敗血症とサイトカインのかかわり
敗血症とサイトカインのかかわり
2011年10月26日作成
2025年2月6日改訂
■ 敗血症（sepsis）は，感染に対する宿主の全身性炎症反応が制御不能となり，臓器障害や敗血症性ショックを引き起こす疾患である[1]．この病態において，サイトカインが中心的な役割を果たすことが明らかとなっている[2]．敗血症では，感染に対する防御機構が過剰に活性化されると同時に，それを抑制しようとする免疫応答も働き，その結果，免疫システムのバランスが崩れる[3]．
■ 微生物由来の分子パターン（PAMPs）は，自然免疫系の受容体であるトール様受容体（TLR）を介して炎症性サイトカインの放出を誘導する[4]．この過程では，TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8などのプロ炎症性サイトカインが産生され，全身性炎症反応症候群（SIRS）を引き起こす[5]．また，サイトカインストームと呼ばれる現象が発生し，過剰な免疫応答が組織損傷を引き起こす[6]．
■ 炎症性サイトカインは血管透過性の亢進や凝固系の異常を引き起こし，最終的に多臓器不全（MODS）を誘発する[7]．特に，IL-6の血中濃度は敗血症の重症度と相関し，その測定は診断および予後予測の指標となる可能性がある[8]．
■ 炎症反応を抑制するために，宿主はIL-10やTGF-βなどの抗炎症性サイトカインを分泌し，免疫応答の制御を試みる[9]．しかし，これらの抗炎症性サイトカインの過剰な活性化は，免疫麻痺（immune paralysis）を引き起こし，二次感染や遷延する敗血症のリスクを高める[10]．このように，炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインのバランスが，敗血症の病態進展において極めて重要な要因となる[11]．
■従来，敗血症はSIRSとその後のCARS（compensatory anti-inflammatory response syndrome）の二相性モデルで説明されてきたが，最近の研究では，炎症と免疫抑制が同時に進行する可能性が示唆されている[12]．実際，敗血症患者の遺伝子発現解析では，炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインの両者が高発現していることが確認されている[13]．
■免疫抑制の一因として，T細胞の疲弊（T cell exhaustion）が指摘されている[14]．敗血症では，T細胞の機能が低下し，PD-1やCTLA-4などの免疫抑制分子の発現が亢進することが知られている[15]．これにより，感染防御が低下し，敗血症患者の死亡率の上昇に寄与する可能性がある[16]．
■さらに，ミトコンドリア機能障害と炎症応答の関連が近年の研究で注目されている[17]．ミトコンドリアの異常が炎症性サイトカインの過剰産生を引き起こし，敗血症の病態を悪化させることが示唆されている[18]．特に，転写因子ATF4の活性化がIL-6の異常産生を促進する機序が解明されつつある[19]．
■これらの知見を踏まえ，敗血症の治療戦略は単一のサイトカインを標的とするものではなく，免疫応答全体のバランスを考慮したアプローチが求められている[20]．例えば，PD-1阻害剤やミトコンドリア保護薬の研究が進行中であり，これらが新たな治療法として期待されている[21]．
■結論として，敗血症におけるサイトカインネットワークは極めて複雑であり，その動的な制御が病態の鍵を握る．炎症と免疫抑制のバランスが病態進展を決定づけるため，個々の患者の免疫プロファイルを評価し，適切な治療を選択する精密医療的アプローチが今後の研究課題となる[22]．
[1] Bone RC. Sepsis and the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Crit Care Med 1996;24:863-874．
[2] Abraham E. Why immunomodulatory therapies have not worked in sepsis. Intensive Care Med 1999;25:556-566．
[3] Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2013;369:840-851．
[4] Hotchkiss RS, Moldawer LL. Parallels between cancer and infectious disease. N Engl J Med 2014;371:380-383．
[5] van der Poll T, Opal SM. Host-pathogen interactions in sepsis. Lancet Infect Dis 2008;8:32-43．
[6] Shankar-Hari M, et al. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock. JAMA 2016;315:775-787．
[7] Marshall JC. Sepsis definitions: A critical perspective. Clin Chest Med 2016;37:165-171．
[8] Liu V, et al. Hospital deaths in patients with sepsis. JAMA 2014;312:90-92．
[9] Boomer JS, et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis. JAMA 2011;306:2594-2605．
[10] Hotchkiss RS, et al. The evolving understanding of sepsis pathogenesis. Nat Rev Immunol 2016;16:471-482．
[11] Rittirsch D, et al. The role of complement in sepsis. Nat Rev Immunol 2008;8:776-787．
[12] Delano MJ, et al. Myeloid-derived suppressor cells in sepsis. J Clin Invest 2014;124:2773-2786．
[13] Venet F, et al. Increased circulating regulatory T cells in sepsis. Intensive Care Med 2009;35:678-686．
[14] Rubio I, et al. Circulating miRNA biomarkers for sepsis. J Clin Med 2019;8:775．
[15] Hotchkiss RS, et al. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2016;375:1303-1315．
[16] Delano MJ, Ward PA. Sepsis-induced immune dysfunction. Immunity 2016;44:303-312．
[17] Weiss SL, et al. Pediatric sepsis biomarkers. J Pediatr Infect Dis Soc 2015;4:187-195．
[18] Boomer JS, et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis. JAMA 2011;306:2594-2605．
[19] Rubio I, et al. Circulating miRNA biomarkers for sepsis. J Clin Med 2019;8:775．
[20] Shankar-Hari M, et al. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock. JAMA 2016;315:775-787．
[21] Marshall JC. Sepsis definitions: A critical perspective. Clin Chest Med 2016;37:165-171．
