院内抗菌薬適正使用ガイドライン序論
2012年4月27日に院内の全職員を対象として院内抗菌薬適正使用ガイドライン案の概要発表＋パネルディスカッションを行った。以下はそのガイドライン案の序論。
1．はじめに
2010年12月3日に米国カリフォルニア州のモノ湖でGFAJ-1という新種の細菌を発見したとNASAが発表した．この細菌は地球上の既知の生物とは異なり，リンの代わりにヒ素を摂取してDNAとタンパク質を作り出すという前代未聞の生命体であった．このような極限環境における新種の微生物は数年に1度出現する．細菌にとって極限環境で生き抜く手段を得るのはそう難しいことではなく，様々な抗菌薬に曝露されるようになった昨今においても同様である．
※【2012年7月9日追記】スイス連邦工科大チューリヒ校と米プリンストン大の各研究チームが別々に，この細菌はヒ素濃度が高い環境でも生存できるだけで低濃度のリンを利用していることを実験で確認したとする報告が2012年7月8日のSicenceネット版に掲載された．
米国でポピュラーな感染症診療の教科書であるInfection Diseasesは，Frederick Southwickの「われわれは抗菌薬の時代の終焉にいるのか？」という衝撃的な見出しから始まっており，抗菌薬の乱用により数多くの薬剤耐性菌が発生し，院内に留まらず，その地域にまで拡大しており，その速度は医師の想像の範疇を大きく越えるものである．
1925年にAlexander Flemingがアオカビからペニシリンを発見し，1940年にはペニシリンが実用化となったが[1]，それから20年足らずでペニシリン耐性黄色ブドウ球菌が急増した．しかし，実際にはペニシリン耐性菌は本剤が臨床で使用されるようになる以前から存在していたことが報告されている[2]．自然環境においてはペニシリンをはじめとする抗菌物質を菌が産生することにより自分のなわばりのようなものを作ることが知られており，この抗菌物質に曝露される菌は多数存在しており，それらが生き延びるためには抗菌物質に対する耐性を持つ必要があった．すなわち，環境微生物に由来する抗菌性物質には古くから耐性菌が存在することは必然的なことであり，同時に抗菌薬に対する耐性獲得も時間の問題であったことは容易に想像できる．
これに対し，キノロン系抗菌薬は自然界には存在しない化合物であったため[3]，本剤耐性菌株が出現する可能性は低いと考えられていたが，この抗菌薬に対しても耐性菌が出現し，その頻度は上昇傾向にある[4]．
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）やバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）のアウトブレイクにより認識が広がりだした多剤耐性菌は，現在，ほとんどの抗菌薬が効かないESBL，NDM-1，KPC，MBLといった驚異的な耐性度をもつタンパクを有する菌が発見されるまでになっている．このような多剤耐性菌は日和見感染が主体であると考えられてきたが，近年，市中感染型MRSAが増加傾向にあり[5,6]，2011年にドイツで食中毒により大流行した大腸菌O-104はESBL産生株であり[7]，2011年に京都で発見された多剤耐性淋菌[8,9]も記憶に新しい．
このように菌の耐性化の新規抗菌薬創薬のイタチゴッコが繰り広げられてきた中，抗菌薬開発はビジネスとしてリスクが高い割にはあまり収益が見込めない分野であり[10]，採算性などの観点から最近は抗菌薬開発から撤退する企業が増加している[11]．米国でも2020年までに新たな10種類の抗菌薬を開発するプロジェクトが行われているが，背景には1980年代以降，抗菌薬の数が減少し続けているという厳しい現状がある[12]．加えて，医療現場で使用されている抗菌薬の半数は不必要あるいは不適切であるとされている[13]．
カルバペネムならグラム陰性桿菌にほとんど有効という時代は既に終わっており，本邦であってもカルバペネム耐性緑膿菌は珍しくはない[14,15]．特に緑膿菌とAcinetobacter baumanniiは多剤耐性株の分離頻度も高まっており，通常利用可能なすべての抗菌薬が無効であることも経験される[16,17]．器質拡張型βラクタマーゼextended-spectrum β-lactamase（ESBL）産生によるカルバペネム以外のほとんどの抗菌薬に対する薬剤耐性は世界中に拡散しているが[18]，近年，カルバペネムすら加水分解するβラクタマーゼを産生する腸内細菌科の細菌が日本でも臨床分離されている[19]．
各医師が思いのままに処方を繰り返して行ったら，仮にその処方がその症例の治療には正解であったとしても，近い将来，その施設がペニシリン開発以前の時代に逆戻りしてしまう可能性すらある[20]．既にESBL産生大腸菌などで現実となっているように[21]，病院由来の高度耐性菌が市中に拡散する危険性もある．カルバペネムを含むすべての抗菌薬が無効な大腸菌による尿路感染敗血症が市中で発生するというシナリオもかなり現実味を帯びてきている[22]．
これらを背景として抗菌薬の適正使用が必要な理由は耐性菌増加防止が第一に挙げられるが，これはあくまでも将来的予測，地域医療における理論である．
大腸菌ESBL，VCM MIC 2のMRSA，多剤耐性アシネトバクターMDRAB，Stenotrophomonas maltophilia，これらの4種の菌が担当している肺炎患者の喀痰から出てきたらどうするか？これは現実に当院で2012年1月に起こったことである．抗菌薬の不適切な使用により高度な多剤耐性菌がそれも複数同時に検出するということは当院でも例外ではないということである．
