【文献＋レビュー】敗血症性ショックに対するβ遮断薬は有用か？無作為化比較試験
■敗血症性ショック患者へのβ遮断薬の有用性については以前から動物実験等で示されてきましたが，今年に入り，Phase2 studyの報告が始まりました．今回は28日死亡率も評価され，小規模RCTでの二次評価項目ではありますが，NNT 3.2という驚異的な治療成績を残しています．
1．敗血症性ショックにおけるβ刺激 vs β遮断
■敗血症性ショックにおけるカテコラミンでは，ノルアドレナリンとドパミンについては長年議論されてきたが，2012年に2つのメタ解析[1,2]が報告され，いずれもドパミン群がノルアドレナリン群より死亡率が有意に高かったと報告されていることから，Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012[3]，日本版敗血症診療ガイドライン[4]のいずれにおいてもドパミンは推奨されていない．末梢血管拡張が生じる敗血症性ショックではαアドレナリン受容体刺激が治療として理にかなっており，βアドレナリン受容体刺激は悪影響がでる可能性が以前から基礎研究で指摘されてきている．
■敗血症性ショックでは抑制性G蛋白の増加や間接的なprotein kinase A活性の抑制によってβ1受容体のdown regulationが生じたりβ1シグナルが阻害されるため，ドパミンでは陽性変力作用が期待できず，β2受容体を介して血管拡張や頻脈が生じ，むしろ昇圧を妨げてしまう[5-9]．細菌にもβ受容体は存在し，β刺激で菌増殖やバイオフィルム形成を促進する[10,11]．β受容体は単球／マクロファージ，リンパ球，好酸球，肥満細胞にも発現し，単球／マクロファージやリンパ球では特にβ2受容体を介して炎症性物質の産生に関与する．また，マクロファージはβ受容体刺激により泡沫化傾向が高まり，一時的に炎症活性が高まった後に機能不全となることも確認されている[12]．また，β受容体刺激でリンパ球のアポトーシスが進行したり[13]，好中球の遊走能が阻害される[14]ことも報告されている．
■以上から，β刺激は敗血症性ショックにおいて不利に働きうることが基礎的にも臨床的にも示されている．その一方で，β遮断作用が近年注目されている．これは，自律神経系は炎症反応の制御に深く関与しており（Inflammatory Reflex, neuroimmuno axis）[15]，副交感神経刺激により炎症反応が軽減できる（cholinergic anti-inflammatory pathway）[16]という考え方に基づく．β遮断薬により，炎症性サイトカインが抑制される[17,18]，細胞アポトーシスが抑制される[19]，交感神経により惹起された代謝亢進と蛋白異化亢進を抑え，インスリン抵抗性獲得に伴う糖利用障害を正常化し，β糖代謝抑制に伴う脂肪酸動員を抑え，酸素需給バランスを回復する[20]，敗血症における心筋保護作用[18,21,22]，凝固線溶系障害の改善作用[23,24]などが知られる．
2．敗血症性ショックでの頻脈性心房細動
■敗血症性ショック病態においては心筋障害が観察されることが知られている．この敗血症性心筋障害は1984年のParkerらの報告[25]に始まり，敗血症患者が発症早期より心機能が障害されていることが指摘されている．これまでの報告[26-28]で分かったことは，敗血症性ショックにおけるびまん性の壁運動低下（収縮力低下）は可逆性であり，予後を悪化させる要因ではないが，左室収縮能が低下していない患者はむしろ死亡率が高いという，不可解な結果が得られている．死亡症例ではLVEFが有意に高く，LVEDVが有意に小さい上に輸液負荷によって是正されにくい．また，拡張障害の存在が敗血症性ショックの予後予測因子であることも報告されている[29]．よって，敗血症性ショックにおいては，左室収縮能が低下して代償性に心室拡張がみられる症例の方が予後が良好ということになる．これらの，敗血症性ショックにおける心筋障害のパラドックスは，過剰なカテコラミン侵襲に反応して生じるたこつぼ型心筋症に類似したメカニズムなのかもしれない．
■上記のような機序が知られる中，敗血症病態においてβ遮断薬をどのように適応させるかについてはまだ明確な結論はでていないが，考えうる適応場面は2つである．1つは超急性期の内因性カテコラミン過剰放出期[30]であり，ここにβ遮断薬を投与することで内因性カテコラミンの枯渇を防ぐことができるかもしれない．
■もう1つは頻脈性心房細動である．敗血症をはじめとする全身性炎症反応症候群（SIRS；Systemic Inflammatory Response Syndrome）の患者では，交感神経活性や炎症性サイトカインの上昇により心拍数が上昇し，頻脈性の心房細動が発生しやすく，ICU患者の6.5%[31]，菌血症患者では15.4%[32]と報告されており，この心房細動の発生が慢性期の死亡率上昇と関連しているとされている[32]．また，敗血症性ショックにおいては，心拍数上昇が予後悪化と関連することが報告されている[33-38]．実臨床においては，中心静脈カテーテル圧波形においてa波が消失しているが心電図上はP波が確認できる場合，PEA様の状態が心房に生じている可能性が高く，このような場合高率に心房細動が発生することが経験的に知られている．このような頻脈は逆に心拍出量の低下を招き，心不全をきたすリスクが高まり，心機能が良好な患者においても心機能低下の要因となるため[39]，治療が必要となりうる．
3．β遮断薬による敗血症性ショックの予後改善の可能性
■Macchiaらは敗血症でICUに入院した9465例の後ろ向き解析を行い[40]，入院前にβ遮断薬を投与されていた患者は投与されていなかった患者より死亡率が有意に低かった（17.7% vs 22.1%, OR 0.78, 95%CI 0.66-0.93, p=0.005, adjusted OR 0.81, 95%CI 0.68-0.97, p=0.025）と報告している．β遮断薬の効果持続によりカテコラミンが温存されていた可能性がある．
■ショック病態におけるβ遮断薬の使用は陰性変力作用による血圧低下と循環動態悪化の懸念がある．同時にβ2遮断作用による呼吸機能悪化の懸念もある．よって，β1受容体を選択的に遮断し，血圧低下作用が少なく，心拍数をコントロールできる薬剤が必要である．なお，Ca拮抗薬は心機能低下例では使いにくく，ジギタリス製剤もSIRS状態では反応しにくい．