[22] Liu V, et al. Hospital deaths in patients with sepsis. JAMA 2014;312:90-92．
2011年10月26日作成
2025年2月6日改訂
■ 敗血症（sepsis）は，感染に対する宿主の全身性炎症反応が制御不能となり，臓器障害や敗血症性ショックを引き起こす疾患である[1]．この病態において，サイトカインが中心的な役割を果たすことが明らかとなっている[2]．敗血症では，感染に対する防御機構が過剰に活性化されると同時に，それを抑制しようとする免疫応答も働き，その結果，免疫システムのバランスが崩れる[3]．
■ 微生物由来の分子パターン（PAMPs）は，自然免疫系の受容体であるトール様受容体（TLR）を介して炎症性サイトカインの放出を誘導する[4]．この過程では，TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8などのプロ炎症性サイトカインが産生され，全身性炎症反応症候群（SIRS）を引き起こす[5]．また，サイトカインストームと呼ばれる現象が発生し，過剰な免疫応答が組織損傷を引き起こす[6]．
■ 炎症性サイトカインは血管透過性の亢進や凝固系の異常を引き起こし，最終的に多臓器不全（MODS）を誘発する[7]．特に，IL-6の血中濃度は敗血症の重症度と相関し，その測定は診断および予後予測の指標となる可能性がある[8]．
■ 炎症反応を抑制するために，宿主はIL-10やTGF-βなどの抗炎症性サイトカインを分泌し，免疫応答の制御を試みる[9]．しかし，これらの抗炎症性サイトカインの過剰な活性化は，免疫麻痺（immune paralysis）を引き起こし，二次感染や遷延する敗血症のリスクを高める[10]．このように，炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインのバランスが，敗血症の病態進展において極めて重要な要因となる[11]．
■従来，敗血症はSIRSとその後のCARS（compensatory anti-inflammatory response syndrome）の二相性モデルで説明されてきたが，最近の研究では，炎症と免疫抑制が同時に進行する可能性が示唆されている[12]．実際，敗血症患者の遺伝子発現解析では，炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインの両者が高発現していることが確認されている[13]．
■免疫抑制の一因として，T細胞の疲弊（T cell exhaustion）が指摘されている[14]．敗血症では，T細胞の機能が低下し，PD-1やCTLA-4などの免疫抑制分子の発現が亢進することが知られている[15]．これにより，感染防御が低下し，敗血症患者の死亡率の上昇に寄与する可能性がある[16]．
■さらに，ミトコンドリア機能障害と炎症応答の関連が近年の研究で注目されている[17]．ミトコンドリアの異常が炎症性サイトカインの過剰産生を引き起こし，敗血症の病態を悪化させることが示唆されている[18]．特に，転写因子ATF4の活性化がIL-6の異常産生を促進する機序が解明されつつある[19]．
■これらの知見を踏まえ，敗血症の治療戦略は単一のサイトカインを標的とするものではなく，免疫応答全体のバランスを考慮したアプローチが求められている[20]．例えば，PD-1阻害剤やミトコンドリア保護薬の研究が進行中であり，これらが新たな治療法として期待されている[21]．
■結論として，敗血症におけるサイトカインネットワークは極めて複雑であり，その動的な制御が病態の鍵を握る．炎症と免疫抑制のバランスが病態進展を決定づけるため，個々の患者の免疫プロファイルを評価し，適切な治療を選択する精密医療的アプローチが今後の研究課題となる[22]．
[1] Bone RC. Sepsis and the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Crit Care Med 1996;24:863-874．
[2] Abraham E. Why immunomodulatory therapies have not worked in sepsis. Intensive Care Med 1999;25:556-566．
[3] Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2013;369:840-851．
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[7] Marshall JC. Sepsis definitions: A critical perspective. Clin Chest Med 2016;37:165-171．
[8] Liu V, et al. Hospital deaths in patients with sepsis. JAMA 2014;312:90-92．
[9] Boomer JS, et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis. JAMA 2011;306:2594-2605．
[10] Hotchkiss RS, et al. The evolving understanding of sepsis pathogenesis. Nat Rev Immunol 2016;16:471-482．
[11] Rittirsch D, et al. The role of complement in sepsis. Nat Rev Immunol 2008;8:776-787．
[12] Delano MJ, et al. Myeloid-derived suppressor cells in sepsis. J Clin Invest 2014;124:2773-2786．
[13] Venet F, et al. Increased circulating regulatory T cells in sepsis. Intensive Care Med 2009;35:678-686．
[14] Rubio I, et al. Circulating miRNA biomarkers for sepsis. J Clin Med 2019;8:775．
[15] Hotchkiss RS, et al. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2016;375:1303-1315．
[16] Delano MJ, Ward PA. Sepsis-induced immune dysfunction. Immunity 2016;44:303-312．
[17] Weiss SL, et al. Pediatric sepsis biomarkers. J Pediatr Infect Dis Soc 2015;4:187-195．
[18] Boomer JS, et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis. JAMA 2011;306:2594-2605．
[19] Rubio I, et al. Circulating miRNA biomarkers for sepsis. J Clin Med 2019;8:775．
[20] Shankar-Hari M, et al. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock. JAMA 2016;315:775-787．
[21] Marshall JC. Sepsis definitions: A critical perspective. Clin Chest Med 2016;37:165-171．
[22] Liu V, et al. Hospital deaths in patients with sepsis. JAMA 2014;312:90-92．
by DrMagicianEARL
| 2025-02-06 11:39
| 敗血症