臨床現場においての適正使用の意義は，実際に投与する患者の臨床経過に大きく直結するものであり，患者の予後改善，副作用軽減，入院期間減少，医療コスト軽減に大きく関与する[23-25]ことも認識しなければならない．
2．2012年4月現在の当院の状況
当院が所属する二次医療圏において当院のantibiogramはまだ優秀な方ではあるが，2010年を境にカルバペネム系抗菌薬の使用本数が倍増しており，現在も増加傾向にある．これは患者数増加による使用数増加も要因ではあるが，倍増の理由の全てを説明しうるものではない．
経口抗菌薬では経口第3世代セフェム系抗菌薬の処方数が全体の44%を占めており，ニューキノロン系，マクロライド系の使用量も多い．経口抗菌薬が処方される状況において，発熱や感冒症状が対象となっていると推察される．本邦での経口第3世代セフェム系抗菌薬はその大多数が誤用と言われている．現在，経口の第3世代セフェム系抗菌薬は，その体内利用率の低さと移行性の低さ，耐性菌誘発率の高さから，使用が推奨される状況はほとんどなくなってきており，使用法は見直されるべきであろう．
周術期，パスにおいては使用される予防的抗菌薬が固定化されているが，感染対策委員会の積極的介入はなく，その抗菌薬が適正かの検討が必要であろう．周術期では予防的抗菌薬よりも術中の清潔操作，標準予防策がとりわけ重要であることは言うまでもない．
2012年2月の当院の薬事審議会では感染対策委員会主体で抗菌薬の大幅な削減を行った．これは，在庫管理・コスト削減の問題のみならず，同系列薬剤を極力少ない種類におさめ，医療従事者間の混乱を予防し，医療従事者の感染症治療に対する知識の向上，ひいては感染症治療のレベルアップにつながる，などの副次的効果を期待してのことである．
感染対策室としてはカルバペネム系，経口第3世代セフェム系等の抗菌薬使用数を減少させることが主目的ではない．初期治療の選択，de-escalationなどを考慮すれば，適正使用を行うことが目的であり，それにより使用数が大幅に減少できると考えている．
3．目 的
抗菌薬適正使用については，米国疾病管理センター（CDC：Centers for Disease Control and Prevention）のサイトで，“A Public Health Action Plan to Combat Antimicrobial Resistance”と名づけられたプランが解説されており，抗菌薬の適正使用を“Appropriate antimicrobial drug use is defined as use that maximizes therapeutic impact while minimizing toxicity and development of resistance.”のように明確に定義している．また，オランダの研究者で，抗菌薬の適正使用研究で知られるGyssensは“Maximal efficacy of the treatment should be combined with minimal toxicity at the lowest cost.”と定義している[26]．これにより，抗菌薬適正使用は，①最大の効果，②最小の副作用，③抗菌薬耐性の最小化にまとめられる．抗菌薬適正使用はこれらを実現するための活動ということになる．
4．ガイドライン・ポリシー
当院の抗菌薬適正使用ガイドラインは私が当院に就職する前の2007年の第4版が最終改訂であり，それ以降は改訂がなされていない．今回は全面的に大幅改訂を行い，ほぼ一から作り直している．これまで定めていなかった緩和ケア患者に対する抗菌薬使用の項目を作成したことも新たな変更点である．
本ガイドラインは可能な限りの最新のエビデンスに基づいた抗菌薬の使用法を提示するものであり，本邦あるいは当院の事情に合わせた指針として作成している．適正使用という観点においては推奨されるべきものではあるが，必ずしも全患者においてその使用法が第一選択として適応されるものとは限らない．あくまでも個々の患者での状況を踏まえた的確かつ適切な使用が行われるべきであり，それにより患者が得る利益が損なわれないのであれば，本ガイドラインより優先すべきである．また，多岐の領域に渡る感染症において，各医師にエキスパート並みの抗菌薬使用法を要求するのは非現実的であり，常識の範囲で必要最低限度の抗菌薬適正使用のための原則を記載している．
本ガイドライン施行にあたり，その有効性を適宜フィードバックし，かつ診療に影響を与えうる新たな知見・根拠が得られた場合，新たな抗菌薬を採用した場合は適宜考察し，ガイドラインの改善点を抽出し，改訂を行うことが望ましい．
[1] Bush K. The coming of age of antibiotics: discovery and therapeutic value. Ann N Y Acad Sci 2010; 1213: 1-4
[2] Abraham EP, Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. 1940. Rev Infect Dis 1988; 10: 677-8
[3] Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? J Antimicrob Chemother 2000; 46: S17-24
