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EARLの医学ノート

drmagician.exblog.jp

敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

■本記事は日本感染症学会から発表された「気道感染症の抗菌薬適正使用」(感染症学 2019; 93: 623-42)への批判である.

■抗菌薬適正使用,さらにはAMR(薬剤耐性)対策が啓発されるようになって久しい.しかし,これまでAMR対策は主に注射用抗菌薬ばかりに焦点があてられてきており,日本の抗菌薬使用量の9割を占める経口抗菌薬は野放しになってきた現状がある.2016年になり,G7伊勢志摩サミットをひかえて日本政府はAMR対策アクションプランを閣議決定し,国としての目標をかかげているが,その目標は経口抗菌薬が主なターゲットになっていることは明白であった.しかし,翌年に発表された8学会合同の提言「抗菌薬適正使用プログラム実践のためのガイダンス」(日化療会誌 2017; 65: 650-87)が発表されたが,ここでも経口抗菌薬には全く触れられていない.

■一方,厚労省はAMR対策事業を学会にではなく国立国際医療研究センターに委託し,AMR臨床リファレンスセンターが設立された.さらに,2017年に国立国際医療研究センター国際感染症センター長の大曲貴夫先生を座長とした抗微生物薬適正使用等に関する作業部会委員による「抗微生物薬適正使用の手引き」(以下,「厚労省手引き」と略す)が公開された.この厚労省手引きは,主に経口抗菌薬が使用されている外来での急性気道感染症・急性下痢症における抗菌薬適正使用について推奨を出しており,至極まっとうな内容である.
厚生労働省「抗微生物薬適正使用の手引き 第一班」
https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000166612.pdf

■この厚労省手引きに対して,批判的な意見がでているのは事実であるが,アンケート調査を見ると,中身を読まずに批判している医師がけっこういるようである.さらに,今年の3月に日本化学療法学会雑誌に「わが国の感冒・インフルエンザ・肺炎の治療」と題した総説(日化療会誌 2019; 67: 155-60)がpublishされ,その中で厚労省手引きに対する批判が書かれていたが,これまた手引きの中身をちゃんと読まずに批判しているのである(おまけに疫学を無視した伝聞をもとにした批判や屁理屈もあって大変ひどい内容であった).私はこの執筆者の普段の考え方から実際の臨床プラクティスをよく知っているので,こういう内容をあの方が書くことに驚きはしないが,いくら学術に自由があるとはいえこのような内容を掲載した学会としての姿勢はいかがなものかとは思う.

■そして,今年8月末に,日本感染症学会から「気道感染症の抗菌薬適正使用における提言」(感染症学 2019; 93: 623-42)が発表された(以下,学会提言と略す).学会ホームページに書かれている主旨をおおまかに言うと「厚労省手引きは基礎疾患のない健常成人および学童期以上の小児と対象としたものであり,学会提言はそれ以外のハイリスク患者や高齢者も考慮した気道感染症における抗菌薬適正使用を提案するもの」である.つまりは厚労省手引きと互いに補完の関係にあるものともとれ,方向性としては「かゆいところに手が届く」ものとして納得がいくものである.
日本感染症学会「気道感染症の抗菌薬適正使用における提言」
http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/guidelines/093050623_teigen.pdf

■ところがである,この学会提言の内容を見るに見事に抗菌薬適正使用を背中から撃つ内容で,不適切使用を促進しかねない.もはや補完というより対抗という印象である.そもそも「基礎疾患のある患者や高齢者」の設定はどこにいったのであろうか?まず,すぐに目についたのが,生体内利用率が低すぎてもはや実臨床ではもはや出番のない,不適切使用筆頭の経口第3世代セフェムが推奨薬としてずらりと並んでいてその時点でめまいがしたが,それに耐えながらじっくり読み進めてみた.