■これまで海外ではエスモロールで安全性の試験が行われてきた．Balikらは，10例の敗血症性ショック患者においてβ1遮断薬エスモロールとノルアドレナリンを併用すると，心拍数を30/分低下させるが血圧は低下せず，高い心拍出量を保つことができたと報告している[22]．Morelliらは敗血症性ショック患者25例での前向き観察予備研究を行い[41]，エスモロール投与により心拍数を80-94/分にコントロールすることで心拍出量や微小循環血流が維持され，ノルアドレナリン必要量が低下したと報告している．Acklandは重症敗血症モデルラットでのRCTを行い[42]，死亡率を低下させたと報告している．また，β遮断薬には本来除細動効果はないとされるが，SIRS病態での心房細動では約7割が除細動可能である．
■現在本邦で使用可能な注射用β受容体遮断薬はプロプラノロール（インデラル®），エスモロール（ブレビブロック®），ランジオロール（オノアクト®）の3種類のみである．プロプラノロールはβ2遮断作用もある上に半減期が長いため使用しにくい．心拍数減少作用はエスモロール＜ランジオロール，血圧低下作用はエスモロール＞ランジオロールであるため，理論上はランジオロールの方がより敗血症の治療に向いている．しかし，ランジオロールは本邦でしか使用できず，適応が周術期に限られているため敗血症でのエビデンスがない状況にある（エスモロールも適応は手術に限られる）．しかし，早ければ2012年末～2013年初頭頃にはランジオロールが内科においてもSIRSに起因した頻脈性心房細動において保険適応となるため，今後の日本からのエビデンスが期待される．
※エスモロールもランジオロールも現在保険適応がない上に高価なため，私は敗血症性ショックで頻脈性心房細動による血行動態維持困難例に対してプロプラノロールを使用したことが何度かある．いずれも呼吸状態悪化はきたすことなく心拍数を減少させ，血圧が上昇したが，持続投与の経験もなかったため，投与量調整がかなり困難な印象があった．とはいえ，このような血行動態例ではβ遮断薬によってむしろ改善するという実感は得られた．
[1] De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, Vincent JL. Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis. Crit Care Med 2012; 40: 725-30
[2] Vasu TS, Cavallazzi R, Hirani A, et al. Norepinephrine or dopamine for septic shock: systematic review of randomized clinical trials. J Intensive Care Med 2012; 27: 172-8
[3] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med 2013; 41: 580-637
[4] 織田成人，相引眞幸，池田寿昭，他；日本集中治療医学会Sepsis Registry委員会．日本版敗血症診療ガイドライン．日集中医誌 2013; 20: 124-73
[5] Rudiger A, Singer M. Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction. Crit Care Med 2007; 35: 1599-608
[6] Bohm M, et al. Increased of myocardial inhibitory G-proteins in catecholamine-refractory septic shock or in septic multiorgan failure. Am J Med 1995; 98: 183-6
[7] Kang M, Akbarali HI. Denitration of L-type calcium channel. FEBS Lett 2008; 582: 3033-6
[8] Cariou A, et al. Is myocardial adrenergic responsiveness depressed in human septic shock? Intensive Care Med 2008; 34: 917-22
[9] Hunter JD, Doddi M. Sepsis and the heart. Br J Anaesth 2010; 104: 3-11
[10] Lyte M, Freestone PP, Neal CP, et al. Stimulation of Staphylococcus epidermidis growth and biofilm formation by catecholamine inotropes. Lancet 2003; 361: 130-5
[11] Freestone PP, Hirst RA, Sandrini SM, et al. Pseudomonas aeruginosa-catecholamine inotrope interactions: a contributory factor in the development of ventilator-associated pneumonia? Chest 2012; 142: 1200-10
[12] Tan KS, Nackley AG, Satterfield K, et al. Beta2 adrenergic receptor activation stimulates pro-inflammatory cytokine production in macrophages via PKA- and NF-kappaB-independent mechanisms. Cell Signal 2007; 19: 251-60
[13] Khan MM, Sansoni P, Silverman ED, et al. Beta-adrenergic receptors on human suppressor, helper, and cytolytic lymphocytes. Biochem Pharmacol 1986; 35: 1137-42
[14] Cioca DP, Watanabe N, Isobe M. Apoptosis of peripheral blood lymphocytes is induced by catecholamines. Jpn Heart J 2000; 41: 385-98
[15] Lowry SF, Calvano SE. Challenges for modeling and interpreting the complex biology of severe injury and inflammation. J Leuko Bio 2008; 83: 553-7
