インフルエンザワクチンは有効か？

Summary
・インフルエンザワクチンに予防効果がないと主張する前橋レポートは恣意的なデータ解析がなされ，無理やり有効性がないと結論づけられているが，データ自体は有効であることを示している．
・インフルエンザワクチンの効果は個人と社会両方での評価が必要である．
・高齢者においてはインフルエンザワクチンは有効でない可能性が高い．
・学童・学校はインフルエンザの増幅環境であり，インフルエンザワクチン接種によりindirect protection作用を介してインフルエンザの拡大を防ぎうる．
・小児～若年者のインフルエンザワクチン接種はindirect protectionにより高齢者やハイリスク患者のインフルエンザ関連死を減少させる．
・インフルエンザワクチンは発症を完全には予防できないが，60%前後の予防効果を有する．
・インフルエンザワクチンによる重症化予防については特にハイリスク患者において死亡率を含め有意な改善がみられている報告が多い．

■ワクチンに限らず，あらゆる薬剤においては，そのリスク（副作用）とベネフィット（有効性）を考慮した上で投与するかを検討するのが常識である．仮にあるワクチンの副作用リスクが有効性を上回るものであるならば，そのワクチンは投与してはならない．その一方で，有効性が副作用を上回る場合においてはそのワクチンを安易に否定することは避けなければならない．これらはリスクとベネフィットの双方を吟味する能力がなければ評価はできない．その吟味を行わずにワクチンを推進している医師がいることも事実であるし，吟味できない一般人や一部の医師，あるいはホメオパスの一部がワクチンに反対していることも事実である．ことインフルエンザワクチンに関してはインターネット上で多くのデマが流れ，「インフルエンザワクチンは打ってはいけない」という書籍もでているほどである．

■インフルエンザワクチンは任意接種であり，打つか打たないかを決めるのは市民の自由である．逆に打つことを強制することも「打ってはいけない」と言うこともいずれも無責任でしかない．以下の勘違いに該当するならば考え方を変えた方がいいと思われる．

インフルエンザワクチンに関する勘違い
・インフルエンザはたかが風邪だから予防する必要はない（予防はワクチン以外を含む）．
・インフルエンザでは死なない．
・インフルエンザワクチン接種で不妊になる．
・インフルエンザワクチンでインフルエンザ感染は完全に予防できる．
・インフルエンザワクチンではインフルエンザ感染は全く予防できない．
・前橋レポートでインフルエンザワクチンの有効性は否定された．
・高齢者でもインフルエンザワクチン接種は非常に有効である．
・海外ではインフルエンザワクチンはほとんど打たれていない．
・インフルエンザワクチン接種でインフルエンザに感染する．

1．インフルエンザワクチンの有効性とindirect protection

■本邦のインフルエンザワクチンは3価不活化スプリットワクチンであり，現在はA型がH1N1pdm2009，香港型の2種とB型の計3種類のワクチン株である．このスプリットワクチンの接種により誘導される免疫は血中の中和抗体である．

■インフルエンザワクチンが有効でないと結論づけ，学童集団接種中止になったと言われる前橋レポートはどのような報告か？現在，賢明な人間であればワクチン懐疑主義者であっても前橋レポートを引用することはなく，紙切れ同然の扱いである．その理由は読めばどれだけいい加減な調査であったかが一目瞭然であるからであるが，残念ならがいまだにこの前橋レポートを引用してワクチン反対を唱えている医師がいることも事実である．この前橋レポートを「優れたレポートだ」と主張する人には学術論文の査読能力がない．よって，論文にすらなっていない上に現在ではとりあげられもしないレポートとなってしまっているので，以下に前橋レポートの概要を記す．