■まず,急性鼻副鼻腔炎の診療アルゴリズム(図4)である.
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■「中等症・重症」が2つあるのだが,そのうちの1つが「BLNARが強く疑われる場合」とある.そしてその矢印の先には経口第3世代セフェムが先頭に書かれた抗菌薬推奨がある.正直意味不明である.初期抗菌薬が効かなかった状況なら疑うこともあるかもしれないが,アルゴリズムを見る限りこれは初診を想定している.では,ウイルスが9割とされる中で,残り1割のうちインフルエンザ桿菌が原因でさらにそのうちのBLNARという非常に限られた患者集団を何をもって「強く疑う」のであろうか?このアルゴリズムを作成した人は臨床を全く分かっていないか,そうでなければ臨床所見からBLNARを感じ取れるエスパーのようであり,そのようなプラクティスがあるならぜひ論文化していただきたいものである.そもそも重症なら入院下での点滴治療が優先されるし,基礎疾患を考慮した提言と言う割にはどこまで考慮しているのか全く不明で(免疫不全患者は無視?),どういうわけか無理やり経口第3世代セフェムを使わせたいかのようなアルゴリズムである.加えて基礎疾患の精査はアルゴリズムの一番下の最後の選択肢になっていて,最初から基礎疾患を想定したアルゴリズムではない.学会提言の主旨である「基礎疾患を有する患者や高齢者」といった設定はどこへ消えたのだろうか?

■そして,小児の抗菌薬治療の選択に至ってはアモキシシリン以外はピボキシル基がついた経口第3世代セフェム(とテビペネム)が羅列してある.低カルニチン血症の注意喚起は書かれているが,それならそもそもピボキシル基のない経口第3世代セフェムがあるのだからそちらを書くべきだろう(もっとも経口第3世代セフェム自体不要だが).
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■次に急性咽頭・扁桃炎であるが,ここでも嫌な予感が的中する.起因菌についてエビデンスをふまえて詳細なことが書かれているにもかかわらず,そこから推奨抗菌薬への流れは感受性や抗菌薬適正使用を無視した経口第3世代セフェムの羅列であり,厚労省手引きで推奨された経口第1世代セフェムは一番下に追いやられている.さらにはβラクタマーゼ産生菌への警鐘をしているのにもかかわらずクラブラン酸アモキシシリンもなく,作成者はクラブラン酸アモキシシリンの存在を知らないか忘れているのだろうか?小児に対しても相変わらずピボキシル基のついた経口第3世代セフェムを推奨している.

■ここまで来ると,気管支炎についてもどういう内容かだいたい予想がつき,読んでみるとやっぱりその通りだったかと期待を裏切らぬ抗菌薬推奨である(溜息).一応,小児の二次性細菌感染でクラブラン酸アモキシシリンの推奨は書いてあるが,ではなぜ急性咽頭・扁桃炎のところには記載がないのか.どうもこの学会提言は変なところで一貫性がない.日本化学療法学会/日本感染症学会によるガイドラインを何ら修正せずコピペしているからであろうか?COPD急性増悪の抗菌薬推奨では第一選択にレスピラトリーキノロンがずらりとある.吸入ステロイドを使用している結核リスクの高いCOPD患者もいる中でこの推奨は乱暴ではないだろうか.近年JAMAに報告された抗菌薬遅延戦略のエビデンスも紹介しているが,それならばなぜアルゴリズムに入れなかったのか理解に苦しむ.

■以上の通り,この学会提言を見る限りは,学会の考え方は昔とさほど変わっていない印象を受ける.もはやほぼ不要とも言える経口第3世代セフェムを学会はまだガンガン推奨していく気なのだろう.少なくともこのような内容の学会提言は研修医には見せられない.抗菌薬が不要な患者群の存在を示している点は評価できるが,推奨抗菌薬については無理やり感が強すぎて.やはりCOIの関係を疑ってしまう内容と言わざるを得ない.
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# by DrMagicianEARL | 2019-09-03 09:14 | 抗菌薬
■インフルエンザに対して麻黄湯を使用されている先生はけっこういらっしゃると思います(私も使うことがあります).実際にはインフルエンザに保険適用があるのは麻黄湯と柴胡桂枝湯,竹茹湯胆湯の3つで,病態や進行状況に応じて使い分けがなされます.麻黄湯には,ウイルス感染に対する濃度依存性の抑制効果として桂皮が,サイトカインの産生抑制の効果として桂皮と麻黄が,免疫賦活作用として杏仁と甘草が含まれており,特にインフルエンザ急性期の使用に向いているとされています.具体的には,「熱はあるが比較的元気で汗がまだ出ておらず水分が摂取可能な状態」に適用されます.逆に「気持ち悪く水分摂取ができない状態」では使用すべきではありません.また,解熱薬の併用は逆効果とされています.