[16] Rosas-Ballina M, Tracey KJ. Cholinergic control of inflammation. J Intern Med 2009; 265: 663-79
[17] Prabhu SD, Chandrasekar B, Murray DR, Freeman GL. beta-adrenergic blockade in developing heart failure: effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling. Circulation 2000; 101: 2103-9
[18] Suzuki T, Morisaki H, Serita R, et al. Infusion of the beta-adrenergic blocker esmolol attenuates myocardial dysfunction in septic rats. Crit Care Med 2005; 33: 2294-301
[19] Sabbah HN, Sharov VG, Gupta RC, et al. Chronic therapy with metoprolol attenuates cardiomyocyte apoptosis in dogs with heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1698-705
[20] Novotny NM, Lahm T, Markel TA, et al. beta-Blockers in sepsis: reexamining the evidence. Shock 2009; 31: 113-9
[21] Ackland GL, Yao ST, Rudiger A, et al. Cardioprotection, attenuated systemic inflammation, and survival benefit of beta1-adrenoceptor blockade in severe sepsis in rats. Crit Care Med 2010; 38: 388-94
[22] Balik M, Rulisek J, Leden P, et al. Concomitant use of beta-1 adrenoreceptor blocker and norepinephrine in patients with septic shock. Wien Klin Wochenschr 2012; 124: 552-6
[23] Teger-Nilsson AC, Larsson PT, Hjemdahl P, et al. Fibrinogen and plasminogen activator inhibitor-1 levels in hypertension and coronary heart disease. Potential effects of beta-blockade. Circulation 1991; 84(6 Suppl): VI72-7
[24] Adler B, Gimbrone MA Jr, Schafer AI, et al. Prostacyclin and beta-adrenergic catecholamines inhibit arachidonate release and PGI2 synthesis by vascular endothelium. Blood 1981; 58: 514-7
[25] Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, et al. Profaound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med 1984; 100: 483-90
[26] Jardin F, Fourme T, Page B, et al. Persistent preload defect in severe sepsis despite fluid loading : A longitudinal echocardiographic study in patients with septic shock. Chest 1999; 116: 1354-9
[27] Etchecopar-Chevreuil C, François B, Clavel M, et al. Cardiac morphological and functional changes during early septic shock : a transesophageal echocardiographic study. Intensive Care Med 2008; 34: 250-6
[28] Vieillard-Baron A, Caille V, Charron C, et al. Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock. Crit Care Med 2008; 36: 1701-6
[29] Landesberg G, Gilon D, Meroz Y, et al. Diastolic dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock. Eur Heart J 2012; 33: 895-903
[30] Dünser MW, Hasibeder WR. Sympathetic overstimulation during critical illness: adverse effects of adrenergic stress. J Intensive Care Med 2009; 24: 293-316
[31] Annane D, Sébille V, Duboc D, et al. Incidence and prognosis of sustained arrhythmias in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 20-5
[32] Kindem IA, Reindal EK, Wester AL, et al. New-onset atrial fibrillation in bacteremia is not associated with C-reactive protein, but is an indicator of increased mortality during hospitalization. Cardiology 2008; 111: 171-80
