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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.医療におけるAIについても

【まとめ】劇症型A群溶血性連鎖球菌感染症(1)疫学,感染経路,リスク因子
Key Point
・劇症型A群溶血性連鎖球菌感染症は急激な経過をたどり,死亡率3割前後の重症疾患である.
・日本において,COVID-19の5類移行後から劇症型A群溶血性連鎖球菌感染症が急増している.
・A群溶血性連鎖球菌感染症は通常12月~初夏に流行するが,COVID-19の5類移行後は時期に関係なく流行がみられている.
・欧米での侵襲性A群溶血性連鎖球菌感染症の発生率は人口10万対で約2~4人である.
・感染経路は飛沫感染,接触感染が主体で,ヒト-ヒト感染もあり,病院,高齢者施設,保育園,軍事訓練施設,家族内での侵襲性/劇症型A群溶血性連鎖球菌感染症の集団発生が多数報告されている.
・日本において,感染症(敗血症)による妊産婦死亡の原因の最多はA群溶血性連鎖球菌であり,この菌による死亡の半数以上が入院後24時間以内に死亡している.
・侵襲性/劇症型A群溶血性連鎖球菌感染症のリスクに基礎疾患有無はあまり関連しておらず,小児の発症者ほど基礎疾患を有する割合は低かった.
■2024年に入って劇症型溶血性連鎖球菌感染症(Streptococcal Toxic Shock Syndrome:以下,STSS)が急増している.STSSは溶血性連鎖球菌による感染症の合併症であり,原因菌の中でも最も多いA群溶血性連鎖球菌Streptococcus pyogenes(Group A Streptococcus:以下,GAS)自体は,主に急性扁桃炎/咽頭炎で知られ,非常にポピュラーである.しかし,稀ながらこの菌による重症化病態が知られていて,その死亡率は23~44%と高率であり,死亡例の約半数が72時間以内に死亡している.このため,通称「人食いバクテリア」とも呼ばれ,本邦では全数報告疾患となっている.

■昔はGASはリウマチ熱や重症病態の原因として知られていたものの,20世紀を通じてその合併症の頻度は低下しており,抗菌薬治療の進歩や社会経済状況の改善の影響であまり重症化しない病原体になりつつあった.しかし,1980年代に入り,重篤化が懸念される報告がでてくるようになり,1989年にNEJM誌にロッキー山脈地域出身の20例のSTSSの報告[1]がなされ,毒性の強いGASの再出現を警告したのをきっかけに広く知られるようになった.日本では1992年に初めて報告されている.

■STSSは報道が比較的大きくなされているぶんSNSでも話題になっているが,医師からの誤った情報も散見されており,注意が必要である.以下では,日本国内の流行状況,疫学,症状,治療についてまとめた.

1.日本国内の流行状況

■GASによる扁桃炎/咽頭炎は非常にポピュラーである.GAS咽頭炎は本邦では小児科定点医療機関からの報告が集計されており,COVID-19流行前のデータでは冬季および春~初夏にかけての2峰性のピークがみられていた.COVID-19パンデミック下では流行はほとんど見られなくなったが,COVID-19が5類に移行した後,第19週(5/8~5/14)頃から増加に転じ,第23週(6/5~11:1.67)にピークに達し,その後減少傾向となるも,その後再増加しており,2024年第3週(1/15~21)以降は3.5~4.5付近の高水準で高止まりしている状況にある.

■GAS咽頭炎とSTSSの週報データを並行して見る際は注意が必要で,GAS咽頭炎はA群溶血性連鎖球菌のみが病原体であるのに対し,STSSはA群以外の溶血性連鎖球菌であるB群,C群,G群によるものも含んでいる.疫学上,A群が最も多いが,近年はA群以外も増加傾向にあり,年によってその頻度はばらつきがある.このため,GAS咽頭炎の流行とSTSSのデータが必ずしも相関しないことがある.

■国立感染症研究所は,GASによるSTSSの増加を受けて,GAS由来に特化した報告を行った[2,3].このデータを見ると,GASによるSTSS発生数は,COVID-19パンデミック~5類移行前は低水準で推移はしていたものの,200~400例で推移していたのに対し,2024年は既に第11週時点で335例発生している.STSSに占めるGAS由来の割合は,COVID-19パンデミック前の2018~2019年は約45%,2020~2022年は30%弱に低下したのに対し,2023年は36.3%に増加しており,2024年はGAS流行期のみデータになってしまうため過大評価となるが,第11週(3/11~17)までの集計で64.3%である.以上から,これまでの状況とは異なりGAS由来のSTSSがかなり増加していることがうかがえる.

■2024/1/1~3/15に国立感染症研究所に送付された92症例から分離されたGAS 92株のうち,M1型株が54株 (58.7%)であり,うち43株(79.6%)がM1UK系統株であった[2]

■年齢分布は,2023年秋頃までは50歳未満が目立っていたが,その後は50歳以上にもみられるようになっている[2]

■GAS以外も含むSTSS全体の都道府県別データは,人口10万人あたりのSTSS報告数は全国で0.34であり,多いのは沖縄県(0.91),佐賀県(0.72),群馬県(0.71),富山県(0.66),愛媛県(0.65)などであり,少ない県は岩手県,福井県,山梨県,鳥取県が報告ゼロ,奈良県(0.07),秋田県(0.10)などである.

2.疫学

■GAS由来の重症病態については国によって集計方法が異なることに注意が必要である.多くの国はSTSSではなく,侵襲性A群溶血性連鎖球菌(invasive Group A Streptococcus:以下iGAS)感染症を集計してる[4].iGAS感染症とは,GASが通常無菌的な部位(血液,脳脊髄液,関節液など)に侵入した場合の感染症を指す.具体的には,細菌性肺炎,菌血症,皮膚軟部組織感染症,髄膜炎,腹膜炎,骨髄炎,関節炎などがある.STSSはiGAS感染症にショックや多臓器不全を伴うものである.