[4] Yamaguchi K, et al. In vitro susceptibilities to levofloxacin and various antibacterial agents of 12,919 clinical isolates obtained from 72 centers in 2007. Jpn J Antibiot 2009; 62: 346-70
[5] Naimi TS, LeDell KH, Como-Sabetti K, et al. Comparison of community- and health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. JAMA 2003; 290: 2976-84
[6] Moran GJ, Krishnadasan A, Gorwitz RJ, et al. Methicillin-resistant S. aureus infections among patients in the emergency department. N Engl J Med 2006; 355: 666-74
[7] Christina F, et al. Epidemic Profile of Shiga-Toxin–Producing Escherichia coli O104:H4 Outbreak in Germany. N Engl J Med 2011; 365:1771-80
[8] Ohnishi M, Saika T, et al. Ceftriaxone-resistant Neisseria gonorrhoeae, Japan. Emerg Infect Dis 2011; 17: 148-9
[9] Ohnishi M, Golparian D, et al. Is Neisseria gonorrhoeae initiating a future era of untreatable gonorrhea?: detailed characterization of the first strain with high-level resistance to ceftriaxone. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 3538-45
[10] Livermore D. Can better prescribing turn the tide of resistance? Nat Rev Microbiol 2004; 2: 73-8
[11] French GL. What’s new and not so new on the antimicrobial horizon? Clin Microbiol Infect 2008; 14: S19-29
[12] Infectious Diseases Society of America. The 10 x ’20 Initiative: pursuing a global commitment to develop 10 new antibacterial drugs by 2020. Clin Infect Dis 2010; 50: 1081: 3
[13] Hughes JM. Preserving the lifesaving power of antimicrobial agents. JAMA 2011; 305: 1027-8
[14] Kirikae T, Mizuguchi Y, Arakawa. Investigation of isolation rates of Pseudomonas aeruginosa with and without multidrug resistance in medical facilities and clinical laboratories in Japan. J Antimicrob Chemother 2008; 61: 612-5
[15] Ishii Y, Yamaguchi K. Evaluation of the susceptibility trends to meropenem in a nationwide collection of clinical analysis from 2002 to 2006. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 61: 346-50
[16] Sekiguchi J, Asagi T, Miyoshi-Akiyama T, et al. Outbreaks of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in community hospitals in Japan. J Clin Microbiol 2007; 45: 979-89
[17] Paterson DL. The Epidemiological pofile of infections with multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter Species. Clin Infect Dis 2006; 43: S43-8
[18] Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum β-lactamases: a clinical update. Clin Microbiol Rev 2005; 18: 657-86