[33] Leibovici L, Gafter-Gvili A, Paul M, et al. Relative tachycardia in patients with sepsis: an independent risk factor for mortality. QJM 2007; 100: 629-34
[34] Schmittinger CA, Torgersen C, Luckner G, et al. Adverse cardiac events during catecholamine vasopressor therapy: a prospective observational study. Intensive Care Med 2012; 38: 950-8
[35] Sander O, Welters ID, Foëx P, et al. Impact of prolonged elevated heart rate on incidence of major cardiac events in critically ill patients with a high risk of cardiac complications. Crit Care Med 2005; 33: 81-8
[36] Azimi G, Vincent JL. Ultimate survival from septic shock. Resuscitation 1986; 14: 245-53
[37] Parker MM, Shelhamer JH, Natanson C, et al. Serial cardiovascular variables in survivors and nonsurvivors of human septic shock: heart rate as an early predictor of prognosis. Crit Care Med 1987; 15: 923-9
[38] Kapoor JR, Heidenreich PA. Role of heart rate as a marker and mediator of poor outcome for patients with heart failure. Curr Heart Fail Rep 2012; 9: 133
[39] Khasnis A, Jongnarangsin K, Abela G, et al. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a review of literature. Pacing Clin Electrophysiol 2005; 28: 710-21
[40] Macchia A, Romero M, Comignani PD, et al. Previous prescription of β-blockers is associated with reduced mortality among patients hospitalized in intensive care units for sepsis. Crit Care Med 2012; 40: 2768-72
[41] Morelli A, Donati A, Ertmer C, et al. Microvascular Effects of Heart Rate Control With Esmolol in Patients With Septic Shock: A Pilot Study. Crit Care Med 2013; 41: 2162-2168
[42] Ackland GL, Yao ST, Rudiger A, et al. Cardioprotection, attenuated systemic inflammation, and survival benefit of beta1-adrenoceptor blockade in severe sepsis in rats. Crit Care Med 2010; 38: 388-94
敗血症性ショックの患者における循環動態と臨床予後におけるエスモロールの心拍数コントロール効果：無作為化臨床試験■非常に読みにくいabstractだが，敗血症性ショックにおいて短時間作用型β1選択性遮断薬エスモロールの持続投与は心拍数を減少させ，心拍出量を増加させ，乳酸レベルを減少させ，ノルアドレナリン必要量や輸液必要量も減少させ，有害事象は増加せず，28日死亡率を61%減少させた，ということになる．28日死亡率の絶対差は31.1%であり，NNTは3.2となる．小規模RCTで死亡率は二次評価項目のためエビデンスレベルはそれほど高くはない．また，頻脈を伴う高用量ノルアドレナリン投与患者という難治性の敗血症性ショックであるという死亡率が高いことが予測される集団であることを考慮しても，対照群の死亡率が80.5%というのは高すぎる印象がある．とはいえこれほどの治療成績であることからPhase3もおそらく突破するであろうと思われる．心筋梗塞や心不全治療でβ遮断薬が用いられるようになって久しいが，今後敗血症をはじめとする他のショック病態においてもβ遮断薬の研究が進むと思われる．
Morelli A, Ertmer C, Westphal M, et al. Effect of Heart Rate Control With Esmolol on Hemodynamic and Clinical Outcomes in Patients With Septic Shock: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2013 Oct 9 [Epub ahead of print]
PMID:24108526
Abstract
【背 景】
敗血症性ショックにおいて，β遮断薬は心拍数を制御し，βアドレナリン受容体刺激による有害作用を減じる可能性がある．しかし，β遮断薬はこのような病態にはこれまで使用されておらず，陰性変力作用や血圧低下作用に関連した心血管うっ血を増悪させる可能性がある．
【目 的】
重症の敗血症性ショック患者において短時間作用型β遮断薬エスモロール（ブレビブロック®）の効果を検討する．
【方 法】