■iGAS感染症の発生率は先進国では人口10万人あたり2~4人程度で推移している[5].また,発展途上国や,米国・豪州などの先進国に住む先住民族ではかなり高い割合が観察され,その範囲は10万人当たり12~83人である.季節性があり,欧州や北米では12月から4月に増加する[6,7](COVID-19パンデミック前の本邦も同様の季節性パターンである).性差では,男性に多い傾向がみられている.年齢別の発生率はJ字型の分布を示し,高齢者と幼児での発生率が高い.

■O'Loughlinら[8]によるiGAS感染症5400例の報告では,iGAS感染症患者のうち,5.7%がSTSSに進展し,iGAS感染症の死亡率が13.7%であったのに対し,STSSの死亡率は36%であった.

3.感染経路とクラスター事例

■GASの感染経路については,判明している経路のほぼすべてが飛沫感染,接触感染(外傷に伴う創部感染や感染者が接触した環境からの含む)である.SNSで「STSSはヒト-ヒト感染しない」と主張する医師がいるが大間違いである.前述の通りSTSSはGAS感染症の合併症であり,原因菌はヒト-ヒト感染する上,後述する通り基礎疾患がない患者でもSTSSに進展し,その傾向は小児ほど強い.

病院や高齢者施設,軍事訓練施設,保育園,家族内でのSTSS/iGAS感染症のクラスター(集団発生)の報告も多数あり[9-25],この中には患者から医療従事者や施設スタッフへの感染も複数報告されていることから,当該患者の診療・ケアにあたっては適切な感染対策を講じる必要がある.これらの報告では,幅広い年齢層でクラスターが発生しており,若年であっても致死率は高かった.

■iGASによる産褥熱の症例も発生しており,時には健康な若い女性が死亡する場合がある[26].日本の317例の妊産婦死亡事例の解析[27]では,死亡原因の7.5%が敗血症であり,原因菌はGASが54.2%と最多であった.GASによる死亡妊産婦のうち,発症時期は76.9%が出産前,23.1%が産後であり,53.8%が入院後 24 時間以内に死亡,入院から死亡までの時間の中央値は 12 時間であった.

4.リスク因子

■iGAS感染症やSTSSは免疫が低下した患者にしか起こらないと思われていることがあるが,そんなことは決してなく,免疫不全を含む基礎疾患がない患者においてもそれなりに発生する.もちろん,(明確ではないものの)リスク因子は多数提案されており,アルコール依存症,悪性腫瘍,糖尿病,皮膚病変,最近の出産,ステロイド使用,水痘などが挙がっている[28,29].しかし,iGAS感染症患者の23~33%は基礎疾患がないと報告している[6,8,9]

■また,Lamagniら[30]の報告では,16歳未満のiGSA感染症患者の46%はリスク因子を有しておらず(16-64歳では15%,65歳以上では29%がリスク因子なし),基礎疾患有無はSTSSの有意なリスク因子ではなかったと報告している.O'Loughlinら[8]の報告でも,10歳未満のiGAS感染症患者は,10歳以上の患者に比して有意に基礎疾患を持つ割合が少なく,わずか22%であった(22% vs 72%,P<0.001).このように,小児では基礎疾患にほぼ関係なくiGASやSTSSを発症する

[1] Stevens DL, Tanner MH, Winship J, et al. Severe group A streptococcal infections associated with a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. N Engl J Med 1989; 321: 1-7 (PMID: 2659990)
[2] 国立感染症研究所.A群溶血性レンサ球菌による劇症型溶血性レンサ球菌感染症の50歳未満を中心とした報告数の増加について.IASR 2024; 45: 29-31
https://www.niid.go.jp/niid/ja/group-a-streptococcus-m/group-a-streptococcus-iasrs/12461-528p01.html
[3] 国立感染症研究所.国内における劇症型溶血性レンサ球菌感染症の増加について.2024年3月29日
https://www.niid.go.jp/niid/ja/group-a-streptococcus-m/2656-cepr/12594-stss-2023-2024.html
[4] Miller KM, Lamagni T, Cherian T, et al. Standardization of Epidemiological Surveillance of Invasive Group A Streptococcal Infections. Open Forum Infect Dis 2022; 9(Suppl 1): S31-S40 (PMID: 36128405)
[5] Steer AC, Lamagni T, Curtis N, et al. Invasive group a streptococcal disease: epidemiology, pathogenesis and management. Drugs 2012; 72: 1213-27 (PMID: 22686614)
[6] Lamagni TL, Darenberg J, Luca-Harari B, et al; Strep-EURO Study Group. Epidemiology of severe Streptococcus pyogenes disease in Europe. J Clin Microbiol 2008; 46 :2359-67 (PMID: 18463210)
[7] Lamagni T, Tyrrell G, Lovgren M, et al. Seasonal patterns of invasive Streptococcus pyogenes disease in the northern hemisphere. 19th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (p. P1534). Helsinki: European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.
[8] O'Loughlin RE, Roberson A, Cieslak PR, et al; Active Bacterial Core Surveillance Team. The epidemiology of invasive group A streptococcal infection and potential vaccine implications: United States, 2000-2004. Clin Infect Dis 2007; 45: 853-62 (PMID: 17806049)
[9] Schwartz B, Elliott JA, Butler JC, et al. Clusters of invasive group A streptococcal infections in family, hospital, and nursing home settings. Clin Infect Dis 1992; 15: 277-84 (PMID: 1520763)
[10] Daneman N, McGeer A, Low DE, et al; Ontario Group A Streptococcal Study Group. Hospital-acquired invasive group a streptococcal infections in Ontario, Canada, 1992-2000. Clin Infect Dis 2005; 41: 334-42 (PMID: 16007530)
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[12] Lacy MD, Horn K. Nosocomial transmission of invasive group a streptococcus from patient to health care worker. Clin Infect Dis 2009; 49: 354-7 (PMID: 19580415)
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[29] Svensson N, Oberg S, Henriques B, et al. Invasive group A streptococcal infections in Sweden in 1994 and 1995: epidemiology and clinical spectrum. Scand J Infect Dis 2000; 32: 609-14 (PMID: 11200369)
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# by DrMagicianEARL | 2024-04-09 13:13 | 感染症
Stanford CRFM and MosaicMLが共同で,バイオメディカル分野に特化した27億パラメータの自己回帰型言語モデル「BioMedLM」をリリースした.このモデルの特記すべき特徴は非常に少ないパラメータ数と限られた学習範囲というコンパクトさにもかかわらず,GPT-4やMed-PaLM 2に引けを取らない性能を示したという点である.このため,計算コストが低く,プライバシー保護にも優れ,経済的で環境にも優しい.また,学習データが公開されているため透明性が高い.BioMedLMは既に使用可能で,コンパクトであるがゆえに,インストールしてオフラインで使用するこも可能である