[19] Queenan AM, Bush K. Carbapenemases: the versatile β-lactamases. Clin Microbiol Rev 2007; 20: 440-58
[20] Paterson DL, Lipman J. Returning to the preantibiotic era in the critically ill: the XDR problem. Crit Care Med 2007; 44: 159-77
[21] Rodriguez-Bano J, Alcala JC, Cisneros JM, et al. Community infections caused by extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli. Arch Intern Med 2008; 168: 1897-902
[22] Schwaber MJ, Carmeli Y. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: a potential threat. JAMA 2008; 300: 2911-3
[23] Cosgrove SE, Qi Y, Kaye, et al. The impact of methicillin resistance in Staphylococcus aureus bacteremia on patient outcomes : mortality, length of stay, and hospital charges. Infect Control Hosp Epidemiol 2005; 26: 166-74
[24] Cosgrove SE. The relationship between antimicrobial resistance and patient outcomes: mortality, length of stay, and health care costs. Clin Infect Dis 2006; 42: S82-9
[25] Kwa AL, Low JG, Lee E, et al. The impact of multidrug resistance on the outcomes of critically ill patients with Gram-negative bacterial pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 58: 99-104
[26] Gyssens IC. Quality measures of antimicrobial drug use. Int J Antimicrob Agents 2001; 17: 9-19
1．はじめに
2010年12月3日に米国カリフォルニア州のモノ湖でGFAJ-1という新種の細菌を発見したとNASAが発表した．この細菌は地球上の既知の生物とは異なり，リンの代わりにヒ素を摂取してDNAとタンパク質を作り出すという前代未聞の生命体であった．このような極限環境における新種の微生物は数年に1度出現する．細菌にとって極限環境で生き抜く手段を得るのはそう難しいことではなく，様々な抗菌薬に曝露されるようになった昨今においても同様である．
※【2012年7月9日追記】スイス連邦工科大チューリヒ校と米プリンストン大の各研究チームが別々に，この細菌はヒ素濃度が高い環境でも生存できるだけで低濃度のリンを利用していることを実験で確認したとする報告が2012年7月8日のSicenceネット版に掲載された．
米国でポピュラーな感染症診療の教科書であるInfection Diseasesは，Frederick Southwickの「われわれは抗菌薬の時代の終焉にいるのか？」という衝撃的な見出しから始まっており，抗菌薬の乱用により数多くの薬剤耐性菌が発生し，院内に留まらず，その地域にまで拡大しており，その速度は医師の想像の範疇を大きく越えるものである．
1925年にAlexander Flemingがアオカビからペニシリンを発見し，1940年にはペニシリンが実用化となったが[1]，それから20年足らずでペニシリン耐性黄色ブドウ球菌が急増した．しかし，実際にはペニシリン耐性菌は本剤が臨床で使用されるようになる以前から存在していたことが報告されている[2]．自然環境においてはペニシリンをはじめとする抗菌物質を菌が産生することにより自分のなわばりのようなものを作ることが知られており，この抗菌物質に曝露される菌は多数存在しており，それらが生き延びるためには抗菌物質に対する耐性を持つ必要があった．すなわち，環境微生物に由来する抗菌性物質には古くから耐性菌が存在することは必然的なことであり，同時に抗菌薬に対する耐性獲得も時間の問題であったことは容易に想像できる．
これに対し，キノロン系抗菌薬は自然界には存在しない化合物であったため[3]，本剤耐性菌株が出現する可能性は低いと考えられていたが，この抗菌薬に対しても耐性菌が出現し，その頻度は上昇傾向にある[4]．
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）やバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）のアウトブレイクにより認識が広がりだした多剤耐性菌は，現在，ほとんどの抗菌薬が効かないESBL，NDM-1，KPC，MBLといった驚異的な耐性度をもつタンパクを有する菌が発見されるまでになっている．このような多剤耐性菌は日和見感染が主体であると考えられてきたが，近年，市中感染型MRSAが増加傾向にあり[5,6]，2011年にドイツで食中毒により大流行した大腸菌O-104はESBL産生株であり[7]，2011年に京都で発見された多剤耐性淋菌[8,9]も記憶に新しい．
