.

[1] Calogero S, et al. The lack of chromosomal protein HMG1 does not disrupt cell growth but causes lethal hypoglycaemia in new born mice. Nat Genet 1999; 22: 276-80
[2] Huttunen HJ, Rauvala H. Amphoterin as an extracellular regulator of cell motility : from discovery to disease. J Intern Med 2004; 255: 351-66
[3] Wang H, et al. HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice. Science 1999; 285: 248-51 Free Full Text
[4] Barnay-Verdier S, et al. Emergence of autoantibodies to HMGB1 is associated with survival in patients with septic shock. Intensive Care Med 2011; 37: 957-62
[5] Harris HE, Raucci A. Alarmin(g) news about danger: workshop on innate danger signals and HMGB1. EMBO Rep 2006; 7: 774-8 Free PMC Article
[6] Kono H, Rock KL. How dying cells alert the immune system to danger. Nat Rev Immunol 2008; 8: 279-89 Free PMC Article
[7] Foell D, et al. Mechanisms of disease: a 'DAMP' view of inflammatory arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2007; 3: 382-90
[8] Scaffidi P, et al. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation. Nature 2002; 418: 191-5
[9] Lotze MT, Tracey KJ. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal. Nat Rev Immunol 2005; 5: 331-42
[10] Yang H, et al. Reversing established sepsis with antagonists of endogenous high-mobility group box-1. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 296-301
[11] Hatada T, et al. Plasma concentrations and importance of High Mobility Group Box protein in the prognosis of organ failure in patients with disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2005; 94: 975-79
[12] Ito T. et al. High-mobility group box 1 protein promotes development of microvascular thrombosis in rats. J Thromb Haemost 2007; 5: 109-16
[13] Rittersch D, et al. Harmful molecular mechanisms in sepsis. Nat Rev Immunol 2008; 8: 776-87 Free PMC Article
[14] Palumbo R, Bianchi ME. High mobility group box 1 protein, a cue for stem cell recruitment. Biochem Pharmacol 2004; 68: 1165-70
[15] Palumbo R, et al. Extracellular HMGB1, a signal of tissue damage, induces mesoangioblast migration and proliferation. J Cell Biol 2004; 164: 441-9 Free PMC Article
[16] Chavakis E, et al. High-mobility group box 1 activates integrin-dependent homing of endothelial progenitor cells. Circ Res 2007; 100: 204-12 Free Full Text

--------------------
【余 談】
 薬剤で炎症性メディエータを制御することは非常に難しい印象がある.実際,サイトカインをターゲットとした薬剤がこれまで数多く開発されてきたが,そのほとんどが第2相,第3相で臨床的有用性を示すことができていない.「敗血症においてはサイトカイン=悪」という単純な考えで抗サイトカイン療法は行えない.創薬においても臨床的に薬剤を使用する場合においても,あらゆるメディエータには意味があり,体に有害な場合もあれば有益な場合もあることを肝に銘じるべきである.

 上記のHMGB1でも「致死的メディエータ」というイメージをもつ人が多いが,実際には状況次第で必要なメディエータでもあることが分かる.ARDSで言われる好中球エラスターゼも然り,敗血症で動くサイトカインを「下げる」ではなく「至適濃度にする」という考えに転換する必要があるが,各メーカーのMRの薬剤説明会などを聞くと,まだまだそういった流れには至っていない.「できるだけ早期に投与」もよく言われるが,確かに急性期でなければ効果はないとはいえ,盲目的に早期使用を行うことも問題があると思われる.サイトカインを制御し,至適濃度にするという意味においては現時点ではCHDFが最も有用であると推察される.
[PR]
# by DrMagicianEARL | 2011-10-24 12:21 | 敗血症 | Comments(0)
■PAMPs(pathogen-associated molecular patterns:病原体関連分子パターン)とは,サイトカインや先天的な免疫に関連する蛋白の産生に繋がる細胞内シグナルを起こす物質のうち,エンドトキシン(LPS)をはじめとする病原微生物に関連した外因性の物質である[1].以下にPAMPsを挙げる.
 Triacyl lipopeptide
 Peptideglycan
 Lipoprotein
 dsRNA
 LPS(endotoxin)
 Flagellin
 Diacyl lipopeptide
 ssRNA
 Unmethylated CpG DNA
 Uropathogenic E.coli
 Lipoteichoic acid

■alarminは炎症反応に繋がる各種の内因性物質の総称である[1,2].以下にalarminsを挙げる.
 Necrotic tissue
 HSPs(HSP-60, HSP-70, Gp-96)
 Biglycan
 Self-messenger RNA
 Extra domain A-containing fibronectin
 Fibrinogen
 Polysaccharide fragments of heparin sulfate
 Oligosaccharides of hyaluronic acid
 Oxidized low low-density lipoprotein
 Surfactant protein A in the lung epithelium 1
 Neutrophil elastase
 Chromatin-IgG complex
 β-Defensin 2
 HMGB-1
 S100s
 HDGF
 IL-1a
 Uric acid
 Cathelicidins
 Defensins
 EDN
 Galectins
 Thymosins
 Nucleolin
 Annexins
※つい最近までalarminはDAMPs(danger-associated molecular patterns)と呼ばれていた[2].これは下記のdamage-associated molecular patternsと非常に混同されやすく,古い文献を読む際や,勘違いしてDAMPsを使用している文献も散見するため,注意が必要である.