1.モデルの特徴

(1)学習データ
■BioMedLMは,PubMedデータベースの要約と全文のみを学習データとして使用している.学習には,2022年11月時点でのPubMedデータのうち、The Pileと呼ばれるデータセットに含まれる部分が使用された.学習データのトークン数は346億であり,学習中に8.67回データを繰り返し使用している.

(2)モデルアーキテクチャ
■BioMedLMは,GPT-2と同様のデコーダのみのTransformerアーキテクチャを採用している.GPT-2は自己回帰型言語モデルの代表例で,次のトークンを予測するように学習されいる.BioMedLMのパラメータ数は27億で,位置エンベディングには,学習された絶対位置エンベディングを使用している.

(3)トークナイザ
■BioMedLMは,PubMedの要約から学習したバイオメディカル分野に特化した語彙数28896のByte Pair Encoding (BPE) トークナイザを使用している.このトークナイザにより,"chromatography"や"nanoparticles"などの専門用語が単一のトークンとして扱われ,汎用の語彙では複数のサブワードに分割されてしまうような問題が回避されている.ドメイン特化型トークナイザの使用により,下流タスクの性能が向上したと報告されている.

2.性能

(1)多肢選択問題解決能力
■BioMedLMは,臨床医学の多肢選択問題データセットMedMCQAの開発セットにおいて57.3%の正解率を達成し,この結果は,GPT-4やMed-PaLM 2といった大規模モデルに迫る高い性能である.また,様々な専門分野の試験問題を集めたベンチマークであるMMLUの医学遺伝学カテゴリにおいては69.0%の正解率を達成し,GPT-4やMed-PaLM 2に匹敵する高い性能を示している.

■この結果はパラメータ数や学習データの少なさからすると驚愕すべき性能である.BioMedLMのパラメータ数は27億であるのに対し,GPT-4は数千億,Med-PaLM 2は5400億とされている.また,GPT-4やMed-PaLM 2は,ウェブ上の大規模な一般的なテキストデータで学習されているのに対し,BioMedLMはPubMedのバイオメディカル分野の文献のみで学習されている.すなわち,BioMedLMは10倍以上小さいモデルで,かつ限定された分野の学習データで汎用の大規模モデルに引けを取らない性能を示している

(2)医療の一般的質問への回答能力
■医療に関する一般的な質問と医療専門家による回答のペアを集めたデータセットHealthSearchQAの質問に対して,BioMedLMは複数文からなる回答を生成することができ,複数の治療法を提示してそれぞれについて簡潔に説明するといったことが可能であった.また,重症例には侵襲的治療が必要になる可能性があるが,ほとんどの場合は保存的治療で改善が得られるといった補足情報も提供する.

3.ファインチューニング

■BioMedLMを,特定のバイオメディカルNLPタスクに対してファインチューニング(事前学習済みのモデルを特定のタスクに合わせて追加学習させること)することができる.ファインチューニングには,タスク固有のデータセットを使用する.例えば,薬物-タンパク質相互作用の予測タスクでは,薬物とタンパク質のペアとその相互作用の有無をラベルとしたデータセットを使用する.BioMedLMをこのデータセットでファインチューニングすることで,薬物-タンパク質相互作用の予測に特化したモデルを得ることができる.

4.使用方法

■Hugging Faceのモデルページ(https://huggingface.co/StanfordBioNLP/BioMedLM)から,BioMedLMをダウンロードまたはオンラインで使用可能である(ダウンロードする場合はHugging Faceの無料アカウントが必要).オンラインで使用する場合は,Hugging FaceのAPI(無料では呼び出し回数に制限あり)を介してBioMedLMを呼び出すことができる.また,ローカル環境にBioMedLMをインストールして使用することもできる.BioMedLMは,Transformersライブラリ(https://huggingface.co/docs/transformers/index)と互換性があるため,このライブラリを使用してBioMedLMを扱うことができる.