このように菌の耐性化の新規抗菌薬創薬のイタチゴッコが繰り広げられてきた中，抗菌薬開発はビジネスとしてリスクが高い割にはあまり収益が見込めない分野であり[10]，採算性などの観点から最近は抗菌薬開発から撤退する企業が増加している[11]．米国でも2020年までに新たな10種類の抗菌薬を開発するプロジェクトが行われているが，背景には1980年代以降，抗菌薬の数が減少し続けているという厳しい現状がある[12]．加えて，医療現場で使用されている抗菌薬の半数は不必要あるいは不適切であるとされている[13]．
カルバペネムならグラム陰性桿菌にほとんど有効という時代は既に終わっており，本邦であってもカルバペネム耐性緑膿菌は珍しくはない[14,15]．特に緑膿菌とAcinetobacter baumanniiは多剤耐性株の分離頻度も高まっており，通常利用可能なすべての抗菌薬が無効であることも経験される[16,17]．器質拡張型βラクタマーゼextended-spectrum β-lactamase（ESBL）産生によるカルバペネム以外のほとんどの抗菌薬に対する薬剤耐性は世界中に拡散しているが[18]，近年，カルバペネムすら加水分解するβラクタマーゼを産生する腸内細菌科の細菌が日本でも臨床分離されている[19]．
各医師が思いのままに処方を繰り返して行ったら，仮にその処方がその症例の治療には正解であったとしても，近い将来，その施設がペニシリン開発以前の時代に逆戻りしてしまう可能性すらある[20]．既にESBL産生大腸菌などで現実となっているように[21]，病院由来の高度耐性菌が市中に拡散する危険性もある．カルバペネムを含むすべての抗菌薬が無効な大腸菌による尿路感染敗血症が市中で発生するというシナリオもかなり現実味を帯びてきている[22]．
これらを背景として抗菌薬の適正使用が必要な理由は耐性菌増加防止が第一に挙げられるが，これはあくまでも将来的予測，地域医療における理論である．
大腸菌ESBL，VCM MIC 2のMRSA，多剤耐性アシネトバクターMDRAB，Stenotrophomonas maltophilia，これらの4種の菌が担当している肺炎患者の喀痰から出てきたらどうするか？これは現実に当院で2012年1月に起こったことである．抗菌薬の不適切な使用により高度な多剤耐性菌がそれも複数同時に検出するということは当院でも例外ではないということである．
臨床現場においての適正使用の意義は，実際に投与する患者の臨床経過に大きく直結するものであり，患者の予後改善，副作用軽減，入院期間減少，医療コスト軽減に大きく関与する[23-25]ことも認識しなければならない．
2．2012年4月現在の当院の状況
当院が所属する二次医療圏において当院のantibiogramはまだ優秀な方ではあるが，2010年を境にカルバペネム系抗菌薬の使用本数が倍増しており，現在も増加傾向にある．これは患者数増加による使用数増加も要因ではあるが，倍増の理由の全てを説明しうるものではない．
経口抗菌薬では経口第3世代セフェム系抗菌薬の処方数が全体の44%を占めており，ニューキノロン系，マクロライド系の使用量も多い．経口抗菌薬が処方される状況において，発熱や感冒症状が対象となっていると推察される．本邦での経口第3世代セフェム系抗菌薬はその大多数が誤用と言われている．現在，経口の第3世代セフェム系抗菌薬は，その体内利用率の低さと移行性の低さ，耐性菌誘発率の高さから，使用が推奨される状況はほとんどなくなってきており，使用法は見直されるべきであろう．
周術期，パスにおいては使用される予防的抗菌薬が固定化されているが，感染対策委員会の積極的介入はなく，その抗菌薬が適正かの検討が必要であろう．周術期では予防的抗菌薬よりも術中の清潔操作，標準予防策がとりわけ重要であることは言うまでもない．
2012年2月の当院の薬事審議会では感染対策委員会主体で抗菌薬の大幅な削減を行った．これは，在庫管理・コスト削減の問題のみならず，同系列薬剤を極力少ない種類におさめ，医療従事者間の混乱を予防し，医療従事者の感染症治療に対する知識の向上，ひいては感染症治療のレベルアップにつながる，などの副次的効果を期待してのことである．
感染対策室としてはカルバペネム系，経口第3世代セフェム系等の抗菌薬使用数を減少させることが主目的ではない．初期治療の選択，de-escalationなどを考慮すれば，適正使用を行うことが目的であり，それにより使用数が大幅に減少できると考えている．
3．目 的
抗菌薬適正使用については，米国疾病管理センター（CDC：Centers for Disease Control and Prevention）のサイトで，“A Public Health Action Plan to Combat Antimicrobial Resistance”と名づけられたプランが解説されており，抗菌薬の適正使用を“Appropriate antimicrobial drug use is defined as use that maximizes therapeutic impact while minimizing toxicity and development of resistance.”のように明確に定義している．また，オランダの研究者で，抗菌薬の適正使用研究で知られるGyssensは“Maximal efficacy of the treatment should be combined with minimal toxicity at the lowest cost.”と定義している[26]．これにより，抗菌薬適正使用は，①最大の効果，②最小の副作用，③抗菌薬耐性の最小化にまとめられる．抗菌薬適正使用はこれらを実現するための活動ということになる．