■前橋レポートの調査のアウトカムは，(1)インフルエンザワクチン接種を実施している近隣の自治体と，中止した前橋市との比較，(2)予防接種を中止したことで血中の抗体価がどのように変化したか，である．このレポートではまず，発熱や欠席をもってインフルエンザとみなしている．すなわち，ノロウイルスであってもマイコプラズマであってもズル休みであっても「インフルエンザで欠席した」とみなすという驚くべきいい加減な診断をしている．このような馬鹿げた有効性調査があるだろうか？インフルエンザワクチン接種群と未接種群との比較では，接種率50%以下という，集団免疫が得られないであろう地域を接種群にカウントするなどで有効率を低めるような数字の操作がなされていた．しかし，実際にはデータを見れば，χ2乗検定で計算すると接種有無でインフルエンザになる確率には統計学的有意差がはっきりとでる．抗体価の調査でも，予防接種群の方が発病を防止する効果が高いという結果が出ており，有効性が示されていた．しかし，レポートでは感染率と発病率という異なる2つの指標を比較し，予防接種の効果を意図的に低く見せかけていた．予防接種と医療費との関連性の解析でも，児童が少ない国民健康保険のデータが使用され，予防接種の有効性を低く見せるためのデータの取捨選択がなされていた．

■このように，前橋レポートは，サーベランスを行おうとした姿勢は評価できるが，自らの意図する結論をむりやり導くためにデータ解析過程で恣意的操作を行って有効を無効と言ってしまったレポートであり，その後の学童集団接種中止による死亡率増加に与えてしまった影響は大きい．
※このように前橋レポートは偽装に近い内容であるが，いまだにこれを崇拝しつつディオバン論文は非難する医師がいる．二枚舌は御勘弁いただきたいものである．

■実際のしっかりとデザインされた研究での有効性の評価はどうであろうか．世界各国では，高齢者とハイリスク患者を対象にワクチン接種を進めてきたが，インフルエンザ流行のインパクトを示す重要な指標となる超過死亡（インフルエンザ関連死亡）が低下しないことが指摘された[2]．超過死亡の90%は高齢者であり，高齢者ではインフルエンザワクチン接種は有効性が低いことが示唆された．米国では高齢者の接種率が20%以下であったのが20年間で65%まで上昇していたにもかかわらず超過死亡の低下がみられなかったことも高齢者にワクチンが有効でないであろうことが分かる．これは，高齢者にワクチンを接種しても免疫機能の衰退によりワクチンによる免疫獲得がされにくいことが理由と推察される．

■一方，学童集団接種が1994年に中止となった日本では，中止前後の調査がなされた[3]．これは日米の合同調査でもあり，日本では学童接種開始後に超過死亡が減少し，学童集団接種が中止した時期頃より再び超過死亡が（強力な抗生剤が新たに発売されていたにもかかわらず）急激に増加していることが分かる．一方の米国では高齢者のワクチン接種率が増加しても超過死亡が減少していなかった．超過死亡のほとんどは高齢者であり，高齢者へのインフルエンザワクチン接種は有効ではないが，学童集団接種は高齢者死亡を抑制していたのである．これは学童集団接種を行うことで学童のインフルエンザ感染を抑え，学童から社会さらには高齢者への感染を防いだことで高齢者のインフルエンザ死亡数が減少したという結果であり，後にこの効果はワクチンのindirect protection（間接的保護作用）と呼ばれるようになる．この論文はその後の世界のワクチン接種の基本的な考え方を変えることになった．同様の研究結果が2011年にも報告され[4]，このindirect protectionの概念をもって世界はインフルエンザワクチン接種推進に舵を切るに至った．なお，これらの研究には，インフルエンザワクチンの有効性に懐疑的であったSimonsenらの研究グループもたずさわっていたことを付け加えておく．indirect protection効果は小児のロタウイルスワクチンにおいても証明されている[5]．