■インストールしてオフラインで使用する場合必要な環境は以下の通りである.Python 3.7以上
PyTorch 1.8.1以上
Transformersライブラリ 4.5.1以上
CUDA(GPUを使用する場合)

■インストール手順としては,まずPythonをインストールする.次に,PyTorchをインストールする.GPUを使用する場合は、CUDA対応バージョンをインストールする.さらにTransformersライブラリをインストールし,以下のコマンドを実行する.
pip install transformers
そして,BioMedLMのモデルファイルをHugging Faceのモデルページ(https://huggingface.co/StanfordBioNLP/BioMedLM)からダウンロードし,モデルファイルを任意のディレクトリに解凍する.BioMedLMをオフラインで使用するにはTransformersライブラリを使用する.以下は,BioMedLMを使用してテキストの埋め込みを得る例である.
from transformers import AutoTokenizer, AutoModel

model_path = "/path/to/biomedlm" # ダウンロードしたモデルファイルのパス
tokenizer = AutoTokenizer.from_pretrained(model_path)
model = AutoModel.from_pretrained(model_path)

text = "This is a sample text."
inputs = tokenizer(text, return_tensors="pt")
outputs = model(**inputs)
embeddings = outputs.last_hidden_state
BioMedLM:バイオメディカル分野のテキストで学習した27億パラメータの大規模言語モデル
Bolton E, Venigalla A, Yasunaga M, et al. BioMedLM: A 2.7B Parameter Language Model Trained On Biomedical Text. arXiv:2403.18421 2024 Mar.27
https://arxiv.org/abs/2403.18421

Abstract

GPT-4やMed-PaLM 2のようなモデルは,様々な生物医学NLPタスクにおいて素晴らしい性能を示してきた.しかし,これらのモデルは数千億のパラメータを持ち,実行には計算コストがかかり,ユーザーは入力データをインターネット経由で送信する必要があり,未知のデータソースで学習される.より小さく,より的を絞ったモデルで対抗できるのだろうか?この疑問を解決するために,我々はPubMedの抄録と全文のみを対象に学習させた27億パラメータのGPT型自己回帰モデルBioMedLMを構築し,リリースした.BioMedLMを微調整すると,MedMCQA (dev)で57.3%,MMLU Medical Genetics試験で69.0%のスコアを達成するなど,はるかに大規模なモデルに引けを取らない強力な多肢選択式生物医学問題解答結果を出すことができた.BioMedLMはまた,医療トピックに関する患者の質問に有用な回答を生成するように微調整することもできる.このことは,より小さなモデルが,生物医学のような特定の自然言語処理アプリケーションにおいて,透明性が高く,プライバシーを保護し、経済的で環境に優しい基盤として機能する可能性があることを示している.このモデルはHugging Face Hubで利用可能である.

# by DrMagicianEARL | 2024-04-03 18:14 | 医学・医療とAI
高齢者におけるRSウイルス感染症とワクチン(1)疫学

高齢者におけるRSウイルスに対するワクチン2種(アレックスビー®/グラクソスミスクライン,アブリスボ®/ファイザー)が本邦でも承認された.RSウイルスは小児領域ではcommon diseaseだが,高齢者領域ではあまり認知されていない.にもかかわらず,高齢者向けのRSワクチンが承認されたのには当然理由があり,その疫学的背景を知っておかなければならない.今回は,RSウイルスに関する疫学データについて概説する.

■RSウイルス(respiratory syncytial vurus/呼吸器合胞体ウイルス:以下,RSV)はRNAウイルスであり,気道に感染し,肺炎や細気管支炎を引き起こすことが知られている.1956年に米国のウイルス学者Morrisら[1]が上気道炎症状を呈するチンパンジーから最初に発見し,1957年にはChanockら[2]が,乳幼児の気管支炎の原因として初めて発見した.小児においては生後1歳までに半数,2歳までにほぼ全員が感染するとされており,その3~4割が下気道炎に,1~3%が重症化し,入院治療を要する.成人では重症化することがあまりなく,ほぼ感冒扱いであるが,基礎疾患を有する高齢者においては死亡率はインフルエンザに匹敵するとされている.しかし,治療薬がないこと,検査キットが限られていることから,高齢者の臨床現場においてはあまり重視されてこなかった.

■実際,成人のRSVの疫学データは非常に限られているのが現状である.このため,成人におけるRSVの疫学データは,小児における流行と成人における入院や死亡を関連付ける数理モデルに基づいているものが多く,その推定値の精度を疑問視する声も多くあった.このため,実際の疫学データが必要であった.

1.きっかけとなったFalseyらの研究

■Falseyら[3]は,1999年末から2003年初めまでのニューヨーク州ロチェスターでの①健常高齢者と②高リスク成人の前向きコホート,および③急性の心臓・呼吸器疾患で入院した患者を対象に,4年連続の冬季におけるRSV感染を調べ,2005年にNEJM誌に報告している.合計608例の健常高齢者と540例のハイリスク成人が前向きサーベイランスに登録された.3群の平均年齢はいずれも70歳以上であった.ハイリスク成人群では,健常高齢者群や入院患者群に比して子供と接触している人の割合が有意に高かったが,生活状況は3群とも同様であった.健常高齢者群では,慢性疾患の罹患率および薬剤使用率が,成人ハイリスク群および入院患者群よりも有意に低かった.ハイリスク成人群では,心臓・呼吸器疾患がかなりあるにもかかわらず,機能的には健常高齢者群よりわずかに低い程度であった.対照的に,入院患者群では入院前の機能スコアが両群に比べて有意に低かった.

■健常高齢者におけるRSV感染症の発生率は,4シーズンを通じて3.2-7.4%であったのに対し,インフルエンザAの発生率は0-4.2%の範囲であった.ハイリスク成人では,RSV感染症の発生率はさらに高く,4.0-9.6%であったのに対し,インフルエンザAの発生率は0-5.5%であった.これらの発生率を100人月あたりの発生率で比較すると,健常高齢者ではRSVが0.8,インフルエンザAが0.3であったのに対し,ハイリスク成人ではRSVが1.5,インフルエンザAが0.5であった.このように,いずれの集団でもRSV感染症発生率がインフルエンザAを上回っていたことが分かる.また,RSV感染症の89%が症候性感染であったのに対し,インフルエンザAでは65%が症候性感染であったことから,RSV感染症の方が症状が出やすいと考えられる.

