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EARLの医学ノート

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敗血症をメインとした集中治療,感染症,呼吸器のノート.Stop Sepsis, Save Lives.

■近年,重症患者の高酸素血症の有害性が多数報告されており,急性心筋梗塞(AMI)でもその懸念が指摘されてきました.低酸素血症のないAMIに酸素投与を行うとどうなるかですが,これまでの報告では,冠動脈血流量を7.9-28.9%有意に減少させたとする研究(Am Heart J 2009; 158: 371-7)や梗塞範囲,不整脈,心筋梗塞再発を有意に増加させたとするRCTであるAVOID trial(Circulation 2015; 131: 2143-50)などが有害性を報告しています.2013年のコクランのメタ解析(CDSR 2013; 8: CD007160)では,統計学的に有意ではないものの,死亡リスクが2.05倍(95%CI 0.75 to 5.58)増加すると報告され,低酸素血症のないAMIへの酸素投与は有害なのではということが話題になりました.一方,2016年のコクランメタ解析のアップデート(CDSR 2016; 12: CD007160)では,RRは0.99(95%CI 0.50 to 1.95)となりましたが,ルーチンでの酸素投与は支持しないというコクランの結論は変わっていません.

■今回紹介する論文は,同内容の研究としてはこれまでにない6629例を登録した大規模RCT(DETO2X-AMI trial)です.結果は,低酸素血症のないAMIに酸素を投与してもしなくても,死亡率,心筋梗塞再発,トロポニン最高値に有意差はない,という結果で,ルーチンでの酸素投与に有益性は見られなかったと結論づけています.これを見るに,ルーチンでの酸素投与は,有害ではないが,あえてする必要もないということになるでしょうか(一応,酸素も医療資源ですし).AMIのリスク因子である喫煙を考慮するならば,COPDを基礎疾患に持っている患者もそれなりの割合で存在しますから,やはりSpO2を見て酸素投与するかどうか判断する,が一番安全かと思われます.

■このDETO2X-AMI trialと,有害性を報告したAVOID trialの違いについて触れておきます.
・DETO2X-AMIの方がN数が15倍
・「低酸素血症のない」のカットオフが異なる(DETO2X-AMIはSpO2≧90%,AVOIDはSpO2≧94%)
・酸素投与群はDETO2X-AMIが6L/分の開放型マスク,AVOIDが8L/分の閉鎖型マスク
・DETO2X-AMIは,病院前および院内発症のnonSTEMI(STが上昇していないAMI)を含むAMI疑い患者を登録しているのに対し,AVOIDは救急車を要請したSTEMI患者を登録している
N数の違いは大きいですが,それ以外の違いを見ていくと,酸素の有害性を示したAVOIDの方が,低酸素になりにくく,かつ酸素投与群はDETO2X-AMIよりも高酸素になりやすい,登録された患者はAVOIDの方がSTEMIが多い,ということが言えるかと思いますし,そういうセッティングだと酸素の有害性が出やすくなる,とも考えられるかもしれません.
急性心筋梗塞疑いへの酸素療法(DETO2X-AMI trial)
Hofmann R, James SK, Jernberg T, et al; for the DETO2X-SWEDEHEART Investigators. Oxygen Therapy in Suspected Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 2017 Aug.28 [Epub ahead-of-print]

Abstract
【背 景】
ベースラインで低酸素血症がない急性心筋梗塞疑いの患者におけるルーチンの酸素療法の臨床効果は明確ではない.

【方 法】
レジストリーに基づいた本無作為化臨床試験は,患者登録とデータ収集が行われたスウェーデン全国レジストリーを用いた.心筋梗塞疑いで,酸素飽和度が90%以上の患者を酸素投与群(オープンフェイスマスクで6L/分を6~12時間)と室内気群に無作為に割り付けた.

