チゲサイクリン（TGC：タイガシル）発売

Summary
・チゲサイクリンはグリシルサイクリンに分類されるテトラサイクリン系抗菌薬である．
・組織移行性が極めて高く，その一方で血中濃度は低い静菌的抗菌薬である．血漿中半減期は36時間，組織内半減期はその数倍に及び，主に肝代謝である．
・副作用は悪心嘔吐が非常に多いが，短期間で消失する．
・MRSA，MDRAB，ESBL産生菌，カルバペネム耐性緑膿菌，その他多くの多剤耐性菌に幅広く有効であり，海外では主に皮膚軟部組織感染症，腹腔感染症，肺炎でエビデンスが蓄積されてきている．
・ただし，本邦での適応は，『他の抗菌薬に耐性を示した，大腸菌，シトロバクター，クレブシエラ，エンテロバクター，アシネトバクター』に限られる．
・RCTはPhaseⅢがほとんどであり，従来治療群と非劣勢が示されている一方，メタ解析では奏功率・死亡率ともにTGCの成績は不良な傾向があり，重症感染症での有効性は不明確である．
・AdeABC排出ポンプシステムをはじめとする各種耐性機序が発見されており，TGC耐性菌は世界各国でAcinetobacter baumanniiなどにおいて報告されている．

■Tigecycline（チゲサイクリン，以下TGCと略）がPhizer株式会社より本邦で商品名タイガシルとして2012年11月に販売開始となった．

■TGCはglycylcyclineに分類されるテトラサイクリン系抗菌薬であり，MINOの半合成誘導体である．作用機序はテトラサイクリンと同様，ribosome 30Sサブユニットに結合してタンパク質の合成を阻害する．

■テトラサイクリンが静菌的であり，TGCも静菌的ということになるが[1]，はMICの4倍濃度で殺菌作用も示すことが知られている．その薬物動態から組織内移行性は極めて優れているが，血清中濃度は1μg/mL以下と極めて低く[2,3]，理論上，菌血症を伴う病態では効果が得られにくいと推察され，静菌薬であることを考慮すると，菌血症における効果には疑問が残る[4-6]．

■TGCは極めて移行性に優れており，14CラベルTGCをラットに投与すると，骨，肝，脾，腎において血漿中よりもはるかに高い組織濃度を維持していた[7]．この報告ではTGCの半減期は，血漿中は36時間，骨は208時間，甲状腺は128時間，腎は77時間であった．15%は尿中排泄される．

■TGCは抗菌作用以外にも，神経細胞においてエンドトキシンに誘導される炎症促進/アポトーシスメディエーターの放出を抑制することで神経を保護することがラットモデルの研究で報告されている[8]．

■米国では主に成人MRSAによる複雑性皮膚軟部組織感染症および腹腔内感染症の治療薬として使用されている．TGCはDOXYやMINOなどの他のテトラサイクリン系抗菌薬に耐性を示す菌に対しても抗菌活性を認め，PRSP，MRSA，VREなどのグラム陽性の耐性菌[9]，ESBL産生菌，カルバペネム耐性緑膿菌やAcinetobacter，Stenotrophomonas maltophiliaなどの多剤耐性グラム陰性菌[10-12]，インフルエンザ菌，梅毒菌[13]，マイコプラズマやクラミジアなどの非定型病原体[14]，レジオネラ[15]，非結核性抗酸菌[16]，嫌気性菌[17]に抗菌活性を有する．

■本邦での適応菌種は『他の抗菌薬に耐性を示した，大腸菌，シトロバクター，クレブシエラ，エンテロバクター，アシネトバクター』と非常に少なく，検出されたら病院全体レベルでの感染対策が必要になる可能性もあるような耐性菌を対象としており，MRSAは適応に含まれていない．販売後は100例まで全例調査となっているが，日本では極めて少ない多剤耐性菌に適応が限定されているため，100例集積までにもかなりの期間を要することになると予想される．
※当院ではまず使用する機会はないと考え，必要時に緊急採用という形をとっている．これは当院が所属する感染対策ネットワーク内の，大学病院を含む他院でも同様の傾向がみられた．

■TGCは肝代謝・便胆汁排泄であり，腎障害時も減量する必要はない．しかし，中等度以上の肝障害時は投与量を減量する．副作用は用量依存的に悪心嘔吐などの消化器症状が多く，投与1-2日後早期に発現し，消失する．この副作用は若年者・女性で生じやすいが，投与中止となるほど重症なものは稀であるとされる．

■海外でのRCTはほとんどがPhaseⅢtrialとしてのものであり，皮膚軟部組織感染症，腹腔内感染症，肺炎においてTGCの効果が確認されている[18-27]．皮膚軟部組織感染症ではVCM＋AZT併用と比較，腹腔内感染症ではCTRX＋MNZ併用，またはIPM/CSと比較がなされており，いずれも非劣勢との結果がでている．