■麻黄湯の副作用として特に注意すべきはエフェドリンを含有していることです.このため,心血管系リスクを有する患者や甲状腺機能亢進症患者には使用すべきではありません.また,モノアミン酸化酵素(MAO)阻害剤,甲状腺製剤,キサンチン系製剤などとの併用も避ける必要があります.

■臨床エビデンスとしては,これまで小規模のRCTが2報(Phytomedicine 2007; 14: 96-101,J Infect Chemother 2012; 18: 534-43)本邦からpublishされています.今回紹介するのは,インフルエンザに対する麻黄湯のRCTおよび観察研究のシステマティックレビューです.結果は,エビデンスの質は低いものの,麻黄湯を使用することで発熱期間は有意に短縮する,一方で有症状期間やウイルス排出期間はノイラミニダーゼ阻害薬とは差がない,という結果でした.これに加えてノイラミニダーゼ阻害薬よりも安いことも考慮すると麻黄湯の出番はやはり出てくるとは思います.とはいえやはりRCTがもう少し欲しいところですね.
インフルエンザ症状緩和における日本の漢方薬麻黄湯の使用:システマティックレビューとメタ解析
Yoshino T, Arita R, Horiba Y, et al. The use of maoto(Ma-Huang-Tang), a traditional Japanese Kampo medicine, to alleviate flu symptoms: a systematic review and meta-analysis. BMC Complement Altern Med 2019; 19: 68
PMID: 30885188

Abstract
【背 景】
インフルエンザは世界中で一般的なウイルス感染症である.麻黄湯は古代中国で作られ,インフルエンザの症状を家緩和するために使用されている.現時点で,インフルエンザの症状を緩和するための麻黄湯の有効性と安全性を評価したメタ解析はない.

【方 法】
本研究において,我々は2017年10月以前に出版された研究をMEDLINE/PubMed,Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL),EMBASE,日本のデータベース(医中誌),2つの中国のデータベース(China National Knowledge Infrastructure and VIP),2つの勧告のデータベース(Korean Medical database and Korean Association of Medical Journal Editors)で検索を行った.麻黄湯とノイラミニダーゼ阻害薬(NAIs)の併用 vs NAIs単独,あるいは麻黄湯単独 vs NSIs単独を比較した臨床研究を本解析に登録した.主要評価項目(有効性)は投薬開始からインフルエンザ症状(発熱,頭痛,倦怠感,筋肉痛,悪寒)の改善までの期間とウイルス検出期間とした.副次評価項目(安全性)は(1)悪心,異常行動,症状による治療中断といった,副作用または有害事象,(2)有病率(インフルエンザ感染による合併症)または死亡率,(3)あらゆる理由での入院,とした.

【結 果】
2つのRCT(n=60)を含む12報の関連研究が確認された.発熱期間では,1つのRCT(p<0.05,中央値差 -6時間)と4つの非RCT研究(p=0.003, 加重平均差 -5.34時間)において,麻黄湯とNAIsの併用はNSIs単独よりも優れていた.有症状期間やウイルス排出期間は麻黄湯とNAIsで差はなかった.麻黄湯とNAIsに関連した重篤な副作用や有害事象はみられなかった.

【結 論】
サンプル数が少なく,解析された研究ではバイアスリスクが高いため,最終的な結論に達することはできなかったが,麻黄湯単独,またはNAIsと併用​​すると,発熱期間が短縮する可能性がある.麻黄湯の有効性と安全性を判断するにはより多くのRCTが必要である.

# by DrMagicianEARL | 2019-03-25 16:08 | 感染症
■特発性間質性肺炎,特に特発性肺線維症の急性増悪は非常に予後が悪く,挿管にまで至ったケースでは私は救命できたことがありません(ECMOまではやりませんでしたが).ERに搬送された時は既にかなり呼吸状態が悪く,ステロイドパルスや免疫抑制剤の使用もむなしく,呼吸不全の進行を止められなかったことが何度もあります.となれば早期の受診と治療が要となりますが,有効な治療方法が乏しいのが現状です.

■そのような中,期待されているのがDIC治療に使われる遺伝子組換えトロンボモデュリン(rhTM)と敗血症治療に使われるエンドトキシン吸着カラムのPMX-DHPです.いずれも観察研究において死亡率を大きく改善する結果が報告されており,rhTMは本邦で多施設RCTが進行中です.ただ,このrhTMとPMX-DHPといえども,これまでの研究内容を見てみると,挿管人工呼吸管理に至ってしまっている患者にはほぼ無効です.ですので,使用するとすれば救急受診する前,感冒様症状等の軽症の時点で受診し,他疾患を除外した上で早期に使用しなければ無駄になってしまうことになります.なので,重症化した後に対応する救急・集中治療医よりも早期の呼吸器内科の腕にかかっている治療とも言えます.