【結 果】
計6629例の患者が登録された.酸素療法の中央期間は11.6時間で,治療期間終了時の酸素飽和度中央値は酸素投与群で99%,室内気群で97%であった.低酸素血症に進展した患者は酸素投与群で62例(1.9%),室内気群で254例(7.7%)であった.入院中のトロポニン値最高値の中央値は,酸素投与群で946.5ng/L,室内気群で983.0ng/Lであった.主要評価項目である無作為化から1年以内全原因死亡率は,酸素投与群で5.0%(166/3311),室内気群で5.1%(168/3318)であった(HR 0.97; 95%CI 0.79-1.21; p=0.80).1年以内の心筋梗塞再入院は酸素投与群で126例(3.8%),室内気群で111例(3.3%)であった(HR 1.13; 95%CI 0.88-1.46; p=0.33).本結果は事前に定められたすべてのサブグループにおいても一貫していた.

【結 論】
低酸素血症のない心筋梗塞疑いの患者におけるルーチンの酸素投与は1年全死亡率を減少させなかった.

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# by DrMagicianEARL | 2017-09-01 11:15 | 文献 | Comments(0)
■ICUにおける鎮痛鎮静管理は近年,睡眠の領域にまで研究が進んでいます.おそらく今後PADとまとめて略語になっていたところに睡眠が入っていくだろうと言われており,今後の重要なトピックスになるでしょう.睡眠薬には多数の薬剤が知られていますが,多くはむしろせん妄リスクになる可能性があるベンゾジアゼピン系であり,非ベンゾジアゼピン系でもせん妄を減じた研究はこれまでほとんどありません.

■2014年に順天堂大学を中心とするDELIRIA-Jグループが,65-89歳の重症患者に対するメラトニン受容体作動薬ラメルテオン(ロゼレム®)がせん妄を減少させるとする67例RCTを報告しています(JAMA Psychiatry 2014; 71: 397-403).このラメルテオンの後に新しい作用機序である選択的オレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサント(ベルソムラ®)が上市されました.ICUでの不眠やせん妄の予防で既に使用している施設があると聞いていますが,私自身は,まだそのようなエビデンスがないことと,入眠時幻覚や悪夢,睡眠時麻痺,自殺企図,ナルコレプシー様症状などの懸念があったことからICU患者には使用していません.

■今回紹介する論文はラメルテオンのRCTを行ったDELIRIA-Jグループがスボレキサントでせん妄予防効果を検討した三重盲検RCTです.同グループは,ラメルテオンはせん妄予防効果があったものの,ラメルテオンだけでは不十分なケースがあったとして,今度はスボレキサントに着目して研究を行いました.結果は,スボレキサントがプラセボに比して有意にせん妄を予防,それもスボレキサント群のせん妄発生例はゼロでした.小規模研究ですが,これは大規模RCTでの検証がおおいに期待できそうです.ただ,このRCT,対象は「内服可能」な患者です.より重症な,人工呼吸器を装着して経管栄養しているせん妄ハイリスク患者だとスボレキサントでどれだけ抑え込めるかは分かりません.
せん妄に対するスボレキサントの予防効果:プラセボ対照無作為化比較試験
Hatta K, Kishi Y, Wada K, et al; DELIRIA-J Group. Preventive Effects of Suvorexant on Delirium: A Randomized Placebo-Controlled Trial. J Clin Psychiatry. 2017 Aug 1[Epub ahead of print]
PMID: 28767209

Abstract
【背 景】
せん妄予防に高い効果を示す薬物学的介入はまだ見つかっていない.我々は選択的オレキシン受容体遮断薬であるスボレキサントがせん妄予防に効果的かどうかについて検討した.

【方 法】
我々は,多施設共同評価者盲検プラセボ対照無作為化比較試験を2015年4月から2016年3月まで集中治療室よび急性期病棟で行った.新規に救急入院となった65-89歳で内服がk能な48時間以上滞在が見込まれる患者を対象とした.72例が封筒法でスボレキサント(15mg/日;36例)またはプラセボ(36例)に無作為に割り付けられて3日間夜間に服用した.主要評価項目はDSM-5に基づくせん妄発生率とした.