本試験は2010年11月から2012年7月までに大学病院集中治療室に入室した，心拍数は95/分以上で，平均血圧65mmHg以上を維持するために高用量のノルアドレナリンを要する敗血症性ショックの患者を登録した，オープンラベル無作為化Phase2研究である．患者は77例がICU在室中に心拍数を80-94/分に維持するためエスモロール持続投与を受ける群に，77例が標準治療を受ける群に無作為に割り付けられた．一次評価項目はエスモロール治療96時間の時点での心拍数を95/分未満への減少達成とした．二次評価項目は循環動態と臓器機能，24，48，72，96時間時点でのノルアドレナリン用量，有害事象，無作為化から28日以内に発生した死亡とした．
【結 果】
エスモロール群は全患者で目標心拍数を達成した．最初の96時間での心拍数変化のAUC中央値はエスモロール群が-28/分（IQR -37 to -21），対照群は-6/分（IQR -14 to 0）であり，エスモロール群が平均18/分減少させていた（p<0.001）．1回心拍出量変化のAUC中央値は，エスモロール群が4mL/m2（IQR -1 to 10），対照群が1mL/m2（IQR -3 to 5）でエスモロール群が有意に上昇しており（p=0.02），左室1回仕事量変化においてもエスモロール群が3mL/m2（IQR 0 to 8），対照群が1mL/m2（IQR -2 to 5）であった（p=0.03）．動脈血乳酸値変化量のAUC中央値はエスモロール群が-0.1mmol/L（IQR -0.6 to 0.2），対照群が0.1mmol/L（IQR -0.3 to 0.6）であり，エスモロール群が有意に減少させた（p=0.007）．ノルアドレナリン変化量はエスモロール群-0.11μg/kg/分（IQR -0.46 to 0.02），対照群が-0.01μg/kg/min（IQR -0.2 to 0.44）であり，エスモロール群が有意に減少させた（p=0.003）．輸液必要量のAUC中央値はエスモロール群が3975mL/24時間（IQR 3663 to 4200），対照群が4425mL/24時間であり，エスモロール群が有意に少なかった（p<0.001）．他の心肺因子や蘇生治療の必要性については両群間で差を認めなかった．28日死亡率はエスモロール群49.4%，対照群80.5%であった（調整後HR 0.39, 95%CI 0.26-0.59, p<0.001）．
【結 論】
敗血症性ショックの患者において，エスモロールのオープンラベルでの使用は，標準治療と比して，有害事象を増加させることなく心拍数の目標レベルまでの減少達成と関連していた．死亡率や他の二次臨床評価項目で観察された改善についてはさらなる検討が必要である．
1．敗血症性ショックにおけるβ刺激 vs β遮断
■敗血症性ショックにおけるカテコラミンでは，ノルアドレナリンとドパミンについては長年議論されてきたが，2012年に2つのメタ解析[1,2]が報告され，いずれもドパミン群がノルアドレナリン群より死亡率が有意に高かったと報告されていることから，Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012[3]，日本版敗血症診療ガイドライン[4]のいずれにおいてもドパミンは推奨されていない．末梢血管拡張が生じる敗血症性ショックではαアドレナリン受容体刺激が治療として理にかなっており，βアドレナリン受容体刺激は悪影響がでる可能性が以前から基礎研究で指摘されてきている．
■敗血症性ショックでは抑制性G蛋白の増加や間接的なprotein kinase A活性の抑制によってβ1受容体のdown regulationが生じたりβ1シグナルが阻害されるため，ドパミンでは陽性変力作用が期待できず，β2受容体を介して血管拡張や頻脈が生じ，むしろ昇圧を妨げてしまう[5-9]．細菌にもβ受容体は存在し，β刺激で菌増殖やバイオフィルム形成を促進する[10,11]．β受容体は単球／マクロファージ，リンパ球，好酸球，肥満細胞にも発現し，単球／マクロファージやリンパ球では特にβ2受容体を介して炎症性物質の産生に関与する．また，マクロファージはβ受容体刺激により泡沫化傾向が高まり，一時的に炎症活性が高まった後に機能不全となることも確認されている[12]．また，β受容体刺激でリンパ球のアポトーシスが進行したり[13]，好中球の遊走能が阻害される[14]ことも報告されている．
■以上から，β刺激は敗血症性ショックにおいて不利に働きうることが基礎的にも臨床的にも示されている．その一方で，β遮断作用が近年注目されている．これは，自律神経系は炎症反応の制御に深く関与しており（Inflammatory Reflex, neuroimmuno axis）[15]，副交感神経刺激により炎症反応が軽減できる（cholinergic anti-inflammatory pathway）[16]という考え方に基づく．β遮断薬により，炎症性サイトカインが抑制される[17,18]，細胞アポトーシスが抑制される[19]，交感神経により惹起された代謝亢進と蛋白異化亢進を抑え，インスリン抵抗性獲得に伴う糖利用障害を正常化し，β糖代謝抑制に伴う脂肪酸動員を抑え，酸素需給バランスを回復する[20]，敗血症における心筋保護作用[18,21,22]，凝固線溶系障害の改善作用[23,24]などが知られる．
2．敗血症性ショックでの頻脈性心房細動
■敗血症性ショック病態においては心筋障害が観察されることが知られている．この敗血症性心筋障害は1984年のParkerらの報告[25]に始まり，敗血症患者が発症早期より心機能が障害されていることが指摘されている．これまでの報告[26-28]で分かったことは，敗血症性ショックにおけるびまん性の壁運動低下（収縮力低下）は可逆性であり，予後を悪化させる要因ではないが，左室収縮能が低下していない患者はむしろ死亡率が高いという，不可解な結果が得られている．死亡症例ではLVEFが有意に高く，LVEDVが有意に小さい上に輸液負荷によって是正されにくい．また，拡張障害の存在が敗血症性ショックの予後予測因子であることも報告されている[29]．よって，敗血症性ショックにおいては，左室収縮能が低下して代償性に心室拡張がみられる症例の方が予後が良好ということになる．これらの，敗血症性ショックにおける心筋障害のパラドックスは，過剰なカテコラミン侵襲に反応して生じるたこつぼ型心筋症に類似したメカニズムなのかもしれない．
■上記のような機序が知られる中，敗血症病態においてβ遮断薬をどのように適応させるかについてはまだ明確な結論はでていないが，考えうる適応場面は2つである．1つは超急性期の内因性カテコラミン過剰放出期[30]であり，ここにβ遮断薬を投与することで内因性カテコラミンの枯渇を防ぐことができるかもしれない．