■2005年には学童集団接種は日本の幼児の死亡を抑えていたことも報告された[6]．この報告の超過死亡の推移から，学童集団接種による集団免疫により幼児が守られていたこと，1990年代のインフルエンザ脳症の多発は学童集団接種中止が原因であることが推察され，indirect protection効果を示唆する結果である．また，インフルエンザワクチン接種率，欠席率，学級閉鎖日数を24年間にわたり調査した報告[7]では，ワクチン接種率が低下すると，欠席率，学級閉鎖日数ともに有意に上昇することが示されている．特にワクチン接種率が60-70%程度に上昇すれば学級閉鎖が大幅に減少していることから，ある程度の接種率がなければ学校内での集団免疫，indirect protectionが得られないことが分かる．前橋レポートでもインフルエンザワクチンが有効であったデータが得られていることから，現時点で学童集団接種が無効であったとする根拠はほとんどないに等しい．

■2009年のインフルエンザA/H1N1pdm2009の大流行では，学童・学校でのインフルエンザ流行が社会全体に流行が拡大する増幅の場として大きな役割をはたしていることが改めて確認されており，学童におけるインフルエンザワクチンの重要性は今や世界の共通認識となっている．これは，それまでの個人の発病防止効果（direct protection：直接的保護作用）のみを重要視する考え方が大きく変わった結果である．インフルエンザワクチンの有効性は，indirect protectionについての理解を広めることが重要であり，インフルエンザワクチン接種により接種者自身をインフルエンザから守ることのみならず，その家族や周囲の人々，さらには社会の高齢者やハイリスク群を守ることにもなる．

■「インフルエンザワクチンは重症化を予防するが発症は予防できない」ということはよく知られているが，かなり誤解を招く表現である．インフルエンザワクチンによる免疫獲得の過程で，重症化を予防するのはIgG抗体であり，発症を予防するのは気道粘膜から分泌されるIgA抗体である．現在の不活化インフルエンザワクチンはIgGを誘導してもIgAの誘導能は乏しいとされている．ただし，不活化ワクチン接種者の末梢単核球においては，経鼻弱毒生ワクチン接種者に比してより多くのIgA，IgGを産生していることが証明されており[8]，実際に上述の通り，学童集団接種で発症予防効果もあることが示されている．つまり「インフルエンザを完全には予防できない」だけで，年度によるが，実際には60%前後の予防効果が得られる．米国ではインフルエンザワクチンの有効率が毎年1月に米国CDCのMMWR速報で報告されている．

■本邦での調査では，6歳未満児におけるインフルエンザワクチンの予防効果は42-69%，入院防止効果は71-72%と報告されている[9]．ハイリスク患者ではどうであろうか？最も厳しい論文評価を行うとされるコクランメタ解析でも，免疫力が低下した癌患者においてインフルエンザワクチンが安全かつ死亡リスクを減少させることが報告されている[10]．糖尿病患者においては肺炎やインフルエンザ，さらにはあらゆる原因による入院をインフルエンザワクチン接種で減少させたと報告されている[11]．6報RCT，6735例のメタ解析では，心血管ハイリスク患者に対するインフルエンザワクチンは心血管イベントリスクを36%有意に減少させ，特に最近の急性冠症候群の既往のある患者では55%有意に減少させたと報告されている[12]．HIV感染者102例でのRCT[13]では，2回投与により100%の有効性を報告している．

■このように，あげていけばキリがないが，ハイリスク患者でのインフルエンザワクチンは有効であるとする報告は非常に多い．逆に言えばハイリスク患者はそれだけインフルエンザで重症化・死亡するリスクが高いということであり，この集団への感染を極力防ぐためにも，一般人へのインフルエンザワクチン接種が推奨されるわけである．ただし，前述の通り高齢者では有効性が落ちることが知られており，これは近年の日本の報告[14]でも示されている．実際に65歳以上でもインフルエンザワクチンが有効とする無作為化試験が存在しない（ただし，60歳以上という設定の1838例RCTでは有効との報告が1報[15]ある）ことから，高齢者に一律ルーチンでインフルエンザワクチンを推奨する方針は考え直すべきであろう．