【結 果】
スボレキサント内服患者はプラセボ内服患者に比して有意にせん妄が少なかった(0%[n/N=0/36] vs 17%[6/36], p=0.025).log-rank検定による比較においても,スボレキサント内服群の方がプラセボ内服群よりも有意にせん妄が少なかった(χ²=6.46, p=0.011).分散分析により,日本版せん妄評価尺度-98(DRS-R-98-J)の睡眠覚醒サイクル障害スコア(項目#1)における治療の主要な効果の傾向が示された(F=3.79,p=0.053).有害事象に有意差はみられなかった.

【結 論】
急性期ケアでの高齢患者に対する夜間のスボレキサント内服はせん妄に対する保護作用を与える可能性がある.せん妄の概日核ドメインを改善するためのスボレキサントの潜在性を示すためにはより大きな研究が必要である.

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# by DrMagicianEARL | 2017-08-22 12:14 | 文献 | Comments(0)
■プロカルシトニン(以下PCT)が保険承認となってから久しいですが,だいぶ普及したのか計測する先生がかなり増えました.これまでの観察研究では敗血症の補助診断ツールとしてそこそこのいい成績が出ていますし,PCTガイド下の抗菌薬治療(PCTを連日測定し,その推移で抗菌薬終了の目安とする)も複数のRCTが行われており,抗菌薬投与期間の短縮が示されています.一番最新の大規模RCTであるSAPS trial(Lancet Infect Dis 2016; 16: 819-27)では,抗菌薬投与期間の短縮のみならず28日死亡率まで有意に改善しています.ただし,この研究は,耐性菌事情が大きく異なるオランダの研究であること,プロトコル違反が非常に多いことは考慮しておく必要があります.

■一方,実臨床ではPCTはどのように使用されているでしょうか?私が現場を見ていて思うのは,「なんでもかんでもPCT測りすぎ」「RCTで示されたプロトコル通りにPCTガイド下抗菌薬治療をやってるケースなんて見たことがない」「PCT値の結果の解釈ができないのに測ってる」「PCTの偽性高値・偽性低値を知らない」「RCTでの除外基準を全く考慮していない」「PCTの保険点数を知らない(310点=3100円なので馬鹿にならない)」です.おそらく,臨床現場ではPCTがかなり不適切使用されており,その結果抗菌薬の不適切使用に繋がってしまっている,というのが私の考えですが,皆様のご施設ではどうでしょうか?実際に他施設のICTの方に聞くと同様の印象を持たれている方がけっこうおられました.今後PCTを院内採用しようと考えている施設は少し熟慮した方がいいと思います.加えて,PCTのメーカーの説明会で「肺炎患者(敗血症ではない)の抗菌薬治療過程でPCTを3回計測し,このように数値が下がりました」という症例のプレゼンをされてめまいがしたことがあります.通常の肺炎治療過程でわざわざ何回も測らなきゃ効果が分からないものではありませんし,そもそも敗血症病名で保険承認されたものであってプロモーションコード違反じゃないですかねあれは?

■RCTで示されたPCTを指標とした抗菌薬終了のプロトコルの共通点は,①PCT定量測定,②連日測定(日本では保険診療逸脱),③即日で結果が分かっている,です.なので,定性評価,非連日測定,外注の施設ではこのプロトコルは使えないということになります.もっとも,初日と5日目に2ポイント測定する,というやり方はありかもしれませんが,その有効性を示したエビデンスはまだない状況ですのでこれから検討していかなければなりません.また,以下の場合は除外基準に該当しますので,PCTガイドは使えません.
① 原因菌が緑膿菌,アシネトバクター,リステリア,レジオネラ,黄色ブドウ球菌,真菌,または不明
② 感染性心内膜炎,膿瘍,骨髄炎
③ 免疫不全患者または免疫抑制薬投与患者