■医療資源についても検討されており,健常高齢者のRSV感染症では,100人月あたりの受診率が2.0であったのに対し,インフルエンザAでは3.9であった.一方で,ハイリスク成人におけるRSV感染症では,100人月あたりの受診率が7.5,抗菌薬処方率が9.0,入院率が1.5でしあり,これらの数値は,同じ集団におけるインフルエンザAでの受診率6.0,抗菌薬処方率8.5,入院率0.5とほぼ同等であった.

■入院患者においては,RSV感染症とインフルエンザAの在院日数(中央値)は8日vs7日,ICU入室率は15%vs12%,死亡率は8%vs7%であり,RSV感染症はインフルエンザとほぼ同等である.また,RSV感染症の入院患者では肺炎(71%),COPD増悪(46%),気管支喘息増悪(17%),うっ血性心不全(17%)などを合併しており,これらの合併症の頻度は、インフルエンザA入院患者とほぼ同等であった.

■65歳以上の呼吸器疾患入院患者のうち,RSV感染症が関与していたのは,肺炎入院の10.6%,COPD増悪による入院の11.4%,うっ血性心不全入院の5.4%,気管支喘息増悪による入院の7.2%であった.研究期間中のRSV流行シーズンとそれ以外の時期で比較すると,これらの4疾患はRSV流行シーズンで入院率が有意に高くなっていた.

■本研究によって,RSV感染症が高齢者やハイリスク成人において重要であることが示され,インフルエンザと同様に対応が必要であることが分かる.

2.日本の疫学データ

■日本の高齢者(65歳以上)におけるRSV感染症のデータをKuraiら[4]が2022年に報告している.本研究は2019年4月から2020年7月まで日本の高齢者施設10施設で行われたもので,歩行可能な高齢者1000例が登録された.RSVによる急性呼吸器疾患発生率は2.4%(95%CI 1.54-3.55%),RSVによる下気道疾患発生率は0.8%(95%C 0.35-1.57%)であった.

■RSVによる急性呼吸器疾患24例の症状持続期間の中央値(範囲)は18.0(10~33)日であり,インフルエンザA/H1よりも気道の症状がベースラインに戻るまでに時間がかかる傾向がみられた.主な症状は,鼻閉(62.5%),咽頭痛(75.0),咳嗽(79.2%),喀痰(62.5%)であった.発熱がみられたのは8.3%であった.発症時期は,RSV流行シーズンの2019年6月1日から2019年11月30日に17例(71%)が発症していた.

3.世界の疫学データ

(1)メタ解析

■Savicら[5]は,米国,カナダ,欧州,日本,韓国の60歳以上のRSV感染症データを報告した研究21報のメタ解析を行った.これによると,RSVによる
 急性呼吸器感染症発症率は1.62%(95%CI 0.84-3.08%)
 入院率は0.15%(0.09-0.22%)
 院内死亡率は7.13% (5.40-9.36%)
であった.これらのデータを日本にあてはめると,RSVによる急性呼吸器感染症発生件数は年間約70万例,うち入院が約6万例,院内死亡が約4500例となる.

■Maggiら[6]は,RSV感染による高齢者の入院率と死亡率をインフルエンザと比較した16報762,084例のメタ解析を行った.入院率(RR 0.93; 95%CI 0.53-1.62; p=0.80; I2=0%)や死亡率(RR 1.19; 95%CI 0.98-1.45; p=0.08; I2=0%)に有意差は見られなかった.

(2) 主な観察研究

■Ackersonら[7]は,60歳以上の入院患者で,RSV感染症患者645例とインフルエンザ患者1878例の後ろ向き観察研究を行った.RSV感染症患者は,インフルエンザ患者に比して,うっ血性心不全(35.3% vs 24.5%; p<0.001)とCOPD(29.8% vs 24.3%; p=0.006)が有意に多かった.また,背景因子調整後で,RSV感染症はインフルエンザ患者よりも7日以上の入院(OR 1.5),肺炎(OR 2.7),ICU入室(OR 1.3),COPD急性増悪(OR 1.7),1年以内の死亡(OR 1.3)が有意に多かった.

■Brancheら[8]は,2つ以上の急性呼吸器疾患症状または心臓・呼吸器慢性疾患の増悪を示す18歳以上の入院患者を前向きにスクリーニングし,RSV検査を実施した.この集団での年間RSV感染症発生率は44.2-58.9/10万人であり,高齢になるほど上昇し,65歳以上では136.9-255.6/10万人と高かった.65歳以上におけるRSV感染症による入院発生は,
 COPD患者で13.41倍
 糖尿病患者で6.44倍
 冠動脈疾患患者で6.46倍
 心不全患者で3.99-7.63倍
であった.
■Begleyら[9]は,急性呼吸器疾患で入院した成人患者のうち,RSV感染が6%,インフルエンザが18.8%であった.しかし,基礎疾患別では,うっ血性心不全患者では37.3% vs 28.8%(p<0.0001),COPD患者では47.6% vs 35.8%(p<0,.0001)といずれもRSV感染の割合の方が高かった.RSV感染患者は1週間を超える入院(OR 1.38; 95%CI 1.06-1.80)や人工呼吸器装着(OR 1.45; 95%CI 1.09-1.93)の割合がインフルエンザ患者より高かった.

■Hartnettら[10]は,米国5施設での急性呼吸器感染症の入院例を前向きに登録し,インフルエンザ280例,RSV感染症120例を解析対象とした.RSV群の方が高齢者が多く(平均年齢63.1歳 vs 59.7歳),基礎疾患を有する割合が高かった(87.5% vs 81.4%).基礎疾患のある患者での解析では,RSV群の方が入院期間が長く(中央値4.5日 vs 4.0日),酸素療法の必要性が高かった(79.8% vs 59.5%).退院後3ヵ月時点での抗菌薬・気管支拡張薬・ステロイド等の薬剤使用率が高く,再入院率が高かった(13.4% vs 11.9%).