■もう1つは頻脈性心房細動である．敗血症をはじめとする全身性炎症反応症候群（SIRS；Systemic Inflammatory Response Syndrome）の患者では，交感神経活性や炎症性サイトカインの上昇により心拍数が上昇し，頻脈性の心房細動が発生しやすく，ICU患者の6.5%[31]，菌血症患者では15.4%[32]と報告されており，この心房細動の発生が慢性期の死亡率上昇と関連しているとされている[32]．また，敗血症性ショックにおいては，心拍数上昇が予後悪化と関連することが報告されている[33-38]．実臨床においては，中心静脈カテーテル圧波形においてa波が消失しているが心電図上はP波が確認できる場合，PEA様の状態が心房に生じている可能性が高く，このような場合高率に心房細動が発生することが経験的に知られている．このような頻脈は逆に心拍出量の低下を招き，心不全をきたすリスクが高まり，心機能が良好な患者においても心機能低下の要因となるため[39]，治療が必要となりうる．
3．β遮断薬による敗血症性ショックの予後改善の可能性
■Macchiaらは敗血症でICUに入院した9465例の後ろ向き解析を行い[40]，入院前にβ遮断薬を投与されていた患者は投与されていなかった患者より死亡率が有意に低かった（17.7% vs 22.1%, OR 0.78, 95%CI 0.66-0.93, p=0.005, adjusted OR 0.81, 95%CI 0.68-0.97, p=0.025）と報告している．β遮断薬の効果持続によりカテコラミンが温存されていた可能性がある．
■ショック病態におけるβ遮断薬の使用は陰性変力作用による血圧低下と循環動態悪化の懸念がある．同時にβ2遮断作用による呼吸機能悪化の懸念もある．よって，β1受容体を選択的に遮断し，血圧低下作用が少なく，心拍数をコントロールできる薬剤が必要である．なお，Ca拮抗薬は心機能低下例では使いにくく，ジギタリス製剤もSIRS状態では反応しにくい．
■これまで海外ではエスモロールで安全性の試験が行われてきた．Balikらは，10例の敗血症性ショック患者においてβ1遮断薬エスモロールとノルアドレナリンを併用すると，心拍数を30/分低下させるが血圧は低下せず，高い心拍出量を保つことができたと報告している[22]．Morelliらは敗血症性ショック患者25例での前向き観察予備研究を行い[41]，エスモロール投与により心拍数を80-94/分にコントロールすることで心拍出量や微小循環血流が維持され，ノルアドレナリン必要量が低下したと報告している．Acklandは重症敗血症モデルラットでのRCTを行い[42]，死亡率を低下させたと報告している．また，β遮断薬には本来除細動効果はないとされるが，SIRS病態での心房細動では約7割が除細動可能である．
■現在本邦で使用可能な注射用β受容体遮断薬はプロプラノロール（インデラル®），エスモロール（ブレビブロック®），ランジオロール（オノアクト®）の3種類のみである．プロプラノロールはβ2遮断作用もある上に半減期が長いため使用しにくい．心拍数減少作用はエスモロール＜ランジオロール，血圧低下作用はエスモロール＞ランジオロールであるため，理論上はランジオロールの方がより敗血症の治療に向いている．しかし，ランジオロールは本邦でしか使用できず，適応が周術期に限られているため敗血症でのエビデンスがない状況にある（エスモロールも適応は手術に限られる）．しかし，早ければ2012年末～2013年初頭頃にはランジオロールが内科においてもSIRSに起因した頻脈性心房細動において保険適応となるため，今後の日本からのエビデンスが期待される．
※エスモロールもランジオロールも現在保険適応がない上に高価なため，私は敗血症性ショックで頻脈性心房細動による血行動態維持困難例に対してプロプラノロールを使用したことが何度かある．いずれも呼吸状態悪化はきたすことなく心拍数を減少させ，血圧が上昇したが，持続投与の経験もなかったため，投与量調整がかなり困難な印象があった．とはいえ，このような血行動態例ではβ遮断薬によってむしろ改善するという実感は得られた．
[1] De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, Vincent JL. Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis. Crit Care Med 2012; 40: 725-30
[2] Vasu TS, Cavallazzi R, Hirani A, et al. Norepinephrine or dopamine for septic shock: systematic review of randomized clinical trials. J Intensive Care Med 2012; 27: 172-8
[3] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med 2013; 41: 580-637
[4] 織田成人，相引眞幸，池田寿昭，他；日本集中治療医学会Sepsis Registry委員会．日本版敗血症診療ガイドライン．日集中医誌 2013; 20: 124-73
[5] Rudiger A, Singer M. Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction. Crit Care Med 2007; 35: 1599-608
[6] Bohm M, et al. Increased of myocardial inhibitory G-proteins in catecholamine-refractory septic shock or in septic multiorgan failure. Am J Med 1995; 98: 183-6
[7] Kang M, Akbarali HI. Denitration of L-type calcium channel. FEBS Lett 2008; 582: 3033-6
[8] Cariou A, et al. Is myocardial adrenergic responsiveness depressed in human septic shock? Intensive Care Med 2008; 34: 917-22
[9] Hunter JD, Doddi M. Sepsis and the heart. Br J Anaesth 2010; 104: 3-11