■肺炎においては，市中肺炎でTGCとLVFXが比較された報告が複数あり，いずれも非劣勢とされている．一方，Freireら[28]の院内肺炎におけるTGCとIPM/CSの比較では，総死亡率やITT解析での治療奏功率に有意差はないが，per-protocolでの治療奏功率，人工呼吸器関連肺炎に限定したサブ解析ではTGCはIPM/CSより治療成績が悪いという結果が得られている．

■その一方で，TGCはMRSAに対しては殺菌的ではなく静菌的に作用するため，血中濃度の低さも考慮するとMRSAによる敗血症の治療に際しては無効となる可能性が指摘されている．実際，米国のPhaseⅢ・Ⅳにおいては，敗血症など重症MRSA感染症ではTGC投与によって逆に死亡率が増加した結果が得られており，重症MRSA感染症ではTGC以外の抗MRSA薬が使用されるべきであるとされている．その一方で，Gardinerら[29]はTGCに関する8報のPhaseⅢtrialのうち菌血症患者170名を解析しており，二次性菌血症においてTGCの静菌作用が理由で効果が損なわれることはないと結論づけている．

■Florescuら[30]は，入院患者におけるMRSA（ME n=117，ITT n=133）およびVRE感染（ME n=5，ITT n=10）に対するTGCとVCM or LZDを比較しており，TGCの非劣勢が示されている（ただし，ITT解析ではTGC群がやや成績が悪い傾向がみられた）．

■これらの各RCTの結果の一方で，メタ解析においてはTGCの治療成績は芳しくないとされている．Tashinaら[31]はRCT14報の約7400例のメタ解析を行っており，従来治療を行った対照群と比較して，TGC治療群は奏功率（OR 0.87, 95%CI 0.74-1.02），死亡率（OR 1.28, 95%CI 0.97-1.69）ともに有意ではないが成績が悪い傾向が見られ，TGC従来治療より優れているわけではなく，TGCの適切な適応を評価する研究が必要としている．Yahavら[32]もRCT15報の7654例のメタ解析を行っており，TGCは従来治療群と比較して，全死亡リスクが1.29倍（95%CI 1.02-1.64），臨床的治療失敗リスクが1.16倍（95% CI 1.06-1.27，細菌学的治療失敗は有意差なし：RR 1.13, 95%CI 0.99-1.30）．敗血症性ショック進展リスクは7.01倍（95%CI 1.27-38.66)という結果が得られており，重症感染症においてTGCを使用すべきでないとしている．Caiらのメタ解析[33]でも同様の結果であり，TGCの治療効果は，特に重症感染症においては現時点では不明確であり，過信すべきではない．

■耐性菌対策で本邦に導入されるTGCであるが，TGCに耐性を示す菌は世界各国で報告があり，とりわけアジア各国からの報告は非常に多い．とりわけ，カルバペネムに耐性を示す多剤耐性Acinetobacter baumanniiはAdeABC排出ポンプシステムによりTGCの抗菌力が働きにくいことが知られている[34]．比較的耐性菌が他国より少ない本邦においてもTGCは万能ではなく，医療ツーリズムにより海外から本邦にやってくる外国人でのTGC耐性菌については注意が必要である．