■Falseyら[11]は,12か国40施設での急性呼吸器感染症で入院した成人患者の前向き多施設研究を行い,366例がインフルエンザ,238例がRSV,100例がヒトメタニューモウイルス(hMPV)に感染していた.RSV患者は高齢で基礎疾患を持つ割合が高く,入院前の有症状期間が長かった.また,RSVとhMPV患者では,気管支拡張薬,ステロイド,酸素投与が多かった.ICU入室率や合併症率に有意差はなかったが,RSVとhMPVで3ヵ月以内の再入院率が高かった(RSV 2.5%,インフルエンザ1.6%,hMPV 2%).インフルエンザは発症件数が最も多いが,RSVとhMPVの方が基礎疾患が多く,医療資源利用が大きいことが示された.
■Wiseman[12]らのRESCEU研究では,英国と米国のクリニックを受診したCOPD急性増悪310件のうち,RSV関連は27件(8.7%)を占めており,RSV-N タンパク質に対する抗体は診断に有用と報告している.

■Loubetら[13]は,フランスのインフルエンザ様疾患で入院した成人患者1452例を前向きに登録し,59%が65歳以上,83%が基礎疾患を有していた.これらの患者のうち4%がRSV陽性であった(インフルエンザは39%).RSV陽性患者の年齢中央値は74歳で,85%が基礎疾患を有しており,癌と免疫抑制薬治療がRSV陽性と関連していた.RSV陽性患者の入院期間中央値は9日で,合併症は58%に発症し,肺炎が最も多く(44%),呼吸不全(28%)や心不全(18%)もみられた.8%のRSV陽性患者がICUに入室し,入院中死亡率は8%であった.

■Descampsら[14]は,フランスの5施設でインフルエンザ様疾患で入院した成人患者1428例のを前向きに登録し,8%がRSV陽性,31%がインフルエンザ陽性であった.RSV陽性者はインフルエンザ陽性者に比べて平均年齢が高く(73.0歳 vs 68.8歳,p=0.015),慢性呼吸器疾患(52% vs 39%, p=0.012)や心疾患(52% vs 41%, p=0.039)の割合が高かった.RSV陽性者はインフルエンザ陽性者に比べて入院期間が長く(中央値8日 vs 6日,p<0.001),呼吸器合併症の発生率が高かった.RSV陽性者の背景因子調整後の複合アウトカム(1つ以上の合併症+7日以上の入院+ICU入室+人工呼吸器装着+院内死亡)のリスクは,インフルエンザの1.5倍であった(aPR 1.5; 95%CI 1.1-2.1).退院後の転帰(30日死亡,90日死亡,90日以内の再入院率)はRSV陽性者とインフルエンザ陽性者で有意差はなかった.

■以上の結果から,成人RSV感染症患者は,絶対数としてはインフルエンザ患者より少ないものの,インフルエンザに比して,高齢であり,重症化リスクは同等以上で肺炎合併が多く,入院期間は長く,特に慢性呼吸器疾患(主にCOPD)や心疾患(主に心不全)を有する患者においてはアウトカムがより不良であることが分かる.高齢者へのRSVワクチンについては次回の記事でまとめるが,現時点では自治体からの公的補助がほぼないがゆえに高額となるため,COPDや心不全を有する患者など特にリスクの高い患者に絞る必要性がでてくるだろう.
【まとめ】高齢者におけるRSウイルス感染症とワクチン(1)疫学_e0255123_16073927.png

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# by DrMagicianEARL | 2024-03-27 16:07 | 感染症
■ChatGPTを開発したOpenAI社にいたエンジニアが創業したAI企業であるAnthropic社は,昨年7月11日に大規模言語モデルによる対話型AI「Claude-2」をリリースし,今回,バージョンアップされたClaude-3が2024年3月4日にリリースされた.前のモデルであるClaude-2は,大容量ファイルの読み込みや出力回答がGPT-4よりも圧倒的に速いというメリットがあり,私も重宝しているが,これがさらにバージョンアップされた形になる.医療従事者でも使い勝手はかなりいいものだと思われる.
【AI】GPT-4,Gemini Ultraに匹敵するClaude-3が登場_e0255123_16472077.png
1.変更点

■Claude-3には以下のように,公開されたSonnet,Opusと未公開のHaikuの3つのモデルがあり,日本語対応である.Haikuは近いうちに公開するとのことである.
精度:Opus>Sonnet>Haiku
応答速度:Haiku>Sonnet>Opus
【AI】GPT-4,Gemini Ultraに匹敵するClaude-3が登場_e0255123_16475577.png
■Claude-3では,扱えるプロンプトの長さはより長くなっている.Sonnetは応答速度がClaude-2の2倍,Haikuに至ってはチャートやグラフ付きの論文を3秒以内に読み取ることができる超高速モデルである.

■精度においては,ベンチマーク評価では,有料のOpusモデルは,大学レベルの知識,大学院レベルの推論,算術,数学的問題解決能力,コーディング,テキスト上の推論,知識Q&A,一般常識など多数の項目でGPT-4やGemini Ultraを上回った.無料のSonnetモデルはGPT-4とおおむね同等の成績であった.未公開のHaikuモデルは速度重視なぶん,GPT-4より成績が劣っていた.
【AI】GPT-4,Gemini Ultraに匹敵するClaude-3が登場_e0255123_16520013.png
■また,画像を読み込ませる機能も新たに追加された.一方,Webブラウジング機能は有していない.