■さて,今回紹介する論文は,実際にリアルワールドではPCTがどう使われているのか,アウトカムにどう影響したかを見た後ろ向きコホート研究です.結果は,PCT利用により死亡率は変わらず,抗菌薬投与期間が延長し,C. difficile感染が増加したというものでした.前述の2ポイント測定のような複数回測定でも同様の結果です.RCTとは真逆の結果になったのは,RCTでのプロトコルをそのまま適用していなかったことも原因かもしれません.やはりPCTを利用するからには論文のmethod,inclusion/exclusion criteriaを熟読すべきです.
敗血症による重篤患者におけるプロカルシトニン使用に関連したパターンとアウトカム
Chu DC, Mehta AB, Walkey AJ, et al. Practice Patterns and Outcomes Associated With Procalcitonin Use in Critically Ill Patients With Sepsis. Clin Infect Dis 2017; 64: 1509-1515
PMID: 28329238

Abstract
【背 景】敗血症による重篤な患者の抗菌薬投与期間短縮のためのプロカルシトニン(PCT)に基づくアルゴリズムの使用は無作為化比較試験によって支持されている.しかしながら,近年のPCTの使用がリアルワールドの臨床現場におけるアウトカムに関連しているかは明らかではない.我々は,米国の敗血症による重篤な患者におけるPCT使用を抽出し,PCT使用と臨床アウトカムの関連性を検討した.

【方 法】
本研究は米国の集中治療室に入院した敗血症患者の約20%の後ろ向きコホート研究である.PCT使用とアウトカムの関連性の検討(抗菌薬投与期間,Clostridium difficile感染,院内死亡)に層別回帰モデルを用いた.測定されていない交絡(操作変数,差分の差分分析など)に対応するために使用された様々な方法に対する知見の堅牢性を評価するために感度解析を用いた.

【結 果】
PCTが利用可能な107施設の敗血症による重篤患者20750例のうち,3769例(18%)がPCTレベルをチェックされており,1119例(29.7%)が連続PCT測定を行われていた.PCT使用は,死亡率の変化なしに(調整後HR 1.05; 0.93-1.19),抗菌薬投与日数(調整後RR 1.1; 95%CI 1.15-1.18)やC. difficle発生率(調整後OR 1.42; 95%CI 1.09-1.85)の増加に関連していた.操作変数と差分の差分分析によるPCT使用の解析では,PCTの使用に伴う抗菌薬やアウトカムの改善は同様に見られなかった.

【結 論】
リアルワールドの状況において,PCTの使用は抗菌薬使用や他の臨床アウトカムの改善には関連していなかった.PCTに基づいた戦略の実行を改善するためのプログラムが普及前に必要である.

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# by DrMagicianEARL | 2017-07-18 14:45 | 敗血症 | Comments(0)
■入院患者の院内感染を疑った時,その鑑別疾患に末梢静脈カテーテル関連血流感染症は入っているでしょうか?中心静脈カテーテルであれば意識する方は多いですが,末梢静脈カテーテルでも血流感染は起きます.Makiら(Mayo Clin Proc 2006; 81: 1159-71)のシステマティックレビューによれば,末梢静脈カテーテルでも中心静脈カテーテルの約1/5の頻度で感染が起こるとされています.

■よく経験されるのは,アミノ酸輸液製剤(特にビーフリード®)に薬剤を混注する際にBacillus cereus(アルコール製剤耐性)が混入し増殖して感染を起こすケースです.また,皮膚定着菌による感染も生じることがあり,黄色ブドウ球菌だと厄介です.