[10] Lyte M, Freestone PP, Neal CP, et al. Stimulation of Staphylococcus epidermidis growth and biofilm formation by catecholamine inotropes. Lancet 2003; 361: 130-5
[11] Freestone PP, Hirst RA, Sandrini SM, et al. Pseudomonas aeruginosa-catecholamine inotrope interactions: a contributory factor in the development of ventilator-associated pneumonia? Chest 2012; 142: 1200-10
[12] Tan KS, Nackley AG, Satterfield K, et al. Beta2 adrenergic receptor activation stimulates pro-inflammatory cytokine production in macrophages via PKA- and NF-kappaB-independent mechanisms. Cell Signal 2007; 19: 251-60
[13] Khan MM, Sansoni P, Silverman ED, et al. Beta-adrenergic receptors on human suppressor, helper, and cytolytic lymphocytes. Biochem Pharmacol 1986; 35: 1137-42
[14] Cioca DP, Watanabe N, Isobe M. Apoptosis of peripheral blood lymphocytes is induced by catecholamines. Jpn Heart J 2000; 41: 385-98
[15] Lowry SF, Calvano SE. Challenges for modeling and interpreting the complex biology of severe injury and inflammation. J Leuko Bio 2008; 83: 553-7
[16] Rosas-Ballina M, Tracey KJ. Cholinergic control of inflammation. J Intern Med 2009; 265: 663-79
[17] Prabhu SD, Chandrasekar B, Murray DR, Freeman GL. beta-adrenergic blockade in developing heart failure: effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling. Circulation 2000; 101: 2103-9
[18] Suzuki T, Morisaki H, Serita R, et al. Infusion of the beta-adrenergic blocker esmolol attenuates myocardial dysfunction in septic rats. Crit Care Med 2005; 33: 2294-301
[19] Sabbah HN, Sharov VG, Gupta RC, et al. Chronic therapy with metoprolol attenuates cardiomyocyte apoptosis in dogs with heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1698-705
[20] Novotny NM, Lahm T, Markel TA, et al. beta-Blockers in sepsis: reexamining the evidence. Shock 2009; 31: 113-9
[21] Ackland GL, Yao ST, Rudiger A, et al. Cardioprotection, attenuated systemic inflammation, and survival benefit of beta1-adrenoceptor blockade in severe sepsis in rats. Crit Care Med 2010; 38: 388-94
[22] Balik M, Rulisek J, Leden P, et al. Concomitant use of beta-1 adrenoreceptor blocker and norepinephrine in patients with septic shock. Wien Klin Wochenschr 2012; 124: 552-6
[23] Teger-Nilsson AC, Larsson PT, Hjemdahl P, et al. Fibrinogen and plasminogen activator inhibitor-1 levels in hypertension and coronary heart disease. Potential effects of beta-blockade. Circulation 1991; 84(6 Suppl): VI72-7
[24] Adler B, Gimbrone MA Jr, Schafer AI, et al. Prostacyclin and beta-adrenergic catecholamines inhibit arachidonate release and PGI2 synthesis by vascular endothelium. Blood 1981; 58: 514-7
[25] Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, et al. Profaound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med 1984; 100: 483-90
[26] Jardin F, Fourme T, Page B, et al. Persistent preload defect in severe sepsis despite fluid loading : A longitudinal echocardiographic study in patients with septic shock. Chest 1999; 116: 1354-9