[1] MacGowan AP. Tigecycline pharmacokinetic/pharmacodynamic update. J Antimicrob Chemother 2008; 62 Suppl 1: i11-6
[2] Rodvold K, Gotfried M, Cwik M, et al. Serum, tissue and body fluid concentrations of tigecycline after a single 100 mg dose. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 1221-9
[3] Ji AJ, Saunders JP, Wadgaonkar ND, et al. A novel antibiotic bone assay by liquid chromatography/tandem mass spectrometry for quantitation of tigecycline in rat bone. J Pharm Biomed Anal 2007; 44: 970-9
[4] Gould IM. MRSA bacteraemia. Int J Antimicrob Agents 2007; 30 Suppl 1: S66-70
[5] Paterson DL, Doi Y. A step closer to extreme drug resistance (XDR) in gram-negative bacilli. Clin Infect Dis 2007; 45: 1179-81
[6] Peleg AY, Potoski BA, Rea R, et al. Acinetobacter baumannii bloodstream infection while receiving tigecycline: a cautionary report. J Antimicrob Chemother 2007; 59: 128-31
[7] Tombs NL. Tissue distribution of Gar-936, a broad-spectrum antibiotic, in male rats. Program Abstr. 39th ICAAC 1999 abstr. 413
[8] Yagnik RM, Benzeroual KE. Tigecycline prevents LPS-induced release of pro-inflammatory and apoptotic mediators in neuronal cells. Toxicol In Vitro 2012 Nov.29
[9] Hoellman DB, Pankuch GA, et al. Antipneumococcal activities of GAR-936 (a new glycylcycline) compared to those of nine other agents against penicillin-susceptible and -resistant pneumococci. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1085-8
[10] Betriu CI, Rodriguez-Avial BA, Sanchez M, et al. In vitro activities of tigecycline (GAR-936) against recently isolated clinical bacteria in Spain. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 892-5
[11] Gales AC, Jones RN. Antimicrobial activity and spectrum of the new glycylcycline, GAR-936, tested against 1,203 recent clinical bacterial isolates. Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 36: 19-36
[12] Milatovic D, Schmitz FJ, et al. Activities of the glycylcycline tigecycline (GAR-936) against 1,924 recent European clinical bacterial isolates. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 400-4
[13] Deshpande LM, Gales AC, Jones RN. GAR-936 (9-t-butylglycylamido-minocycline) susceptibility test development for streptococci, Haemophilus influenzae and Neisseria gonorrhoeae: preliminary guidelines and interpretive criteria. Int J Antimicrob Agents 2001; 18: 29-35
[14] Stein GE, Craig WA. Tigecycline : A critical analysis. Clin Infect Dis 2006; 43: 518-24
[15] Edelstein PH, Weiss WJ, Edelstein MA. Activities of tigecycline (GAR-936) against Legionella pneumophila in vitro and in guinea pigs with L. pneumophila pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 533-40
[16] Wallace RJ Jr, Brown-Elliott BA, Crist CJ, et al. Comparison of the in vitro activity of the glycylcycline tigecycline (formerly GAR-936) with those of tetracycline, minocycline, and doxycycline against isolates of nontuberculous mycobacteria. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 3164-7
[17] Petersen PJ, Weiss WJ, Labthavikul P, et al. The post-antibiotic effect and time-kill kinetics of the glycylcyclines, GAR-936 (TBG-MINO) and (PAM-MINO). Program Abstr 38th ICAAC 1998 abstr. F-132
[18] Sacchidanand S, Penn RL, Embil JM, et al. Efficacy and safety of tigecycline monotherapy compared with vancomycin plus aztreonam in patients with complicated skin and skin structure infections: results from a phase 3, randomized, double-blind trial. Int J Infect Dis 2005; 9: 251-61
[19] Breedt J, Teras J, Gardovskis J, et al. Safety and efficacy of tigecycline in treatment of skin and skin structure infections: results of a double-blind phase 3 comparison study with vancomycin-aztreonam. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4658-66
[20] Ellis-Grosse EJ, Babinchak T, Dartois N, et al; Tigecycline 300 and 305 cSSSI Study Groups. The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. Clin Infect Dis 2005; 41: S341-53
[21] Oliva ME, Rekha A, Yellin A, et al. A multicenter trial of the efficacy and safety of tigecycline versus imipenem/cilastatin in patients with complicated intra-abdominal infections. BMC Infect Dis 2005; 5: 88
[22] Fomin P, Beuran M, Gradauskas A, et al. Tigecycline is efficacious in the treatment of complicated intra-abdominal infections. Int J Surg 2005;3:35-47
[23] Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N, et al. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis 2005;41 Suppl 5:S354-67
[24] Bergallo C, Jasovich A, Teglia O, et al. Safety and efficacy of intravenous tigecycline in treatment of community-acquired pneumonia: results from a double-blind randomized phase 3 comparison study with levofloxacin. Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 63: 52-61
[25] Tanaseanu C, Bergallo C, Teglia O, et al. Integrated results of 2 phase 3 studies comparing tigecycline and levofloxacin in community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 61: 329-38
[26] Florescu I, Beuran M, Dimov R, et al. Efficacy and safety of tigecycline compared with vancomycin or linezolid for treatment of serious infections with methicillin-resistant Staphylococcus aureus or vancomy-cinresistant enterococci: a phase 3, multicentre, double-blind, randomized study. J Antimicrob Chemother 2008; 62 Suppl 1: i17-28
[27] Vasilev K, Reshedko G, Orasan R, et al. A phase 3, open-label, non-comparative study of tigecycline in the treatment of patients with selected serious infections due to resistant Gram-negative organisms including Enterobacter species, Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2008; 62 Suppl 1: i29-40
[28] Freire AT, Melnyk V, Kim MJ, et al; 311 Study Group. Comparison of tigecycline with imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2010; 68: 140-51
[29] Gardiner D, Dukart G, et al. Safety and efficacy of intravenous tigecycline in subjects with secondary bacteremia: pooled results from 8 phase III clinical trials. Clin Infect Dis 2010; 50: 229-38
[30] Florescu I, Beuran M, Dimov R, et al; 307 Study Group. Efficacy and safety of tigecycline compared with vancomycin or linezolid for treatment of serious infections with methicillin-resistant Staphylococcus aureus or vancomycin-resistant enterococci: a Phase 3, multicentre, double-blind, randomized study. J Antimicrob Chemother. 2008; 62 Suppl 1: i17-28
[31] Tasina E, Haidich AB, et al. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: a meta-analysis. Lancet Infect Dis 2011; 11: 834-44
[32] Yahav D, Lador A, et al. Efficacy and safety of tigecycline: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1963-71
[33] Cai Y, Wang R, Liang B, et al. Systematic review and meta-analysis of the effectiveness and safety of tigecycline for treatment of infectious disease. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 1162-72
[34] Sun JR, Perng CL, Chan MC, et al. A Truncated AdeS Kinase Protein Generated by ISAba1 Insertion Correlates with Tigecycline Resistance in Acinetobacter baumannii. PLoS One 2012; 7: e49534