4．ガイドライン・ポリシー
当院の抗菌薬適正使用ガイドラインは私が当院に就職する前の2007年の第4版が最終改訂であり，それ以降は改訂がなされていない．今回は全面的に大幅改訂を行い，ほぼ一から作り直している．これまで定めていなかった緩和ケア患者に対する抗菌薬使用の項目を作成したことも新たな変更点である．
本ガイドラインは可能な限りの最新のエビデンスに基づいた抗菌薬の使用法を提示するものであり，本邦あるいは当院の事情に合わせた指針として作成している．適正使用という観点においては推奨されるべきものではあるが，必ずしも全患者においてその使用法が第一選択として適応されるものとは限らない．あくまでも個々の患者での状況を踏まえた的確かつ適切な使用が行われるべきであり，それにより患者が得る利益が損なわれないのであれば，本ガイドラインより優先すべきである．また，多岐の領域に渡る感染症において，各医師にエキスパート並みの抗菌薬使用法を要求するのは非現実的であり，常識の範囲で必要最低限度の抗菌薬適正使用のための原則を記載している．
本ガイドライン施行にあたり，その有効性を適宜フィードバックし，かつ診療に影響を与えうる新たな知見・根拠が得られた場合，新たな抗菌薬を採用した場合は適宜考察し，ガイドラインの改善点を抽出し，改訂を行うことが望ましい．
[1] Bush K. The coming of age of antibiotics: discovery and therapeutic value. Ann N Y Acad Sci 2010; 1213: 1-4
[2] Abraham EP, Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. 1940. Rev Infect Dis 1988; 10: 677-8
[3] Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? J Antimicrob Chemother 2000; 46: S17-24
[4] Yamaguchi K, et al. In vitro susceptibilities to levofloxacin and various antibacterial agents of 12,919 clinical isolates obtained from 72 centers in 2007. Jpn J Antibiot 2009; 62: 346-70
[5] Naimi TS, LeDell KH, Como-Sabetti K, et al. Comparison of community- and health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. JAMA 2003; 290: 2976-84
[6] Moran GJ, Krishnadasan A, Gorwitz RJ, et al. Methicillin-resistant S. aureus infections among patients in the emergency department. N Engl J Med 2006; 355: 666-74
[7] Christina F, et al. Epidemic Profile of Shiga-Toxin–Producing Escherichia coli O104:H4 Outbreak in Germany. N Engl J Med 2011; 365:1771-80
[8] Ohnishi M, Saika T, et al. Ceftriaxone-resistant Neisseria gonorrhoeae, Japan. Emerg Infect Dis 2011; 17: 148-9
[9] Ohnishi M, Golparian D, et al. Is Neisseria gonorrhoeae initiating a future era of untreatable gonorrhea?: detailed characterization of the first strain with high-level resistance to ceftriaxone. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 3538-45
[10] Livermore D. Can better prescribing turn the tide of resistance? Nat Rev Microbiol 2004; 2: 73-8
[11] French GL. What’s new and not so new on the antimicrobial horizon? Clin Microbiol Infect 2008; 14: S19-29
[12] Infectious Diseases Society of America. The 10 x ’20 Initiative: pursuing a global commitment to develop 10 new antibacterial drugs by 2020. Clin Infect Dis 2010; 50: 1081: 3