■今回御紹介する論文は,末梢静脈カテーテル関連血流感染症62例をまとめた報告になります.
末梢静脈カテーテル関連血流感染症は重篤な合併症と潜在的死亡に関連する:後ろ向き観察研究
Sato A, Nakamura I, Fujita H, et al. Peripheral venous catheter-related bloodstream infection is associated with severe complications and potential death: a retrospective observational study. BMC Infect Dis 2017; 17: 434
PMID: 28623882

Abstract
【背 景】
本研究の目的は末梢静脈カテーテル関連血流感染症(PVC-BSIs)の臨床的特徴と予後を抽出し,重篤な合併症や死亡のリスクについて検討することである.

【方 法】
東京の2つの大学附属病院において,2010年6月から2015年4月までの後ろ向き観察研究を行った.我々は,血液培養陽性でPVC-BSIsと診断された62例の入院患者について,臨床症状,基礎疾患,検査結果,治療方法,再発率,合併症について検討した.

【結 果】
入院から菌血症発生までの中央期間は17日間(範囲3-142日間)であり,カテーテル挿入から菌血症診断までは6日間(範囲2-15日間)であった.カテーテル挿入部位は腕が48例(77.4%),足が3例(4.8%),記録なしが11例(17.7%)であった.加えて,原因店異物は,グラム陽性菌が58.0%,グラム陰性菌が35.8%,カンジダが6.2%,複数菌種が25.8%であった.8例(12.9%)の患者が血液培養陽性から30日以内に死亡した.PVC-BSIsの死亡患者は,黄色ブドウ球菌感染の率が生存患者よりも高かった(OR 8.33; p=0.004)

【結 論】
PVC-BSIsは医療関連感染の明らかな原因となりうる.合併症で集中治療や抗菌薬の長期間治療を要する重篤なPVC-BSIsのケースが見られ,いくらかの患者が死亡している.PVC-BSIs患者において,黄色ブドウ球菌菌血症は予後に影響しうる可能性がある主要な問題である.

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# by DrMagicianEARL | 2017-06-20 11:19 | 感染対策 | Comments(0)

■敗血症性ショックにおけるPMX-DHP(ポリミキシンB直接血液灌流;エンドトキシン吸着)はABDO-MIXにおいて死亡率悪化傾向がみられ,現在米国のEUPHRATESのpublish待ちの状態です(既に2016年10月の欧州集中治療医学会では発表済みで,死亡率はITT解析では43.8% vs 44.3%,PP解析では31.9% vs 36.9%でいずれも有意差なし).日本版敗血症診療ガイドラインでは敗血症性ショック患者を対象とした3つのRCTのメタ解析により使用しないことを弱く推奨するとしており,一方のSSCG 2016ではEUPHRATESの結果待ちというスタンスをとっています.

■今回御紹介する論文は,JSEPTIC-DIC studyのpost hoc解析でPMX-DHPの死亡率改善効果を見たものです.後ろ向きコホートで傾向スコア解析(propensity score analysis)を行っています(層別解析やIPTW法は使用していません).結果は,PMX-DHPが院内死亡率とICU在室期間を有意に改善するという結果でした.

■詳細データを見ると,まず全体が1723例に対し,傾向スコアマッチングで524例まで削ぎ落とされています.約1/3になってるあたりは他の集中治療領域の同様の解析でもだいたい同じです.PMX-DHP非施行群が1201例でPMX-DHP施行群が522例のため,マッチングにより患者背景はPMX-DHP施行群側に寄りやすくなります.マッチング前の患者背景では,非施行群より施行群の方が
・救急センターICUの率が高い
・救急部門からのICU入室が少ない
・ICUベッド数が少ない施設の入院が少ない
・肝不全が多い
・重症度が高い(APACHEⅡスコア 25.2 vs 25.9,SOFAスコア 11.2 vs 12.0)
・JAAM DICスコア4項目以上の患者数が多い
・感染巣が腹部で多くその他は少ない
・原因菌がグラム陰性菌や混合感染で多く,フラム陽性菌や不明は少ない
・白血球数,血小板数が少なく,PT-INRは延長
・rTM,AT製剤,プロテアーゼ阻害薬,IVIG,低用量ステロイド,RRT,non-renal indication RRTが多い
という特徴でした.マッチング前の全死亡率に差はありません(36.6% vs 37.9%).マッチング後は両群間の背景因子に有意差なく綺麗にそろっており,腹腔感染重症度はマッチング前後でほぼ変わっていないのですが,非施行群は死亡率が約5%上がり,施行群は約5%下がるということが起こっています.APACHEⅡスコア25前後,SOFAスコア11前後で非施行群の院内死亡率41.2%というのは敗血症性ショックとしては標準~やや高い印象を持ちます(私見です).