■今回紹介する論文は大阪間質性肺炎急性増悪研究グループによる前向き多施設コホート研究です.結果はこれまでの観察研究と同様の結果で,effect sizeも同程度といったところです.
特発性間質性肺炎に対する遺伝子組換えトロンボモデュリン
Arai T, Kida H, Ogata Y, et al; Osaka Acute Exacerbation of Interstitial Pneumonia Research Group. Recombinant thrombomodulin for acute exacerbation in idiopathic interstitial pneumonias. Respirology 2019 Mar 5 [Epub ahead of print]PMID: 30835911

Abstract
【背 景】
特発性肺線維症(IIP)やその他の特発性間質性肺炎(IIP)の急性増悪(AE)はコルチコステロイドや免疫抑制剤による標準治療を行っても予後は不良である.

【目 的】
本研究の目的はAE-IIPに対する遺伝子組換えヒト可溶性トロンボモデュリン(rhTM)の有効性と安全性を評価することである.

【方 法】
本前向きシングルアーム・オープンラベル多施設コホート研究において,2011年から2013年までの標準治療を受けたAE-IIP患者61例(対照群)と2014年から2016年までの標準治療とrhTM(380U/kg/dayを6日間)による治療を受けたAE-IIP患者39例を前向きに登録した(rhTM群).治療比較における潜在的交絡を減じるため,90日生存において調整された死亡率の解析を,治療の重みづけ確率の逆数を使用したCox比例ハザード回帰モデルで行った.重みづけは,潜在的交絡を含む多変量ロジスティック回帰解析を用いた傾向スコアで行った.

【結 果】
rhTMで治療を受けたまたは受けていないAE-IIP患者の90日生存率はそれぞれ66.7%(26/39)と47.5%(29/61)であった.不均衡を調整すると,rhTM治療は死亡減少に有意に関連していた(調整HR 0.453; 95%CI 0.237-0.864; p=0.0163).有害事象の頻度はrhTM群で17.9%(7/39),対照群で19.7%(12/61)であり,両群で同等であった(p=1.0).rhTM群において2例の出血関連有害事象が発生した.

【結 論】
AE-IIPのrhTM治療における安全性と有効性が確認された.最終的な結論を引き出すためには,今後無作為化比較試験が必要である.

# by DrMagicianEARL | 2019-03-18 15:38 | 間質性肺炎
■日本では毎年約9000人が子宮頸がんと診断され,約2000~3000人が子宮頸がんで死亡しています.この子宮頸がんの原因とされるヒトパピローマウイルス(HPV)に対するワクチンは,子宮頸がん,またはその前癌病変の予防に有効であるという報告が多数でてきており,オーストラリアでは子宮頸がんをほぼ制圧する最初の国になるだろうと予測されています.一方,日本は先進国の中で唯一HPVワクチン接種の積極推奨を中止したままであり,WHOからも名指しで批判されています.このままでは日本だけが子宮頸がんで毎年2000~3000人も亡くなる国のままになってしまいます.

■今回紹介する論文はLancet OncologyへのCommentとして大阪大学がpublishしたものです.ここには,ただ接種推奨を再開するだけでなく,再開と同時に様々なことを平行して行わなければならないという提言がもりこまれています.
日本政府によるHPVワクチンの勧告の再開のその先
Ueda Y, Yagi A, Ikeda S, et al. Beyond resumption of the Japanese Government's recommendation of the HPV vaccine. Lancet Oncol 2018; 19: 1563-4
要 約

【日本におけるHPVワクチン定期接種開始から中止まで】
 子宮頸部のHPV関連前癌性病変や浸潤性HPV関連癌に対する予防効果が示されてきている.日本では,2010年に公的補助金によるHPVワクチン接種が開始され,2013年4月には,12〜16歳の女児に対して全国的に推奨される定期予防接種となった.しかし,予防接種後に疼痛や運動障害が生じた少女の有害事象報道がメディアによってなされ,2013年6月に厚生労働省は,安全性と有効性に関する適切な情報が市民に提供されるまで定期予防接種を中止することを発表した.その結果,12〜16歳の日本の少女たちの間でのHPVワクチン接種はほぼ0%に低下した.