2.実際の利用について

■Claude-3はClaude-3のページ(https://anthropic.com/claude)からユーザー登録により使用可能である(Web版に加えてAPIもある).Web版はSonnetは無料,Opusは月額$20(約3000円)となっており,また,poe.comの利用者は,Sonnetはもちろんのこと,プレミアム会員であればサブスクの新たな追加なしでそのままOpusを利用できる.Haikuはまだ利用できないが,近いうちに公開予定である.
※poe.com(https://poe.com/)は対話型AIから画像生成AI,さらには各ユーザーのオリジナルのChat botを利用あるいは作成可能なアプリで,無料でも利用可能だが,月額3000円(年契約なら年30000円)のサブスクに登録すると,Claude-2,Claude-3-Opus,GPT-4,GPT-4-turbo-32k,ChatGPT-3.5-turbo-16k,DALL-E-3といった有料のAI Chat(APIベース)がすべて利用できるようになるため,おすすめである.

■無料のSonnetモデルでも速さ・精度ともにClaude-2より断然よくなっているので,医療従事者が使用するにあたっては無料のSonnetモデルで十分と思われる.大容量のPDFファイルの扱いともなれば他のAIの追随を許さず,独壇場である.なお,Claude-2リリース初期と同じく,アクセス集中を避けるためか,一定時間あたりの使用回数制限やアップロードできるファイルサイズ制限(5Mまで)が設けられているようである.制限なしで使用したい場合は,(応答速度がClaude-2並みとなるが)Opusモデルにするか、APIでのSonnetもでるがおすすめである.

■Claude-2と比較したClaunde-3の個人的な使用感を以下に列挙する.
・Sonnetモデルがとにかく速い.医学論文1本をアップロードしてから論文の概要の解説完了まで30秒もかからない.
・回答文章がより流暢になった.不自然な単語や文章は減っている.
・画像読み込み能力はGPT-4Vと同程度.
・最新情報は2023年8月まで対応.

# by DrMagicianEARL | 2024-03-05 16:56 | 医学・医療とAI
【AI】GPT-4の有力対抗馬,Google最新かつ最強のAIサービスGemini Advancedが登場_e0255123_18030691.png
■2024年2月8日にリリースされた,Google最強のAIであるGemini Ultraを搭載したGemini AdvancedがBardと入れ替わる形で利用可能となった.今回はそのGeminiおよびGemini Advancedについて解説する.

1.BardからGeminiへ

■2023年12月7日にGoogle最新のAIであるGeminiがリリースされた.Googleの対話型AIであるBardはこれまでPaLM 2モデルを使用してきたが,Geminiの登場により,PaLM 2からGeminiにモデルが置き換わった.PaLM 2はユニモーダルモデルで,テキストデータのみを処理するが,Geminiはテキストのみならず,画像や音声など異なる種類のデータを処理することができるマルチモーダルモデルである.このGeminiは,3つの異なるパラメータ数と処理能力を有するUltra,Pro,Nanoがある.

■パラメータ数,処理能力はUltra>Pro>Nanoとなっており,Nanoは軽量で高速な動作が可能なため,スマートフォンに搭載可能であり,GoogleスマートフォンのGoogle Pixel 8 Proに搭載された.Ultraは最もパラメータ数が大きく処理能力も高いことから,複雑なタスクや大量のデータ処理が可能で,GPT-4の有力な対抗馬とされている.ProはUltraとNanoの中間で,多くのタスクをこなすことができ,コストパフォーマンスにも優れる.2023年12月7日からGoogleで無料提供されている対話型AIはGemini Proであり,2024年2月8日にはついにUltraが使用可能なGemini Advancedが有料会員限定でリリースされた.使用料金は月額2900円のサブスクであるが,最初の2ヵ月間は無料で試用できる.また,このアップデートに伴い,BardはGeminiと名称変更された.

2.Gemini Advancedの特徴

■以下は,公開情報や私個人の使用感を踏まえてGemini Advancedを解説する.

(1)Gemini Advancedの始め方
■Gemini Advancedは,Googleが提供するストレージ(容量)を増やす有料サービスGoogle One(https://one.google.com/about?hl=ja)にアクセスして,AI Premiumプランに登録することで利用可能となる.
【AI】GPT-4の有力対抗馬,Google最新かつ最強のAIサービスGemini Advancedが登場_e0255123_17203998.png
■料金は月額$20(2900円)であり,GPT-4が利用できるChatGPT Plus会員とほぼ同額であるが,Gemini Advanced利用を含めたGoogle Oneのサービス(クラウドサービスGoogle drive,メールサービスGmail,画像保存サービスGoogle Photoなど)を保存容量を2TBまで大幅に増やして利用できるようになる他,利用者専用の特典を受けられるため,ChatGPT Plusよりお得といえる.また,最初の2ヵ月間は試用期間として無料で利用できる.

(2)Gemini Advancedの特徴

(a)モデルの自動切り替え
■Gemini Advancedは,前述の通り最もハイスペックなGemini Ultraが使用できるが,必ずしもGemini Ultraで回答されるわけではなく,無料のGemini Proとの違いが分からない,GPT-4より見劣りする,といった声が聞かれる.理由は2つあり,1つ目は,Ultraが日本語対応していないため,Googleアカウントの言語設定を英語に設定した上で英語で質問する必要があること(これをやらない限りはGemini Proが回答する),2つ目は,英語で質問したとしても,Gemini Advancedでは,Gemini負荷を軽減するため,質問内容に応じてProとUltraを自動的に切り替えて回答してくるためである.このため,もし英語で使用するのが億劫であったり,高度な回答を要求するような質問を行わないのであれば,Gemini Advancedを使用するメリットは乏しいだろう(無料のGeminiで十分).
Googleアカウントの言語設定を英語にする手順