[27] Etchecopar-Chevreuil C, François B, Clavel M, et al. Cardiac morphological and functional changes during early septic shock : a transesophageal echocardiographic study. Intensive Care Med 2008; 34: 250-6
[28] Vieillard-Baron A, Caille V, Charron C, et al. Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock. Crit Care Med 2008; 36: 1701-6
[29] Landesberg G, Gilon D, Meroz Y, et al. Diastolic dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock. Eur Heart J 2012; 33: 895-903
[30] Dünser MW, Hasibeder WR. Sympathetic overstimulation during critical illness: adverse effects of adrenergic stress. J Intensive Care Med 2009; 24: 293-316
[31] Annane D, Sébille V, Duboc D, et al. Incidence and prognosis of sustained arrhythmias in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 20-5
[32] Kindem IA, Reindal EK, Wester AL, et al. New-onset atrial fibrillation in bacteremia is not associated with C-reactive protein, but is an indicator of increased mortality during hospitalization. Cardiology 2008; 111: 171-80
[33] Leibovici L, Gafter-Gvili A, Paul M, et al. Relative tachycardia in patients with sepsis: an independent risk factor for mortality. QJM 2007; 100: 629-34
[34] Schmittinger CA, Torgersen C, Luckner G, et al. Adverse cardiac events during catecholamine vasopressor therapy: a prospective observational study. Intensive Care Med 2012; 38: 950-8
[35] Sander O, Welters ID, Foëx P, et al. Impact of prolonged elevated heart rate on incidence of major cardiac events in critically ill patients with a high risk of cardiac complications. Crit Care Med 2005; 33: 81-8
[36] Azimi G, Vincent JL. Ultimate survival from septic shock. Resuscitation 1986; 14: 245-53
[37] Parker MM, Shelhamer JH, Natanson C, et al. Serial cardiovascular variables in survivors and nonsurvivors of human septic shock: heart rate as an early predictor of prognosis. Crit Care Med 1987; 15: 923-9
[38] Kapoor JR, Heidenreich PA. Role of heart rate as a marker and mediator of poor outcome for patients with heart failure. Curr Heart Fail Rep 2012; 9: 133
[39] Khasnis A, Jongnarangsin K, Abela G, et al. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a review of literature. Pacing Clin Electrophysiol 2005; 28: 710-21
[40] Macchia A, Romero M, Comignani PD, et al. Previous prescription of β-blockers is associated with reduced mortality among patients hospitalized in intensive care units for sepsis. Crit Care Med 2012; 40: 2768-72
[41] Morelli A, Donati A, Ertmer C, et al. Microvascular Effects of Heart Rate Control With Esmolol in Patients With Septic Shock: A Pilot Study. Crit Care Med 2013; 41: 2162-2168
[42] Ackland GL, Yao ST, Rudiger A, et al. Cardioprotection, attenuated systemic inflammation, and survival benefit of beta1-adrenoceptor blockade in severe sepsis in rats. Crit Care Med 2010; 38: 388-94
by DrMagicianEARL
| 2013-10-15 19:40