【日本でのHPVワクチンの疫学研究】
 政府によるHPVワクチン勧告の中止後から現在までに,HPVワクチンの有用性と安全性は世界中で示されてきた.日本では,厚生労働省の助成を受けて,HPVワクチンの有効性を分析するための観察研究を行った結果,HPVワクチン接種の増加と平行して,子宮頸癌スクリーニングでの異常の減少を示した.また,HPVワクチン接種を受けた少女と同様に,ワクチン接種を受けていない少女においても,広範な疼痛や感覚・運動・自律神経・認知機能障害などの症状を示した.さらに,別の研究では,HPVワクチン接種後にこれらの多様な症状のいずれかの発生に有意な増加は見られなかった.

【HPVワクチン推奨再開にあたっての課題】
 厚生労働省は,HPVワクチン接種に関する情報を提供するリーフレットを作成しており,HPVワクチン接種に対する政府の勧告が間もなく再開されると考えられるが,ただ再開するだけにとどまらない考慮されるべきである課題がある.

(1)予防接種を受けられず,既に対象年齢(12~16歳)を超えてしまった女性にも接種を行う
(2)子宮頸がんを8~9割予防できるとされる9価ワクチンを導入する
(3)男子へのワクチン接種も行う
(4)HPVワクチンの安全性と有効性のみならず,子宮頸癌の重症度とそれによる受胎合併症もまた説明が必要であり,行動経済学的手法を駆使した接種推奨を行う
(5)報道するメディアにHPVワクチンの有効性と安全性について正確な情報を提供し,そのことを報道する手助けする

# by DrMagicianEARL | 2018-12-27 17:22 | 感染対策
■東日本大震災に関連した福島第一原発事故による甲状腺スクリーニング検査が福島で行われています.スクリーニング効果で見かけ上は甲状腺癌が多いように見えるだけで実際には福島第一原発事故によって増加したわけではない,という根拠がそろいつつあります.つい最近,WHOの国際がん研究機関IARCから「原子力事故後の全住民への甲状腺検査は害が益を上回るため実施は推奨しない」という勧告がでており,今後の福島県の対応がどう変わるかです.

■今回紹介する論文は,福島県内での初回甲状腺スクリーニング検査データを用いた甲状腺癌症例の地域差を調べたものです.福島第一原発事故によって甲状腺癌が増加するのであれば,原発に近い地域ほど多くなるはずですが,この空間分析を用いた研究結果ではそのような地域差はみられなかったとしています.
福島県における初回甲状腺超音波検査からの甲状腺癌症例の地理的分布の空間分析
Nakaya T, Takahashi K, Takahashi H, et al. Spatial analysis of the geographical distribution of thyroid cancer cases from the first-round thyroid ultrasound examination in Fukushima Prefecture. Sci Rep 2018; 8: 17661
PMID: 30518765

Abstract
【背 景】
2011年3月11日の福島第一原発事故以降,空間的に不均一な次の放射能環境汚染の健康への影響に関する懸念があった.

【目 的】
本研究の目的は福島県の小児および青年における甲状腺癌罹患率の地理的変動を評価することである.

【方 法】
福島県健康管理調査の下,2011年から2015年にかけての59市町村からの初回超音波検査で,約300,000人の被検者のうち,115例の診断または疑いのある甲状腺癌症例を用いて性別および年齢別罹患率を算出した.我々は,局所的に異常な高罹患地域を検出するために,フレキシブル空間スキャン統計と最大化された過剰事象テストをデータセットに適用した.特定の地域指標を用いたPoisson回帰も行った.さらに,約200例の被験者が陽性の超音波検査結果を示したが,確認検査を受けなかった.したがって,我々は統計分析においてそのような診断されていないケースの起こりうる影響を評価するためにシミュレーションに基づく感度解析を行った.

【結 果】
結論として,本研究では,超音波検査を受けた被験者の間で甲状腺癌の有病率の有意な空間的異常/クラスターまたは地理的傾向は認められず,検出された甲状腺癌の症例は福島第一原発事故による放射線被曝を含む地域要因によるものではないと思われる.

# by DrMagicianEARL | 2018-12-26 10:00 | 文献