1.Googleアカウント(https://myaccount.google.com/)にログインする.
2.左側の[個人情報]をクリックする.
3.[ウェブ向け全般設定]で[言語]編集アイコンをクリックする.
4.使用する言語で英語を選択し,[選択]をクリックする.
(b)回答速度
■Gemini Advancedの回答速度はGPT-4よりもかなり速い

(c)回答内容
■簡単な質問であれば日本語で十分であるが,そうでない限りは日本語での質問では回答できなかったり,ハルシネーションを起こすことがしばしばあるため,英語で質問することが前提となる点においては日本人は使いづらい.その上で,英語で質問した場合の回答の質についてはGPT-4と比較してどうなのかはまだなんとも分からないところであるが,ユーザーインターフェースはGPT-4よりも見やすく,ソースもデフォルトでつけてくれる仕組みになっている.

(d)情報検索精度
■ベースの検索エンジンはGoogleであり,やはりGPT-4の検索エンジンであるBingよりは高精度である.検索速度も速い.

(e)他機能との連携
■現在数は限られるもののGoogleが提供している他のサービスとの連携も可能で,今後のアップデートとともにさらに多くのGoogleの機能と連携できるようにする予定だとのことである.なお,プロンプトに「@」マークを入力すると,連携できる機能が選択できるBoxが現れ,その機能を呼び出せる.現在@マークで利用できるのは,Google Flights,Google Hotels,Google Maps,YouTubeの4つであり,Gmail,Google Docs,Google Driveは表示されるものの,2024年2月13日時点では「Disabled」にカテゴライズされており,まだ利用できない.
【AI】GPT-4の有力対抗馬,Google最新かつ最強のAIサービスGemini Advancedが登場_e0255123_17293840.png
■この他,Google Scholarや医療情報のAIモデルであるMed-PaLM 2は,プロンプトで使用を指示すれば使用可能である.エビデンスとして医学論文の提示を日本語で求めると,かなりの確率でハルシネーションを起こし,架空の論文を提示してしまうが,英語で質問し,かつ「Use Med-PaLM 2」と入力すれば正確な論文を提示してくる.
Med-PaLM 2についてはこちら
Singhal K, Tu T, Gottweis J, et al. Towards Expert-Level Medical Question Answering with Large Language Models. arXiv 2023 May.16
https://arxiv.org/abs/2305.09617
■GPT-4ではGPTsやPlug-inモードでサードパーティーとの連携が可能であり,連携機能の多様さではGPT-4に軍配があがるが,使い勝手は個人の使用目的次第であろう.

(f)ファイル読み込み
■画像や動画以外のファイル(PDFやWord,Excelなど)を読み込ませるためには,2024年2月13日時点では別の有料サービスであるGoogle Workspaceに登録するか,Gemini AdvancedのAPIを利用するしかなく,これらのサービスの新たな登録による追加料金は高額となるため,個人使用ではあまり現実的な選択ではないかもしれない.いずれGoogle Driveとの連携が予定されているとのことなので,新たに有料サービスを使用せずとも読み込みが可能になると思われる.

(g)記憶・学習機能
■Gemini Advancedはどうやら過去の会話スレッドを記憶・学習して回答を調節することができるかもしれない(未確定).これはGPT-4にはない機能である.実際,過去に間違えた問題に正解できるようになる,過去の会話を踏まえたユーザーに合わせた会話を行うようになるなどの現象が見られており,使えば使うほどより賢くなり,かつパーソナライズされていくようである

3.Geminiに関する論文
ジェミニ:高い能力を持つマルチモーダルモデルファミリー
Gemini Team Google: Rohan Anil, Sebastian Borgeaud, Yonghui Wu, et al. Gemini: A Family of Highly Capable Multimodal Models. arXiv 2023 Dec.19
https://arxiv.org/abs/2312.11805
■この論文は,GoogleチームがGeminiについて述べたものである.以下,本ブログ記事前半と重複するが,論文の概要.

■Geminiは,テキスト,画像,音声,動画などの異なるモダリティに対して強力な理解力と推論力を持っているのが特徴である.Geminiには,Ultra,Pro,Nanoの3つのサイズがあり,それぞれ複雑な推論タスクから制約のあるオンデバイスへの利用までさまざまな用途に対応している.これらの評価の結果,最も高性能なGemini Ultraは,テキスト,画像,音声,動画などの32のベンチマークのうち30で従来のモデルを上回ることが確認されている.

■Gemini Ultraは知識と推論力を測る包括的な試験のベンチマークであるMMLUにおいて,人間の専門家レベルを上回る90%の正解率を達成し,初めて人間を超える性能を示した.また,画像に関する質問で大学レベルの知識と複雑な推論が必要なMMMUベンチマークでも従来のモデルを5ポイント上回る成績を収めている.

■質的な評価では,Gemini Ultraが画像,音声,テキストを織り交ぜた入力をネイティブに理解し,推論できることが確認されている.このマルチモーダルな能力は,教育,日常の問題解決,多言語コミュニケーションなど,幅広い分野での新たな応用を可能にすると期待されている.

■一方で,Geminiも言語モデル特有のハルシネーションの問題は残っており,出力の信頼性と検証可能性の向上が課題として挙げられている.Geminiの開発チームは責任あるデプロイメントのための評価と改善も繰り返し行っており,有害な影響を最小限に抑えるための取り組みを続けている.

■GeminiはマルチモーダルAI分野における大きな進歩であり,その能力と限界を理解しつつ,研究とイノベーションに新たな時代を切り開く可能性を秘めている,と論文は結論づけている.
# by DrMagicianEARL | 2024-02-13 18:03 | 医学・医療とAI

by DrMagicianEARL