■外因性物質であるPAMPsと内因性物質であるalarminsを総称してDAMPs(damage-associated molecular patterns:傷害関連分子パターン)と呼ぶ[1,3]

■RAGE(receptor of advanced glycation endproduct)やToll-like receptor(TLR)をはじめとするPRRs(pattern-recognition receptors)の発見は敗血症の病態生理のより正しい解明に大きな進歩をもたらした.すなわち,従来は基本的には,ある受容体はリガンドとしてある特定の病因物質(敗血症の場合には病原微生物)を認識して細胞内シグナルを誘発し,サイトカインの産生に結びつくと考えられていた.しかし,PRRsは特殊なアミノ酸配列ではなく,PAMPsやalarminなどのある種の普遍的で共通の立体構造を感知するmulti-ligand receptorである[4].すなわち,重症敗血症病態に関連した受容体はリガンドと1対1対応ではなく,ひとつの受容体で各種のPAMPs,alarminsをリガンドとして捉え,サイトカイン産生につながる細胞内シグナルを活性化し始める[5,6]

■PAMPsには実に様々なものがあり,LPS(リポポリサッカライド),すなわちエンドトキシンは勿論PAMPsではあるが,逆に言うとPAMPsのひとつに過ぎない.言い換えればエンドトキシン以外にも病原微生物由来の多種多様の物質,すなわちPAMPsがリガンドとしてPRRsに感知され,サイトカインの産生に繋がる細胞内シグナルを惹起するということである.この考えに立てば,エンドトキシン血中濃度が重症敗血症の重症度を必ずしも反映しないという結果[7]も,測定法に関する議論の余地はあるものの,納得できる.現在,エンドトキシン血症という概念からPAMPEMIAという概念に変わりつつある.
※臨床上,エンドトキシンの重要性に疑問がもたれはじめてきており,PMX-DHP(エンドトキシン吸着カラム)の有効性についても確たるエビデンスがあるわけでなく,CHDFに勝るものであるかはいまだに不明である.医療費のことも考慮すれば,次のSSCG 2012においてPMX-DHPが加えられたとしても推奨度はかなり低いものであると推察される.

■サイトカインの産生を促す細胞内シグナルを引き起こす物質はPAMPsのみと考えられてきた.しかし,そのような細胞内シグナルは内因性の物質によっても引き起こされることが判明してきて,alarminという概念が確立された.「死のメディエータ」であるHMGB-1もサイトカインであると同時にalarminの代表格でもある.そしてalarminには壊死組織も含まれている.つまり,どこかに感染巣があり,感染が重篤化してその部分の組織が壊死に陥り,壊死組織が免疫担当細胞に感知されると,PAMPsがなくてもPRRsを介してサイトカインの産生が促されることになる[1].また,autophagyに陥った細胞もまたalarminとして作用することも最近報告されている[8]

[1] Harris HE, Raucci A. Alarmin(g) news about danger: workshop on innate danger signals and HMGB1. EMBO Rep. 2006; 7: 774-8 Free PMC Article
[2] Oppenheim JJ, Yang D. Alermins: chemotactic activators of immune responses. Curr Opin Immunol 2005; 17: 359-65
[3] Rittirsch D, et al. Harmful molecular mechanisms in sepsis. Nat Rev Immunol. 2008; 8: 776-87 Free PMC Article
[4] Cinel I, Opal SM. Molecular biology of inflammation and sepsis: a primer. Crit Care Med 2009; 37: 291-304
[5] Kawai T, Akira S. TLR signaling. Cell Death Differ 2006; 13: 816-25 Free Full Text
[6] Tsujimoto H, et al. Role of Toll-like receptors in the development of sepsis. Shock 2008; 29: 315-21
[7] Lelly JL, et al. Is circulating endotoxin the trigger for the systemic inflammatory response syndrome seen after injury? Ann Surg 1997; 225: 530-41 Free PMC Article
[8] Delqado M, et al. Autophagy and pattern recognition receptors in innate immunity. Immunol Rev 2009; 227: 189-202 Free PMC Article
[PR]
# by DrMagicianEARL | 2011-10-23 11:28 | 敗血症 | Comments(0)

by DrMagicianEARL