[13] Hughes JM. Preserving the lifesaving power of antimicrobial agents. JAMA 2011; 305: 1027-8
[14] Kirikae T, Mizuguchi Y, Arakawa. Investigation of isolation rates of Pseudomonas aeruginosa with and without multidrug resistance in medical facilities and clinical laboratories in Japan. J Antimicrob Chemother 2008; 61: 612-5
[15] Ishii Y, Yamaguchi K. Evaluation of the susceptibility trends to meropenem in a nationwide collection of clinical analysis from 2002 to 2006. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 61: 346-50
[16] Sekiguchi J, Asagi T, Miyoshi-Akiyama T, et al. Outbreaks of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in community hospitals in Japan. J Clin Microbiol 2007; 45: 979-89
[17] Paterson DL. The Epidemiological pofile of infections with multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter Species. Clin Infect Dis 2006; 43: S43-8
[18] Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum β-lactamases: a clinical update. Clin Microbiol Rev 2005; 18: 657-86
[19] Queenan AM, Bush K. Carbapenemases: the versatile β-lactamases. Clin Microbiol Rev 2007; 20: 440-58
[20] Paterson DL, Lipman J. Returning to the preantibiotic era in the critically ill: the XDR problem. Crit Care Med 2007; 44: 159-77
[21] Rodriguez-Bano J, Alcala JC, Cisneros JM, et al. Community infections caused by extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli. Arch Intern Med 2008; 168: 1897-902
[22] Schwaber MJ, Carmeli Y. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: a potential threat. JAMA 2008; 300: 2911-3
[23] Cosgrove SE, Qi Y, Kaye, et al. The impact of methicillin resistance in Staphylococcus aureus bacteremia on patient outcomes : mortality, length of stay, and hospital charges. Infect Control Hosp Epidemiol 2005; 26: 166-74
[24] Cosgrove SE. The relationship between antimicrobial resistance and patient outcomes: mortality, length of stay, and health care costs. Clin Infect Dis 2006; 42: S82-9
[25] Kwa AL, Low JG, Lee E, et al. The impact of multidrug resistance on the outcomes of critically ill patients with Gram-negative bacterial pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 58: 99-104
[26] Gyssens IC. Quality measures of antimicrobial drug use. Int J Antimicrob Agents 2001; 17: 9-19
by DrMagicianEARL
| 2012-06-03 11:57
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