■マッチングにおいてどの変数が特に影響を与えたのかですが,背景因子の違いを見るに,感染巣(腹腔感染症),原因菌(グラム陰性菌)の比率がマッチング前後で特に大きく変動しています.このあたりは推測でしかありませんが,これまでPMX-DHPが特に用いられてきた腹腔内感染による敗血症で威力を発揮しやすいのかも?とも考えられるわけです.一方のABDO-MIXは腹腔感染に限定しているものの死亡率が悪化傾向となっていますが,ABDO-MIXはPMX-DHPに慣れていないフランスでの研究で,フサンではなくヘパリンを用いている,DICは治療しない,という違いがあります.これらも考えると,再度腹腔感染症でフサンを使ってDICも治療する状態でRCTをやってみてほしいなと思うわけですが,EUPHRATESがああいう結果である以上,海外ではもうRCTは組まれないと思われます.日本でやるしかないでしょうけれども・・・

敗血症性ショック患者でのポリミキシンB血液灌流による潜在的な生存率の改善:傾向スコアマッチングコホート研究(JSEPTIC-DIC studyのpost hoc解析)
Nakamura Y, Kitamura T, Kiyomi F, et al; Japan Septic Disseminated Intravascular Coagulation (JSEPTIC DIC) study group. Potential survival benefit of polymyxin B hemoperfusion in patients with septic shock: a propensity-matched cohort study. Crit Care 2017; 21: 134

Abstract
【背 景】
本研究の目的は,ポリミキシンB血液灌流(PMX-HP)が敗血症性ショック患者の生存率を改善させるかについて検討することである.

【方 法】
本研究は3年の間に治療を受けた患者で行われた後ろ向き多施設共同研究である.我々はJapan Septic Disseminated Intravascular Coagulation (JSEPTIC DIC) studyのデータベースの傾向スコア解析を行った.本研究は16歳以上の敗血症性ショック患者1723例のデータを登録した.さらに,患者をPMX-HP治療群とPMX-HP非治療群に分けた.主要評価項目は全院内死亡,副次評価項目は集中治療室(ICU)死亡と最初の28日間でICUに在室していない日数(ICUFDs:ICU-free days)とした.

【結 果】
1723例のうち,522例がPMX-HPを受けた.傾向スコアマッチングにより262組がマッチした(PMX-HP非治療群とPMX-HP治療群それぞれ262例ずつ).全院内死亡率はPMX-HP非施行群よりもPMX-HP施行群の方が有意に低かった(32.8% vs 41.2%; OR 0.681; 95%CI 0.470-0.987; p=0.042).最初の28日間のICUFDはPMX-HP非治療群よりもPMX-HP治療群の方が有意に多かった(それぞれ14(0-22) vs 18(0-22)日,p=0.045).一方で,ICU死亡率には二群間で有意差はみられなかった(21.8% vs 24.4%; OR 0.844; 95%CI 0.548–1.300; p=0.443).

【結 論】
我々の結果は,敗血症性ショック患者においてPMX-HPが全院内死亡とICU在室期間を減少させることを強く示唆する.


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# by DrMagicianEARL | 2017-06-08 17:39 | 敗血症 | Comments(0)

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