■64歳以下の健常人での数百例以上の規模を有する無作為化比較試験では，現時点ですべて有効であるとの報告がでている[16-18]．

■また，インフルエンザワクチン製造の段階で株の変異が生じ，目的としているワクチン株とは異なる株になっていることも最近判明し，2013-2014年シーズンからはそのような変異を抑制するように製造工程を見直したため，予防効果が増強されることが期待されている．ただし，そのシーズンに流行するウイルス株をはずしてしまうと予防効果が落ちることは避けられない．

■インフルエンザワクチンの有効性を高める方法として，probiotics製剤，漢方（補中益気湯など），マクロライドを接種期間前後に投与することが検討されているが，抗体価はあがるものの，実際の予防効果を検討した報告はまだない．

[1] http://www.kangaeroo.net/D-maebashi-F-top.html
[2] Simonsen L, Reichert TA, Viboud C, et al. Impact of influenza vaccination on seasonal mortality in the US elderly population. Arch Intern Med 2005; 165: 265-72
[3] Reichert TA, Sugaya N, Fedson DS, et al. The Japanese experience with vaccinating schoolchildren against influenza. N Engl J Med 2001; 344: 889-96
[4] Charu V, Viboud C, Simonsen L, et al. Influenza-related mortality trends in Japanese and American seniors: evidence for the indirect mortality benefits of vaccinating schoolchildren. PLoS One 2011; 6: e26282
[5] Anderson EJ, Shippee DB, Weinrobe MH, et al. Indirect protection of adults from rotavirus by pediatric rotavirus vaccination. Clin Infect Dis 2013; 56: 755-60
[6] Sugaya N, Takeuchi Y. Mass vaccination of schoolchildren against influenza and its impact on the influenza-associated mortality rate among children in Japan. Clin Infect Dis 2005; 41: 939-47
[7] Kawai S, Nanri S, Ban E, et al. Influenza vaccination of schoolchildren and influenza outbreaks in a school. Clin Infect Dis 2011; 53: 130-6
[8] Sasaki S, He XS, Holmes TH, et al. Influence of prior influenza vaccination on antibody and B-cell responses. PLoS One 2008; 3: e2975
[9] Katayose M, Hosoya M, Haneda T, et al. The effectiveness of trivalent inactivated influenza vaccine in children over six consecutive influenza seasons. Vaccine 2011; 29: 1844-9
[10] Eliakim-Raz N, Vinograd I, Zalmanovici Trestioreanu A, et al. Influenza vaccines in immunosuppressed adults with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: CD008983
[11] Lau D, Eurich DT, Majumdar SR, et al. Effectiveness of influenza vaccination in working-age adults with diabetes: a population-based cohort study. Thorax 2013; 68: 658-63
[12] Udell JA, Zawi R, Bhatt DL, et al. Association between influenza vaccination and cardiovascular outcomes in high-risk patients: a meta-analysis. JAMA 2013; 310: 1711-20
[13] Tasker SA, Treanor JJ, Paxton WB, et al. Efficacy of influenza vaccination in HIV-infected persons. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1999; 131: 430-3
[14] Suzuki M, Yoshimine H, Harada Y, et al. Estimating the influenza vaccine effectiveness against medically attended influenza in clinical settings: a hospital-based case-control study with a rapid diagnostic test in Japan. PLoS One 2013; 8: e52103
[15] Govaert TM, Thijis CT, Masurel N, et al. The efficacy of influenza vaccination in eldery individuals. A rondomized double-blind placebo-controled trial. JAMA 1994; 272: 1661-5
[16] Nichol KL, Lind A, Margolis KL, et al. The effectiveness of vaccination against influenza in healthy, working adults. N Engl J Med 1995; 333: 889-93
[17] Bridges CB, Thompson WW, Meltzer MI, et al. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination of healthy working adults: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 1655-63
[18] Hoberman A, Greenberg DP, Paradise JL, et al. Effectiveness of inactivated influenza vaccine in preventing acute otitis media in young children: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 1608-16